王璐璐，戴惠珍，李 歆

（1. 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210008； 2. 江蘇省醫(yī)藥情報研究所，江蘇 南京210029； 3. 南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京 211166； 4. 南京醫(yī)科大學全球健康中心，江蘇 南京 211166）

哮喘嚴重危害患者的身體健康，給家庭和社會帶來了沉重負擔，已成為全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題［1］。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球哮喘患者人數(shù)至少有3 億，我國約有3 000 萬。隨著工業(yè)科技的不斷發(fā)展、生態(tài)環(huán)境的嚴重污染及飲食習慣的改變，哮喘發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢［2］。有針對性地使用藥物控制或預防，可有效改善肺通氣，減輕哮喘癥狀，降低病死率。為了解南京地區(qū)抗哮喘藥物的使用情況、可獲得性及趨勢，本研究中回顧性分析了南京56 家醫(yī)院2016年至2018年抗哮喘藥物的使用情況，總結(jié)存在的問題，為臨床合理使用抗哮喘藥物提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)江蘇省醫(yī)藥情報研究所提供的南京56 家醫(yī)院（包括三級醫(yī)院20 家、二級醫(yī)院11 家和一級醫(yī)院25 家）2016年至2018年抗哮喘藥物的銷售數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、金額、數(shù)量等。根據(jù)藥物作用機制的不同將抗哮喘藥物分為6 個類別，即吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS）、β2受體激動劑、M 膽堿受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、黃嘌呤類藥物和過敏介質(zhì)阻釋劑（由于無法分離僅用于治療哮喘的過敏介質(zhì)阻釋劑的數(shù)據(jù)，故未列入統(tǒng)計，而將復合制劑作為第六類抗哮喘藥物進行分析）。針對不同類型患者需要使用不同類別的藥物，為總體評價各類抗哮喘藥物的可獲得性，本研究中參考了世界衛(wèi)生組織/國際健康行動機構(gòu)（WHO/ HAI）的標準化調(diào)查法，并進行了簡化，把南京各級醫(yī)院是否能提供各類別的抗哮喘藥物作為其可獲得性的評價指標。

1.2 方法

采用金額排序法和用藥頻度分析法，將南京56 家醫(yī)院2016年至2018年使用的抗哮喘藥物按其品種、用量、銷售金額等進行統(tǒng)計、分析，采用限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）、銷售金額與DDDs 序號的比值（B/A）及復合年均增長率（CAGR）作為分析指標［3］。DDD 為某藥物治療主要適應證的成人平均日劑量，根據(jù)WHO 推薦的DDD、2015年版《中華人民共和國臨床用藥須知》和藥品說明書確定。DDDs ＝某藥的總用量/該藥的DDD 值，可直觀反映藥品的使用情況，值越大說明該藥的選擇性越大，可作為不同藥品間比較的指標。DDC ＝某藥的零售金額/該藥的DDDs，藥物總體的DDC 值代表藥物的總體價格水平，表示患者使用該藥的平均日費用，某藥的DDC 值越大，反映患者的經(jīng)濟負擔越重。對銷售金額、DDDs 從高到低排序并編號，得出各藥的銷售金額序號（B）和DDDs 序號（A），計算B/A 值，反映銷售金額與用藥人次是否同步。比值接近1，表明該藥銷售金額與DDDs同步性較好；比值小于1，表明該藥價格較高；比值大于1，表明該藥價格較低。CAGR ＝［（止年費用或用量/始年費用或用量）1/ （止年-始年）-1］×100%，CAGR 反映特定時間段內(nèi)用藥金額和DDDs 的年度增長率。

藥物的可獲得性是指在所調(diào)查醫(yī)院中可提供該藥的醫(yī)院占所調(diào)查醫(yī)院總數(shù)的比例。若低于30%，表示可獲得性非常低；介于30% ～49%之間，表示可獲得性較低；介于50% ～80%之間，表示可獲得性較高；大于80%，表示可獲得性高［4］。

2 結(jié)果

2.1 總銷售金額、總DDDs 和CAGR

由表1 可見，56 家醫(yī)院2016年至2018年抗哮喘藥物的總銷售金額為58533.37 萬元，CAGR 分別為17.01%和8.66%，平均CAGR 為12.76%；總DDDs 為6758.45 萬日，CAGR 分別為16.88%和14.98%，平均CAGR 均增長率為15.93%。除黃嘌呤類藥物的用量逐年減少外，其余各類抗哮喘藥物銷售金額和用量均呈上升趨勢，表明患者對抗哮喘藥物的需求量在逐年增加。各類抗哮喘藥物的總銷售金額和DDDs 排名基本穩(wěn)定，銷售金額排名前3 位的分別為吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、復合制劑和白三烯受體拮抗劑，3 類藥銷售金額占銷售總金額構(gòu)成比的70%。復合制劑、M 膽堿受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑3 類藥物的DDDs 之和占總DDDs 構(gòu)成比的80%。

表1 2016年至2018年各類抗哮喘藥物銷售金額、DDDs 及CAGRTab.1 The consumption sum，DDDs and compound annual growth rate of various anti-asthma drugs from 2016 to 2018

2.2 DDDs、銷售金額、排序及序號比值

結(jié)果見表2。共有抗哮喘藥物19 種，所用品種保持穩(wěn)定，各類藥物的DDDs 和銷售金額排序無明顯變化。2016年至2018年，沙美特羅替卡松的DDDs 居首位（共計1 328 萬日），占19.65%；其次為異丙托溴銨的DDDs（共計1 179 萬日），占17.45%；第三是孟魯司特鈉的DDDs（共計1 119.7 萬日），占16.57%。布地奈德的銷售金額居首位（共計15 475.75 萬元），其次為孟魯司特鈉（共計10 507.94 萬元），第三為布地奈德福莫特羅（共計7 465.51 萬元）。上述3 種藥品的銷售金額之和占抗哮喘藥物總銷售金額的57.15%。19 種抗哮喘藥物的B/A 值范圍在0.17 ～5.00 之間。其中，B/ A 值介于0.80 ～1.20 的藥品有8 種，表明大部分藥物銷售金額與DDDs 同步性較好，臨床和患者可選擇的范圍較廣；B/ A 值介于0.17 ～0.80 的藥品有5 種，表明藥品價格相對較高，患者經(jīng)濟壓力較大；B/A 值介于1.20 ～5.00 的藥品有6 種，表明藥品價格相對便宜，患者接受程度較高。

表2 2016年至2018年各類抗哮喘藥物的DDDs、銷售金額、排序及B/A 值Tab.2 DDDs，consumption sum，ranking and B/A value of various anti-asthma drugs from 2016 to 2018

2.3 DDC 值及排序

除黃嘌呤類藥物外，大部分抗哮喘藥物2016年至2018年的DDC 值呈波動性降低趨勢，其中福莫特羅降幅明顯，從2016年度DDC 值排名第6 位降至2018年的第8 位。DDC 排名靠前即藥價較高的3 種藥物分別為多索茶堿、特布他林和倍氯米松，其DDC 值在23 ～99 元范圍內(nèi)。其余黃嘌呤類藥物價格都不高。詳見表3。

表3 2016年至2018年各類抗哮喘藥物的DDC 值及排序Tab.3 DDC and ranking of various anti-asthma drugs from 2016 to 2018

2.4 可獲得性分析

由表4 可見，各類抗哮喘藥物在二、三級醫(yī)院的占比均大于90%，保持了較高的可獲得性?？瓜幬锱鋫浔壤^多，藥品類別結(jié)構(gòu)較完整。而一級醫(yī)院除黃嘌呤類藥物外，其他抗哮喘藥物的可獲得性都較低，2016年至2018年，一級醫(yī)院的可獲得性雖有上升趨勢，但M膽堿受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑和復合制劑的可獲得性仍很低。

3 討論

3.1 ICS

糖皮質(zhì)激素是目前對抗變態(tài)反應炎癥最有效的藥物，能通過抑制氣管炎癥，進而有效控制哮喘癥狀，作為一線抗哮喘藥物用于臨床已有多年。2012年，Von MUTIUS 等［5］將激素列為哮喘管理的三大歷史改變之一。為避免長期全身使用糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應，目前長期抗炎、抗哮喘藥物多采用局部作用強的倍氯米松、布地奈德、氟替卡松等以吸入方式給藥，均可直接作用于靶器官，有效控制呼吸道炎癥，改善肺功能，且給藥劑量小，大部分進入胃腸道，在肝臟中99%迅速首過滅活，不良反應發(fā)生率低。需要注意的是，長期使用ICS 的患者撤藥過快可能導致急性支氣管哮喘發(fā)作和呼吸道炎癥復發(fā)，因此ICS 常作為哮喘預防用藥或與其他平喘藥聯(lián)合使用。

表4 2016年至2018年各類抗哮喘藥在各級醫(yī)院的可獲得性（%）Tab.4 The availability of various anti-asthma drugs in hospitals at all levels（%）

由表1 可見，ICS 2016年至2018年的年銷售金額排首位，DDDs 排名第四，表明該類藥物的售價較高而用量相對較小。其中，布地奈德抗炎效果是地塞米松的980 倍，較倍氯米松強，首過代謝率高，霧化吸入安全，臨床使用較多，用量居第5 位，但其銷售金額居19 種抗哮喘藥物之首，B/A 為0.17，同步性差，價格偏高。另外，倍氯米松的DDC 值排名第三，價格較高，該藥附帶的經(jīng)濟壓力限制了其在臨床的使用。除了價格因素，患者對激素類藥物的抗拒意識也是用量受限的原因之一。

3.2 β2 受體激動劑

β2受體激動劑通過激動呼吸道平滑肌的β2受體，促使細胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，抑制肌漿球蛋白磷酸化，使游離Ca2＋減少，達到松弛呼吸道平滑肌的目的，還可抑制炎性細胞釋放過敏反應介質(zhì)，降低血管通透性，減輕呼吸道水腫，發(fā)揮平喘作用，擴張支氣管作用迅速，療效明顯，可緩解輕度至中度哮喘的急性癥狀，可預防運動性哮喘，在哮喘的治療中占重要地位，但長期使用會發(fā)生β 受體下調(diào)，產(chǎn)生低敏現(xiàn)象，同時還會引發(fā)骨骼肌震顫和支氣管痙攣，加重氣道炎癥，特別是指南已明確指出不推薦單獨使用長效β2受體激動劑。由表2 可見，福莫特羅的DDDs 用量排名靠后，其長期應用的安全性應引起關(guān)注。β2受體激動劑在南京地區(qū)使用的品種有6 種，劑型多樣，口服劑型如特布他林、丙卡特羅、沙丁胺醇等骨骼肌震顫和支氣管痙攣等不良反應明顯，因此限制了在臨床的應用。妥洛特羅貼劑為新型β2受體激動劑，采用結(jié)晶儲存系統(tǒng)控制藥物釋放，每天1 次，藥物經(jīng)皮吸收，可減輕全身不良反應，提高患者用藥依從性，2018年用量上升明顯。

3.3 復合制劑

由于ICS 和β2受體激動劑受各自不良反應所限，其優(yōu)點又無法忽視，由此產(chǎn)生的ICS 聯(lián)合長效β2受體激動劑的復合制劑是哮喘治療過程中的革命性進展。糖皮質(zhì)激素能增強β2受體的轉(zhuǎn)錄和合成，抑制β 受體下調(diào)；而β2受體激動劑能通過磷酸化激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體，加強抗炎作用的同時減少激素用量［8］。兩者聯(lián)用，具有協(xié)同抗炎和平喘作用，能獲得相當于或加倍劑量的療效，可減少較大劑量激素的攝入引起的不良反應，尤其適用于中度至重度持續(xù)哮喘患者的長期治療，使用方便，提高了用藥依從性。由表1 至表3 可見，復合制劑的總DDDs 占前位，總銷售金額排第2 位，其中，沙美特羅替卡松的DDDs 在19 種藥物中占首位，并呈逐年上升趨勢，DDC 約為4 元，B/A 值為5，表明其價格低廉，療效良好，易被臨床推薦和患者接受。

3.4 白三烯受體拮抗劑

白三烯在哮喘時的氣道炎性反應過程中起著重要作用，還與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。白三烯對人體支氣管平滑肌的收縮作用較組胺、血小板活化因子強約1 000 倍，且作用持續(xù)時間較長。其可刺激黏液分泌，增加血管通透性，促進黏膜水腫形成，還是中性粒細胞的強趨化劑與激活劑，可吸引嗜酸性粒細胞和中性粒細胞向肺內(nèi)遷移聚集，增加中性粒細胞黏附到血管內(nèi)皮、脫顆粒和釋放溶酶體酶。白三烯受體拮抗劑具有高度選擇性，通過與位于支氣管平滑肌等部位上的白三烯受體選擇性結(jié)合，競爭性拮抗白三烯的作用，阻斷器官對白三烯的反應，對支氣管有舒張和保護作用，且無耐受性問題，還可補充激素所不能覆蓋的部分抗炎作用。

由表1 可見，白三烯受體拮抗劑2016年至2018年的銷售總金額和總DDDs 在各類抗哮喘藥物中均排名第三，是指南推薦的除ICS 外唯一可長期用于哮喘控制的非激素類藥物。2016年至2018年，南京使用的白三烯受體拮抗劑只有孟魯司特鈉，其能減輕哮喘癥狀、改善肺功能，多以口服途徑給藥，使用方便，患者依從性較好，其不良反應輕微，主要有胃腸道不適，偶有皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高及血管性水腫，停藥后可恢復正常［6］。其可單獨用于輕度哮喘的治療，也可聯(lián)合其他藥物用于阿司匹林哮喘、運動性哮喘、咳嗽變異型哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘的治療。對于使用ICS 或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動劑療效不佳的哮喘患者，聯(lián)用白三烯受體拮抗劑后，在肺功能改善、癥狀控制和生活質(zhì)量提高等方面都有顯著效果［7］。由表2 和表3 可見，其DDDs 居第三，銷售金額排名第二，排名靠前且均呈逐年增長趨勢，但其DDC 值排名7 ～8，B/A 值為0.67，小于1，價格偏高，長期服用患者經(jīng)濟負擔較重。

3.5 M 膽堿受體拮抗劑

哮喘患者的M3受體功能亢進，導致支氣管平滑肌收縮、黏液分泌、血管擴張及炎性細胞聚集，誘發(fā)哮喘，但尚未研發(fā)出理想的選擇性M3受體拮抗劑。常用的季銨類M 膽堿受體拮抗劑如噻托溴銨、異丙托溴銨等，對呼吸道M 膽堿受體具有一定選擇性拮抗作用，但對M 受體各亞型無明顯選擇性。對于低劑量ICS 未能控制癥狀的哮喘患者，使用噻托溴銨在緩解哮喘癥狀、改善肺功能等方面的效果與聯(lián)用β2受體激動劑無顯著差異［8］。對于規(guī)律ICS 聯(lián)合長效β2受體激動劑吸入后病情控制不佳的重癥患者，加用噻托溴銨治療，可有效延長哮喘急性發(fā)作間隙，對于肺功能、癥狀等方面的改善效果均明顯優(yōu)于安慰劑對照組［9］。

由表1 可見，M 膽堿受體拮抗劑位于DDDs 的第2位，僅次于復方制劑，臨床使用廣泛。異丙托溴銨起效迅速、作用時間短、安全性高，DDDs 居第二；噻托溴銨作用時間為24 h，不易被胃腸道吸收，不良反應少，DDDs排名第四，并逐年增長（見表2）。但兩者DDC 值排名均靠后（見表3），異丙托溴銨B/A 值為4，價格低廉，易被患者接受，使用頻率較高；噻托溴銨B/A 值接近1，價格同步性也較好，說明目前臨床所需求的是療效確切、安全且價格低廉的藥物。

M 膽堿受體拮抗劑是最早用于治療哮喘的藥物，但易發(fā)生抗膽堿能藥物常見不良反應，如口干、痰液黏稠、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等，妊娠早期和青光眼或前列腺肥大患者應慎用，故在一定程度上限制了其更廣泛地使用。

3.6 黃嘌呤類藥物

黃嘌呤類藥物有氨茶堿、茶堿、多索茶堿和二羥丙茶堿，價格便宜，銷售金額排名靠后（見表1）。黃嘌呤類藥物能非選擇性抑制平滑肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶性活性，減少cAMP 水解，升高細胞內(nèi)cAMP 水平，發(fā)揮舒張平滑肌作用；還可增強膈肌和肋間肌的收縮力，消除呼吸肌疲勞，改善通氣；抑制炎性介質(zhì)釋放和炎性細胞活性。茶堿類藥物的安全治療窗窄，使用時需密切關(guān)注血藥濃度。血藥濃度超出正常范圍時會發(fā)生胃腸道、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，且通過P450 酶系列競爭代謝的藥物相互作用多，血藥濃度易受影響。安全性低是其使用受限的主要原因，該類藥物不僅用量排名靠后，且有逐年降低趨勢。近年來，茶堿類藥物緩控釋劑型的發(fā)展，避免了該類藥物血藥濃度的大幅度波動，提高了耐受性，延長了作用時間，因此用量略有回升。新型茶堿類藥物多索茶堿能迅速松弛支氣管平滑肌，改善癥狀，且不良反應少，藥效優(yōu)于氨茶堿。2016年至2018年，茶堿類藥物用量維持穩(wěn)定，但其價格昂貴，DDC 值排名第一（見表3），B/A 值小于1，不作為常規(guī)藥物使用。

3.7 抗哮喘藥物可獲得性

由表4 可見，該類藥物在二級和三級醫(yī)院的可獲得性高、覆蓋面廣，而部分藥物在一級醫(yī)院的可獲得性非常低。這說明，由于抗哮喘藥物受市場需求調(diào)控程度較大，購藥或就診的患者數(shù)量和種類多的二、三級醫(yī)院可獲得性較高，表明可獲得性與臨床需求和藥品生產(chǎn)廠家的市場策略有關(guān)；此外，還與患者習慣到大醫(yī)院就醫(yī)有關(guān)。而一級醫(yī)院抗哮喘藥物用量較少，容易出現(xiàn)藥品配備率低和短缺問題，從而影響患者在一級醫(yī)院購買和使用抗哮喘藥物，不利于分級轉(zhuǎn)診制度中引導慢性病患者由二級以上醫(yī)院向下轉(zhuǎn)診的推進。隨著國家基本藥物制度的貫徹實施和國家基本藥物目錄的不斷完善，抗哮喘藥物在各級醫(yī)院特別是一級醫(yī)院的可獲得性都有了不同程度地提高，但距離預期目標還有差距。亟需有關(guān)部門加強藥品供應的監(jiān)測，防止藥品短缺情況頻繁發(fā)生，并適當增加對一級醫(yī)院的補貼，協(xié)助其提高醫(yī)療水平，同時積極推進分級轉(zhuǎn)診制度的實施，從而提高一級醫(yī)院藥品的可獲得性，減輕患者負擔，滿足患者實際用藥需求，促進醫(yī)療資源合理使用。

3.8 小結(jié)

南京市自2015年10月實施藥品零差價以來，藥品單價降低，2016年至2018年抗哮喘藥物的銷售金額卻呈逐年上升趨勢，除了哮喘患者人數(shù)在不斷增加外，還表明臨床和患者對哮喘的預防與治療的重視程度有所提升，這與加大了對哮喘管理的宣教力度有關(guān)。

隨著臨床醫(yī)學對哮喘病因和發(fā)病機制的深入研究，抗哮喘從單純的擴張支氣管治療向抗炎、抗過敏等多環(huán)節(jié)發(fā)展，其轉(zhuǎn)歸與預后和科學合理的藥物治療方案密切相關(guān)［10］。南京抗哮喘藥物總體用量增長穩(wěn)定，各類藥物均有涵蓋，類別結(jié)構(gòu)較完善，能滿足不同層次、不同類型哮喘患者的用藥需求，以復合制劑、M 膽堿受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑為主，使用基本符合臨床治療指南和基本藥物制度，療效好、安全性高、價格便宜的藥物普遍受到患者和醫(yī)師的認可。ICS 的用量較低，與廣大患者對激素類藥物的片面認識有關(guān)，也反映抗哮喘治療中預防性用藥的不足。

抗哮喘藥物在南京二、三級醫(yī)院的可獲得性較好，一級醫(yī)院抗哮喘藥物的可獲得性還需進一步提高?？瓜幬锏姆N類繁多，作用機制復雜，使用時需結(jié)合藥物安全性、患者接受程度、治療費用等相關(guān)因素進行綜合考慮，根據(jù)患者實際情況實施個體化治療，保證臨床療效的同時，降低不良反應發(fā)生率，同時還應堅持做好哮喘預防和控制教育，以減少哮喘的發(fā)作。