李奇素，劉永剛，南然，惠建萍，李京濤，魏海梁，閆曙光

【提要】 門(mén)靜脈高壓是肝硬化并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，肝內(nèi)梗阻是最為直觀的病理機(jī)制，肝內(nèi)梗阻分為機(jī)械梗阻和動(dòng)態(tài)成分兩種因素，分別通過(guò)不同的機(jī)制影響門(mén)靜脈壓力。內(nèi)臟血管擴(kuò)張通過(guò)增加門(mén)脈血流量而加重門(mén)靜脈高壓，而內(nèi)臟血管擴(kuò)張基于血管擴(kuò)張物質(zhì)的釋放、血管收縮劑反應(yīng)性降低和神經(jīng)相關(guān)因素導(dǎo)致PHT。本文對(duì)引起PHT的肝內(nèi)外因素進(jìn)行綜述，將下一步研究和臨床治療廣泛結(jié)合提供新的研究思路，啟發(fā)新的治療靶點(diǎn)，以期為該領(lǐng)域的研究奠定理論基礎(chǔ)。

肝硬化是引起門(mén)靜脈高壓及其并發(fā)癥最常見(jiàn)的原因，持續(xù)的肝臟損傷導(dǎo)致纖維化和門(mén)靜脈高壓增加，當(dāng)門(mén)靜脈壓力壓力梯度(HVPG)>10 mmHg時(shí)可能出現(xiàn)失代償和食管靜脈曲張，在代償性肝硬化中，食管靜脈曲張的發(fā)生率分別約為每年7%～8%，且靜脈曲張出現(xiàn)后，其直徑以相似的速度增長(zhǎng)，并且每年可能在5%～15%的患者中破裂出血[1]。全球每年約有200萬(wàn)人死于慢性肝病，其中100萬(wàn)人死于肝硬化并發(fā)癥[2]。PHT癥(portal hypertension，PHT)是由于肝內(nèi)循環(huán)的解剖和功能變化導(dǎo)致的門(mén)靜脈對(duì)輸入靜脈流量的阻力增加以及內(nèi)臟血管擴(kuò)張和心輸出量增加導(dǎo)致的門(mén)靜脈流量增加的累積效應(yīng)[3]。肝硬化假小葉形成、肝內(nèi)機(jī)械梗阻和肝內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、肝星狀細(xì)胞活化等動(dòng)態(tài)成分引起肝臟血管生成，門(mén)靜脈血流受阻形成PHT繼發(fā)側(cè)支循環(huán)，外周血管擴(kuò)張進(jìn)一步引起全身血液高動(dòng)力循環(huán)，加重門(mén)靜脈高壓。因此，探索PHT的發(fā)病機(jī)制對(duì)該病潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。

1 肝血管梗阻

肝血管阻力增加是由肝結(jié)構(gòu)改變引起的肝內(nèi)梗阻和肝血管張力改變共同作用的結(jié)果，20世紀(jì)80年代以前使用“后向血流”學(xué)說(shuō)來(lái)闡述肝硬化門(mén)靜脈高壓的形成機(jī)制，即硬化肝臟內(nèi)的假小葉以及血管紊亂重構(gòu)共同促使門(mén)靜脈阻力增加，導(dǎo)致門(mén)靜脈血流減少、內(nèi)臟血流淤滯和低灌注，最終形成PHT。PHT的外科門(mén)腔靜脈分流術(shù)即是使用支架在肝靜脈和門(mén)靜脈系統(tǒng)之間創(chuàng)建了肝內(nèi)分流，使之前受阻的血流繞過(guò)硬化的肝臟，緩解了PHT[4]。其中TIPS(經(jīng)頸靜脈門(mén)體肝內(nèi)分流術(shù))可有效緩解PHT，降低胃腸道黏膜瘀血程度，有報(bào)道指出，經(jīng)TIPS術(shù)后患者短期內(nèi)肝功能減退，可能是由于術(shù)后肝臟一過(guò)性缺血導(dǎo)致，隨著時(shí)間推移，術(shù)后高動(dòng)力循環(huán)解除，腸肝循環(huán)中炎癥介質(zhì)下降，使肝功能濾過(guò)及清除能力可逐漸好轉(zhuǎn)[5]。

2 動(dòng)態(tài)成分

肝硬化門(mén)靜脈血流的肝阻力增加還伴有肝血管張力增加而產(chǎn)生的動(dòng)態(tài)成分[6]。這種動(dòng)態(tài)成分的原因來(lái)自肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LESCs)的內(nèi)皮功能障礙、活化的肝星狀細(xì)胞(HSC)、肝內(nèi)血管生成、血栓形成和其他血管收縮劑的作用。HSC是一種肝臟特異性間充質(zhì)細(xì)胞，在正常肝臟中，HSC保持靜止(QHSCs)，含有維生素A和大量脂滴；在肝損傷時(shí)，從受損的肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞接收自分泌或旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨燃せ?、增殖、運(yùn)動(dòng)和收縮的肌成纖維細(xì)胞表型，稱(chēng)為肝星狀細(xì)胞激活(AHSCs)，具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮增殖、收縮調(diào)節(jié)血管張力、細(xì)胞外基質(zhì)的形成以及調(diào)節(jié)的功能[7]。

2.1 星狀細(xì)胞(HSC)作用機(jī)制

2.1.1 內(nèi)皮素1(ET-1) 在受損的肝臟中，HSC以自分泌和旁分泌的方式表達(dá)或應(yīng)答ET-1。ET-1是一種有效的內(nèi)源性血管收縮劑，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)發(fā)揮作用，ET-1的高親和力發(fā)揮血管的收縮效應(yīng)。HSC的活化增加了ET-1的產(chǎn)生，增強(qiáng)血管收縮和PHT[8]。HSC與成為ET-1的自分泌靶點(diǎn)，內(nèi)皮素與G蛋白偶聯(lián)受體內(nèi)皮素A(ETA)和內(nèi)皮素B(ETB)結(jié)合，這兩種受體分別出現(xiàn)在血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)和內(nèi)皮細(xì)胞上，協(xié)同發(fā)揮血管收縮的作用，從而增加肝血管的阻力和張力[9]。在肝硬化動(dòng)物模型中，ET-1已被證明旁分泌和自分泌因子來(lái)激活HSC并增加肝臟門(mén)靜脈血流的壓力，從而引起門(mén)靜脈壓力升高[10]。同時(shí)，在慢性肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞分泌TGF-β、TNF-α、血小板活化因子(PAF)等多種促炎標(biāo)志物，進(jìn)而刺激LSECs分泌ET-1。研究表明TGF-β1是強(qiáng)大的致炎因子，對(duì)HSC有極強(qiáng)的活化作用，TGF-β1能夠誘導(dǎo)細(xì)胞活化，加快肝纖維化的進(jìn)程[11]。因此，PHT與HSC的激活和ET-1有著巨大的聯(lián)系。

2.1.2 收縮調(diào)節(jié)血管張力 肝損傷時(shí)活化的HSC獲得增殖、收縮和肌成纖維細(xì)胞(MFBs)樣表型，活化的MFBs樣表型分泌幾種促纖維化的細(xì)胞因子和趨化因子以維持受損肝臟的病理生理狀態(tài),活化的HSC獲得肌成纖維細(xì)胞表型并引起收縮[7]。肌成纖維細(xì)胞的收縮通常肌成纖維細(xì)胞由肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)調(diào)節(jié)從而控制血管張力，該機(jī)制主要由G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo),由肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)誘導(dǎo)的短期的、強(qiáng)烈的和鈣依賴(lài)性的收縮，HSC的收縮使肝竇變窄，從而進(jìn)一步增加肝臟阻力，導(dǎo)致和加重PHT[12]。

2.1.3 細(xì)胞外基質(zhì) 肝纖維化的發(fā)展以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積為基本特征，活化的HSC是纖維化肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)沉積的主要來(lái)源。纖維細(xì)胞起源于HSC，HSCs上調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和其他肌成纖維細(xì)胞內(nèi)微絲的表達(dá)，遷移到損傷部位并分泌ECM產(chǎn)生纖維瘢痕。纖維細(xì)胞除了分泌I型膠原、纖連蛋白和波形蛋白外，還表達(dá)和分泌TGFβ促進(jìn)ECM沉積[13]。ECM在肝竇周隙的沉積不僅阻礙肝臟的代謝功能，而且與HSC的增殖和遷移相互作用，從而加重纖維化[14]，這一過(guò)程進(jìn)一步提高了血管張力，增加肝臟的硬度[8]，肝硬化本身可能進(jìn)一步促進(jìn)HSC的激活，激活的HSC可能會(huì)由于HSC的趨向性而遷移到這些纖維化點(diǎn)，加重纖維化，形成肝硬化-PHT之間的惡性循環(huán)。

2.2 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSECs)作用機(jī)制

動(dòng)態(tài)成分除HSC的改變外，還包括肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSECs)結(jié)構(gòu)和功能的改變，即肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化和功能障礙兩個(gè)方面。

2.2.1 毛細(xì)血管化 毛細(xì)血管化是指基底膜和其他基質(zhì)蛋白的沉積，在早期纖維化過(guò)程中發(fā)生的LSECs結(jié)構(gòu)的變化，由于肝纖維化和肝損傷，在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)調(diào)控下，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔直徑變小、數(shù)量減少，細(xì)胞間隙變窄、消失和基質(zhì)蛋白沉淀，形成基底膜，使肝竇毛細(xì)血管化，最終導(dǎo)致肝竇到中心靜脈的開(kāi)口消失，且影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，阻礙血細(xì)胞的通過(guò)，導(dǎo)致血液流通阻力加大，門(mén)靜脈壓力增高[15]。

2.2.2 內(nèi)皮細(xì)胞功能改變 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致血管舒張因子一氧化氮(NO)釋放減少，縮血管因子ET-1分泌增多，血管平衡穩(wěn)態(tài)被打破[16]。LSECs通過(guò)釋放血管活性分子，在調(diào)節(jié)肝血管張力中發(fā)揮重要作用。在肝硬化和門(mén)靜脈高壓癥中，LSECs失去了血管舒張?zhí)匦裕瑴p少了血管擴(kuò)張分子(如NO)的生物利用度，增加了血管收縮分子的水平，從而增加了肝內(nèi)阻力[6]。

HSC和LSECs之間的聯(lián)系也發(fā)揮了重要的作用，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①LSECs衍生的外體中的脂質(zhì)酶鞘氨醇激酶1(SK1)及其產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是作用于HSC遷移的關(guān)鍵介質(zhì)，為HSC的遷移提供了重要介質(zhì)，而HSC遷移是激活的一個(gè)重要前提[17]，為以后HSC的激活創(chuàng)造了條件；②由LSECs產(chǎn)生的一種細(xì)胞纖維連接蛋白含有選擇性剪接的額外結(jié)構(gòu)域A(EIIIA)，通過(guò)此額外結(jié)構(gòu)區(qū)域可以促進(jìn)HSC的運(yùn)動(dòng)，與HSC以往的運(yùn)動(dòng)方式不同的是此結(jié)構(gòu)不能分化成肌成纖維細(xì)胞來(lái)促進(jìn)HSC的運(yùn)動(dòng)[18]；③HSC和LSECs通過(guò)不同的方式影響ET-1，ET-1通過(guò)肝內(nèi)微循環(huán)中的ET-1受體介導(dǎo)血管舒張和收縮。ETA位于HSCs和平滑肌細(xì)胞(VSMC)上，介導(dǎo)血管收縮。ETB根據(jù)其細(xì)胞位置的不同，既能引起血管收縮，又能引起血管舒張。ETB1受體駐留在LSECs上，通過(guò)NO的產(chǎn)生引起血管擴(kuò)張，兩種細(xì)胞通過(guò)不同的方式作用于ET-1，引起PHT[19]。肝內(nèi)梗阻的動(dòng)態(tài)成分機(jī)制主要包括HSC和 LSECs作用機(jī)制(圖1)。

圖1 動(dòng)態(tài)成分對(duì)PH的作用機(jī)制

3 血管生成結(jié)構(gòu)變化

肝內(nèi)循環(huán)的血管結(jié)構(gòu)變化包括血管生成和肝竇重構(gòu)。血管生成是指內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)在先前的非血管組織中原位分化和增殖，然后結(jié)合形成原始的管狀網(wǎng)絡(luò)[20]。雖然LSECs是參與血管生成的最主要的細(xì)胞類(lèi)型，但研究表明，HSC可以影響血管生成，這可能通過(guò)直接和間接機(jī)制發(fā)生[21]。直接機(jī)制包括HSC穩(wěn)定新血管的能力，并為血管提供耐久性；間接機(jī)制包括HSC在缺氧時(shí)被激活，并通過(guò)增加VEGF、血管生成素-1(Ang1)及其相關(guān)受體的表達(dá)以招募和刺激LSECs，形成的新血管并確保其強(qiáng)度。HSC和LSECs之間的相互作用引起肝內(nèi)血管生成和纖維組織沉積之間的惡性循環(huán)。LSECs產(chǎn)生血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和TGF-β1，促進(jìn)HSC的募集和遷移[22]。

在肝臟中，血管生成可以發(fā)生在生理和病理狀態(tài)下，生理狀態(tài)下表現(xiàn)為肝再生。有實(shí)驗(yàn)研究證明人類(lèi)活體肝移植(LDLT)中移植供體移植物的再生，顯示血管和增殖內(nèi)皮密度高，提示體內(nèi)血管生成，且血管生成與供體移植體積成反比[23]。病理狀態(tài)下表現(xiàn)為肝硬化和腫瘤血管生成，病理性血管生成是癌癥和各種缺血性和炎性疾病的標(biāo)志，其中缺氧和炎癥是血管生成和血管重塑的強(qiáng)刺激因素[24]。微觀上，持續(xù)炎癥通過(guò)內(nèi)皮間連接的松弛促進(jìn)血管通透性，外滲的血漿蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分構(gòu)成了內(nèi)皮細(xì)胞遷移的支架[25]。新形成的血管響應(yīng)肝硬化時(shí)肝臟形態(tài)功能重排而繞過(guò)竇道，不能向組織提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，這惡化了疾病的進(jìn)程并增加了肝血管對(duì)門(mén)靜脈血流的阻力[26]。新生血管形成在肝血管重塑、門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)形成、腸系膜充血、炎癥介導(dǎo)的內(nèi)臟血管擴(kuò)張和高灌注中起著關(guān)鍵作用。HSC和VEGF呈相互促成的關(guān)系，HSC表達(dá)VEGF，反過(guò)來(lái)VEGF以旁分泌和自分泌的方式作用于相鄰的LSECs和HSCs本身，進(jìn)一步加劇了肝纖維化[27]。VEGF驅(qū)動(dòng)生成新生血管，促進(jìn)了內(nèi)臟血流量的增加，同時(shí)促進(jìn)形成門(mén)體側(cè)支循環(huán)，與內(nèi)臟血管擴(kuò)張協(xié)同作用。

在PHT中，缺氧、炎癥、剪切力和氧化應(yīng)激的增加可能共同作用誘導(dǎo)VEGF的激活和病理性新生血管[28]。VEGF在新生血管形成的初始階段起主導(dǎo)作用，激活內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而形成內(nèi)皮小管。然而，新生血管的成熟主要受PDGF調(diào)節(jié)，它調(diào)節(jié)內(nèi)皮小管與壁細(xì)胞和外周細(xì)胞的結(jié)合，從而穩(wěn)定新生血管的構(gòu)筑[24]。此外，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)也影響血管生成，PIGF表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1)的平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，也可能通過(guò)激活的內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子間接影響其增殖和遷移。通過(guò)這些作用，PIGF招募新生血管周?chē)钠交〖?xì)胞，從而將它們穩(wěn)定成成熟、耐用和不滲漏的血管[26]。在肝硬化肝臟中，炎癥可能是連接血管生成的通路，當(dāng)炎癥細(xì)胞侵襲肝臟時(shí)，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和肥大細(xì)胞在趨化因子的介導(dǎo)下被招募到炎癥區(qū)域，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成新生血管[20]。

4 高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)

隨著門(mén)靜脈壓力的增加，有兩種主要的血管改變：一種是動(dòng)脈擴(kuò)張，進(jìn)一步形成內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)；另一種是門(mén)體側(cè)支血管的形成。內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張是高動(dòng)力循環(huán)的一個(gè)關(guān)鍵特征，使流入門(mén)靜脈系統(tǒng)的血液持續(xù)增加，從而加劇門(mén)靜脈高壓[29]。門(mén)靜脈高壓癥的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的本質(zhì)是內(nèi)臟和外周血管擴(kuò)張、血漿容量增加和心輸出量增加[30]。內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)的原因(圖2)也是多樣的，主要包括血管擴(kuò)張劑增多、血管收縮劑反應(yīng)性降低、神經(jīng)因素等。

圖2 內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)與PHT發(fā)病機(jī)制

4.1 血管舒張物質(zhì)

門(mén)靜脈高壓癥的發(fā)生是因?yàn)檠茏枇υ黾?，隨著PHT的發(fā)展，內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致門(mén)脈血流量增加也是PHT的機(jī)制之一。在內(nèi)臟血管中，與血管內(nèi)皮功能障礙的血管擴(kuò)張劑相反，是因?yàn)檠軘U(kuò)張劑的局部分泌促進(jìn)血管擴(kuò)張，固有的血管收縮能力降低引起血管擴(kuò)張。

4.1.1 一氧化氮 一氧化氮(NO)可能是最重要的血管擴(kuò)張分子，NO的產(chǎn)生有三種亞型：誘導(dǎo)型NO合成酶(INOS)、內(nèi)皮型NO合成酶(ENOS)、神經(jīng)元型NO合成酶(NNOS)，結(jié)構(gòu)性eNOS與不同的內(nèi)皮細(xì)胞刺激，如剪切應(yīng)力、炎性細(xì)胞因子和VEGF，可能刺激NO信號(hào)通路激活，增加NO合酶活性(eNOs)和NO合成，引起血管擴(kuò)張[31]。NO引起血管舒張的機(jī)制是通過(guò)刺激可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)在血管平滑肌中產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(CGMP)，鉀離子外流，并激活降鈣素基因相關(guān)肽依賴(lài)的蛋白激酶，使肌球蛋白輕鏈激酶去磷酸化，導(dǎo)致血管舒張[32]。還有一種說(shuō)法是NO產(chǎn)生的機(jī)制是細(xì)胞因子的介導(dǎo)，肝硬化腹水患者或動(dòng)物有大量細(xì)菌穿過(guò)腸道屏障導(dǎo)致細(xì)菌副產(chǎn)物系統(tǒng)性釋放，引發(fā)全身性?xún)?nèi)毒素血癥，這可能刺激天然免疫細(xì)胞產(chǎn)生包括TNF-α在內(nèi)的細(xì)胞因子，并通過(guò)刺激eNOS活性和刺激NO的產(chǎn)生[30]，NO的產(chǎn)生加劇了內(nèi)臟血管擴(kuò)張，引起內(nèi)臟血管的高流量狀態(tài)。

4.1.2 前列環(huán)素 前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)是前列腺素(prostaglandin,PG)家族的重要成員，是一種內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，是由環(huán)氧合酶(COX)在體液和物理刺激作用下合成的，導(dǎo)致PHT的內(nèi)臟血管擴(kuò)張和血管收縮減退。研究證實(shí)了PGI2的增加在實(shí)驗(yàn)性肝硬化門(mén)靜脈壓力升高和高動(dòng)力循環(huán)發(fā)展中起作用，肝硬化大鼠和門(mén)靜脈結(jié)扎大鼠的血漿和尿中PGI2水平高于對(duì)照組[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)[33]，NO與PGI2呈協(xié)同作用通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶和增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的產(chǎn)生，使鄰近的血管平滑肌細(xì)胞松弛，導(dǎo)致PHT的內(nèi)臟血管擴(kuò)張和血管收縮減退。若PGI2水平的增加先于血流動(dòng)力學(xué)變化的發(fā)展，這表明高動(dòng)力循環(huán)主要是內(nèi)臟血管內(nèi)PGI2釋放增加的結(jié)果。

4.1.3 胰高血糖素 胰高血糖素(GLU)是一種由胰腺α細(xì)胞釋放的肽類(lèi)激素，除了通過(guò)促進(jìn)糖異生和糖原分解來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖水平外，還可以降低血管阻力。在肝硬化病理情況下，由于肝臟受損和大量側(cè)支循環(huán)形成，GLU可以避免肝臟的降解。在門(mén)靜脈高壓癥中，胰高血糖素導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)，以及腸系膜動(dòng)脈對(duì)循環(huán)血管收縮劑反應(yīng)性的降低[32]。研究發(fā)現(xiàn)[34]門(mén)靜脈高壓癥患者的GLU水平升高，血清GLU水平與高全身血管阻力指數(shù)顯著相關(guān)，GLU顯著增加門(mén)靜脈壓力，并引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張。且GLU顯著增加門(mén)靜脈結(jié)扎大鼠的門(mén)靜脈壓力，但不改變假手術(shù)大鼠的門(mén)靜脈壓力。便可以推測(cè)GLU引起的血管擴(kuò)張只針對(duì)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓的病理情況下，而不針對(duì)正常的門(mén)靜脈壓力，表明GLU是PHT的結(jié)果，而不是導(dǎo)致的直接原因。

4.2 血管收縮劑反應(yīng)性降低

在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)中分為經(jīng)典軸和交替軸，經(jīng)典軸的成分血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACEI)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在肝內(nèi)循環(huán)中顯著增加，導(dǎo)致了PHT和肝內(nèi)血管阻力增加。交替軸的成分包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)和效應(yīng)肽血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]通過(guò)假定的受體Mas(MasR)介導(dǎo)發(fā)揮作用[35]。這些細(xì)胞過(guò)度表達(dá)血管緊張素Ⅱ受體-1(AT1R)，并對(duì)升高的AngⅡ產(chǎn)生反應(yīng)而收縮，AngⅡ有助于血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，從而增加肝內(nèi)血流阻力[36]。ACEI2、Ang(1-7)在肝硬化動(dòng)物內(nèi)臟血管床中的表達(dá)增加，實(shí)驗(yàn)表明給肝硬化大鼠輸注Ang(1-7)降低內(nèi)臟血管阻力的程度比對(duì)照組大得多，這表明Ang(1-7)是肝硬化內(nèi)臟血管擴(kuò)張的關(guān)鍵介質(zhì)，這種血管活性途徑在內(nèi)臟器官中上調(diào)，但在肝硬化患者和大鼠的肝臟中也上調(diào)，在實(shí)驗(yàn)性肝硬化中，Mas受體激動(dòng)劑抑制肝內(nèi)血管收縮，減少肝纖維化和降低門(mén)靜脈壓[28]。肝硬化內(nèi)臟血管中Ang(1-7)的血管舒張作用似乎是通過(guò)其受體MasR介導(dǎo)的。在肝硬化大鼠模型中，特異性MasR阻斷劑A779增加了內(nèi)臟血管的阻力，減少了內(nèi)臟血流量，從而改善了門(mén)靜脈高壓，然而，通過(guò)阻斷Ang(1-7)介導(dǎo)的肝臟血管擴(kuò)張會(huì)增加肝內(nèi)阻力，這一方法可能會(huì)損害MasR阻斷通過(guò)增加內(nèi)臟阻力來(lái)降低門(mén)靜脈壓力的有效性[35]。因此交替軸分泌的物質(zhì)有助于介導(dǎo)血管擴(kuò)張促進(jìn)PHT。盡管傳統(tǒng)RASS系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分泌增多，血管收縮劑水平升高，但內(nèi)臟血管擴(kuò)張的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)仍然存在，是因?yàn)閮?nèi)臟血管床對(duì)血管收縮劑的血管低反應(yīng)性有關(guān)。無(wú)論是RASS的傳統(tǒng)軸還是交替軸，各自介導(dǎo)的成分都會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)血管物質(zhì)增加和減低內(nèi)臟血管床對(duì)血管緊張素的敏感性，導(dǎo)致PHT的出現(xiàn)和進(jìn)展。盡管RASS在肝硬化早期增加肝內(nèi)阻力中起重要作用，但RASS在晚期肝硬化中增加肝內(nèi)血管張力的作用可能被其他強(qiáng)大的血管收縮系統(tǒng)如內(nèi)皮素和或交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活所抵消[36]。

4.3 神經(jīng)機(jī)制因素

有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者內(nèi)臟動(dòng)脈對(duì)交感神經(jīng)刺激的壓力反應(yīng)明顯減弱，部分原因是去甲腎上腺素(NA)釋放改變、神經(jīng)肽(NPY)釋放不足，以及外源性NPY可顯著恢復(fù)肝硬化大鼠的脫敏和血管收縮功能[37]。內(nèi)臟血管張力的神經(jīng)調(diào)節(jié)通過(guò)中樞和外周傳出和傳入神經(jīng)系統(tǒng)。有實(shí)驗(yàn)證明，門(mén)靜脈高壓癥時(shí)腸系膜血管的腎上腺素能改變和交感神經(jīng)萎縮是由于神經(jīng)調(diào)節(jié)的改變導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)退行性變和細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致內(nèi)臟血管舒張[38]。

5 展望

肝硬化PHT癥發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，首先，肝內(nèi)梗阻和內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)兩個(gè)因素中有一對(duì)矛盾，LESCs功能障礙引起的血管擴(kuò)張劑興奮性降低，這兩因素均可以引起血管張力和血管阻力增大；而內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)與LESCs功能障礙功能相反，引起血管擴(kuò)張劑生成和血管收縮能力降低引起血管擴(kuò)張；考慮到肝外和肝內(nèi)機(jī)制的相反調(diào)節(jié)，筆者認(rèn)為今后的研究方向可以從針對(duì)肝內(nèi)外血管特異性著手，提高血管擴(kuò)張肝內(nèi)外的特異性，調(diào)控PHT，使肝內(nèi)血管生成和內(nèi)臟高動(dòng)力形成一個(gè)良性循環(huán)。VEGF驅(qū)動(dòng)生成新生血管，促進(jìn)了內(nèi)臟血流量的增加，形成內(nèi)臟高動(dòng)力，因此可以考慮研究抗VEGF生成，減輕門(mén)靜脈壓力，但是也存在一個(gè)問(wèn)題，抗VEGF生成會(huì)阻斷VEGF本來(lái)的活性，阻斷VEGF生理性的血管生成作用，因此，僅阻斷病理性血管生成不乏為改善PHT的主要治療措施。PHT治療缺乏良好治療措施的原因可能是肝內(nèi)分子病理的復(fù)雜性，其中HSC、LSECs各自介導(dǎo)的機(jī)制影響血管活性之外，其二者還能相互影響，現(xiàn)代研究雖然在分子層面已經(jīng)逐漸深入了，但是還是缺乏系統(tǒng)性的靶向治療，比如，以藥物為載體單獨(dú)針對(duì)HSC、LSECs細(xì)胞功能的研究。最后，RASS系統(tǒng)有傳統(tǒng)軸和交替軸的提出，治療上傳統(tǒng)的RASS軸得以臨床應(yīng)用，交替軸可能比傳統(tǒng)RASS軸更具有特異性的抑制內(nèi)臟血管擴(kuò)張，減慢內(nèi)臟高動(dòng)力，以期待更多關(guān)于交替RASS的研究。綜上，針對(duì)PHT的治療，我們要做到特異性，而不是簡(jiǎn)單的“一刀切”策略，期望針對(duì)肝硬化PHT發(fā)病和治療有更深入的研究。