王霞 王楠 戴悅 殷譽溶

1 泰州醫(yī)藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)新藥申報服務(wù)中心 （江蘇 泰州 225300）

2 泰州醫(yī)藥高新區(qū)市場監(jiān)督管理局 （江蘇 泰州 225300）

3 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心 （江蘇 南京 210002）

內(nèi)容提要：匯總2019年國家藥品監(jiān)督管理局境內(nèi)外飛行檢查情況，并進行對比分析，研究醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中暴露出的缺陷及不規(guī)范行為，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)提供參考。

《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》[1]規(guī)定，對投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質(zhì)量安全風險的，檢驗發(fā)現(xiàn)存在質(zhì)量安全風險的，及醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測提示可能存在質(zhì)量安全風險等情形開展醫(yī)療器械飛行檢查。2019年，國家藥監(jiān)局對境內(nèi)外81家醫(yī)療器械生產(chǎn)開展了飛行檢查。本研究統(tǒng)計分析了歷次現(xiàn)場檢查出現(xiàn)的缺陷項，為企業(yè)進一步提升和規(guī)范質(zhì)量管理體系提出一些建議，并供監(jiān)管機構(gòu)參考。

1.2019年境內(nèi)外醫(yī)療器械飛行檢查基本情況

2019年國家藥品監(jiān)督管理局對81家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)組織開展了飛行檢查，其中境內(nèi)企業(yè)飛行檢查57家，境外企業(yè)監(jiān)督檢查24家。

境外企業(yè)監(jiān)督檢查（注冊檢查），涉及美國、德國、法國等11個國家，涵蓋希森美康、美敦力、碧迪、博士倫等國際領(lǐng)先企業(yè)，共檢查產(chǎn)品35個，其中三類產(chǎn)品34個，二類產(chǎn)品1個，要求全部企業(yè)限期整改。境內(nèi)企業(yè)飛行檢查涉及全國27個省份，共檢查產(chǎn)品57個，其中三類產(chǎn)品27個，二類產(chǎn)品30個，要求43家企業(yè)限期整改，14家企業(yè)停產(chǎn)整改。具體情況見表1。境外飛行檢查的產(chǎn)品中，3家企業(yè)在2019年有同產(chǎn)品召回，5家企業(yè)在2018年有同產(chǎn)品召回。產(chǎn)品涉及有源醫(yī)療器械召回占50%。具體情況見表2。

表1. 2019年境內(nèi)外醫(yī)療器械飛行檢查基本情況

表2. 2019年境外醫(yī)療器械監(jiān)督檢查產(chǎn)品召回情況

產(chǎn)品類型，按照新版《醫(yī)療器械分類目錄》[2]，境外企業(yè)檢查產(chǎn)品共涉及12大類，境內(nèi)企業(yè)檢查產(chǎn)品共涉及10大類，具體類別見表3。

表3. 境內(nèi)外醫(yī)療器械飛行檢查產(chǎn)品類別分布

2.現(xiàn)場檢查缺陷項數(shù)據(jù)統(tǒng)計

2019年境外企業(yè)監(jiān)督檢查中植入類器械數(shù)量最多，占37.14%，植入類高風險境外醫(yī)療器械企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在多項缺陷。境內(nèi)企業(yè)飛行檢查無源產(chǎn)品居多，占63.16%，單個企業(yè)發(fā)現(xiàn)的缺陷項總數(shù)最多者有22條，嚴重缺陷項最多者有11條，境內(nèi)外企業(yè)缺陷項數(shù)據(jù)見圖1。通過比較發(fā)現(xiàn)，境內(nèi)外檢查企業(yè)缺陷項分布情況類似，主要集中在廠房設(shè)施、設(shè)備、文件管理、生產(chǎn)管理與質(zhì)量控制這些環(huán)節(jié)。在不合格品控制和不良事件監(jiān)測方面，境外企業(yè)更加關(guān)注產(chǎn)品上市后的質(zhì)量安全，以及對不合格品的召回。境內(nèi)企業(yè)對此意識薄弱，不重視產(chǎn)品上市后的跟蹤及臨床使用信息的收集，在一定程度上影響了產(chǎn)品的質(zhì)量控制及技術(shù)升級。

圖1. 境內(nèi)外企業(yè)缺陷項數(shù)據(jù)(單位：個)

3.質(zhì)量管理體系存在的問題分析

境外企業(yè)檢查中暴露的問題主要有：未及時識別中國法規(guī)和產(chǎn)品相關(guān)標準；未進行法規(guī)差異性的比對；未按照國內(nèi)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[3]對產(chǎn)品技術(shù)要求進行轉(zhuǎn)化；設(shè)計和開發(fā)變更未開展；未定期監(jiān)測工藝用水水質(zhì)；工藝用水系統(tǒng)未定期清洗消毒；產(chǎn)品留樣管理不規(guī)范等。

境內(nèi)企業(yè)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題主要有：原材料狀態(tài)標識不明顯；空調(diào)系統(tǒng)無法有效維護保養(yǎng)；生產(chǎn)記錄與實際操作不一致，如未記錄使用設(shè)備參數(shù)，無法提供生產(chǎn)記錄，滅菌原始記錄不完整，生產(chǎn)過程中產(chǎn)品無防護要求；質(zhì)量控制中留樣管理制度過于簡單，未規(guī)定留樣觀察具體方法，無留樣觀察記錄，產(chǎn)品初始污染菌和微粒污染未進行控制等；未對不良事件和客戶投訴等有關(guān)數(shù)據(jù)進行收集匯總和統(tǒng)計分析。

4.小結(jié)

通過對2019年境內(nèi)外醫(yī)療器械飛行檢查結(jié)果分析可以看出，境內(nèi)外企業(yè)在質(zhì)量管理體系中存在普遍的共性問題，對中國醫(yī)療器械法規(guī)及政策的認識均有待進一步加強。企業(yè)應(yīng)建立完備的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程可追溯，各操作環(huán)節(jié)都要有記錄。

《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[4]（國家市場監(jiān)督管理總局令第1號）自2019年1月1日起施行，但是目前大多數(shù)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)忽視了對產(chǎn)品上市后不良事件的監(jiān)測。通過不良事件監(jiān)測，能發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在其整個生命周期內(nèi)的設(shè)計、研發(fā)、臨床、制造、銷售、安裝、使用與維護等各環(huán)節(jié)的潛在風險[5]。目前大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)雖然建立了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度》，但實際生產(chǎn)中流于形式，并未按要求關(guān)注、收集及分析產(chǎn)品不良事件，無法對產(chǎn)品在臨床使用中出現(xiàn)的質(zhì)量問題進行追溯和評價。

《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[6]中明確規(guī)定，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的，可附帶條件批準上市。2019年境內(nèi)企業(yè)飛行檢查中共有3個附帶條件上市的產(chǎn)品，分別是杭州啟明醫(yī)療器械股份有限公司的經(jīng)導(dǎo)管人工主動脈瓣膜置換系統(tǒng)，石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司的醫(yī)用幾丁糖凝膠，福建省博特生物科技有限公司的醫(yī)用膠原修復(fù)膜，表明國家藥監(jiān)局加大對該類產(chǎn)品的上市后監(jiān)管力度，并要求注冊人持續(xù)開展對申報產(chǎn)品的受益和風險監(jiān)測與評估。