張文宇， 賈 燕， 楊善兵， 金 鵬， 陸曉娟， 王繼恒， 李世榮， 盛劍秋

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100007

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)相關(guān)腫瘤主要包括重度異型增生和癌，而UC相關(guān)結(jié)直腸癌(ulcerative colitis associated colorectal cancer,UC-CRC)腫瘤是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，若不能及時(shí)治療，死亡率高，需引起高度警惕。本文報(bào)道3例UC相關(guān)腫瘤患者的病例特點(diǎn)及診療經(jīng)過(guò)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料分析2008年3月至2018年7月我院消化內(nèi)科收治的3例UC相關(guān)腫瘤患者的病例特征。

1.2 方法回顧性分析3例患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理組織學(xué)檢查、治療方式、隨訪、預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料3例患者均為女性，年齡44～59歲，平均年齡50.33歲，隨訪時(shí)間15～135個(gè)月，3例患者均無(wú)結(jié)直腸癌家族史。

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查3例患者均有黏液膿血便，單純表現(xiàn)為黏液膿血便2例，其他臨床表現(xiàn)有腹瀉1例。實(shí)驗(yàn)室檢查：便潛血陽(yáng)性3例，貧血2例(見(jiàn)表1～2)。

表1 3例UC相關(guān)腫瘤患者臨床特點(diǎn)Tab 1 Clinical characteristics of three UC associated tumor patients

表2 3例UC相關(guān)腫瘤患者實(shí)驗(yàn)室檢查Tab 2 Laboratory examination of three UC associated tumor patients

2.3 影像、內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)腹部CT均提示腸壁增厚。結(jié)腸鏡均提示UC，其中2例為全結(jié)腸型，1例為左半結(jié)腸型；腸鏡下病變形態(tài)均表現(xiàn)為息肉樣病變，1例同時(shí)伴環(huán)周潰瘍型病變。病理1例提示高級(jí)別黏膜內(nèi)腫瘤伴纖維間質(zhì)反應(yīng)后進(jìn)展為黏液腺癌，2例提示為絨毛管狀腺瘤，部分腺體呈中-重度異型增生，其中1例同時(shí)合并部分高級(jí)別上皮內(nèi)腫瘤改變(見(jiàn)表3)。

表3 3例UC相關(guān)腫瘤患者的影像學(xué)、內(nèi)鏡、病理特點(diǎn)Tab 3 Imaging, endoscopic and pathological characteristics of three UC associated tumor patients

圖1 結(jié)腸鏡示:“UC，直腸息肉樣病變”； 圖2 病理示：(直腸)管狀腺瘤，部分呈高級(jí)別上皮內(nèi)腫瘤改變(200×)；圖3 結(jié)腸鏡示:UC伴息肉樣隆起; 圖4 病理示:黏液腺癌(200×)； 圖5 結(jié)腸鏡示:UC伴L(zhǎng)ST息肉 A：乙狀結(jié)腸；B：直腸Fig 1 Coloscopy showed UC with polypoid changes in rectum; Fig 2 Pathology showed canalicular adenoma changes in rectum, in part of which had high-grade intraepithelial neoplasia changes (200×); Fig 3 Coloscopy showed UC with polypoid changes in rectum; Fig 4 Pathology showed mucinous adenocarcinoma (200×); Fig 5 Coloscopy showed UC with LST polypusA: sigmoid; B: rectum

2.4 治療方式3例患者病程早期均未接受規(guī)范治療，2例采用不規(guī)范“激素+美沙拉嗪”治療，1例中藥治療。入院后1例患者拒絕內(nèi)鏡下及外科治療，另外2例患者進(jìn)行ESD治療，其中1例伴EPMR治療。后期均予以規(guī)范美沙拉嗪治療。

2.5 隨訪及預(yù)后2例患者內(nèi)鏡下治療后遵醫(yī)囑來(lái)院復(fù)查和隨訪，病情穩(wěn)定，復(fù)查結(jié)腸鏡均提示UC緩解期。1例患者拒絕內(nèi)鏡及外科治療，未定期復(fù)查，135個(gè)月后，癥狀加重，CT提示腹腔大量積液，腹膜結(jié)節(jié)狀增厚，直腸、乙狀結(jié)腸腸壁增厚，腹水送檢發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，診斷考慮UC癌變伴腹腔、腹膜轉(zhuǎn)移，患者一般情況差，經(jīng)外科、腫瘤科、營(yíng)養(yǎng)科等多學(xué)科會(huì)診，認(rèn)為無(wú)手術(shù)指征，亦無(wú)法耐受放化療，預(yù)后差(見(jiàn)表4)。

表4 3例UC相關(guān)腫瘤患者治療及預(yù)后Tab 4 Medical treatment and prognosis of three UC associated tumor patients

圖6 直腸息肉樣病變ESD及EPMR部分切除后；圖7 結(jié)腸鏡示:UC(緩解期)，呈瘢痕樣改變；圖8 結(jié)腸鏡示:腸黏膜呈現(xiàn)環(huán)周潰瘍，伴結(jié)節(jié)樣隆起 Fig 6 Coloscopy showed polypoid changes in rectum after ESD and EPMR; Fig 7 Coloscopy showed UC (remission) with cicatricle changes; Fig 8 Coloscopy showed circumferential ulcer on intestinal mucosa, on which also had nodular apophysis

圖9 術(shù)后復(fù)查結(jié)腸鏡示直腸(A)、乙狀結(jié)腸(B)兩處潰瘍完全愈合Fig 9 Postoperative coloscopy showed completely coalescence of two parts of ulcers on rectum (A) and sigmoid (B)

3 討論

UC是一種病因不明的結(jié)直腸慢性非特異性炎癥，是發(fā)生CRC重要的高危因素之一。UC病變多累及直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸，并可逆行向近段發(fā)展，少數(shù)累及全結(jié)腸。UC-CRC盡管只占所有CRC的1%～2%，卻占患者死亡原因的15%[1]，與散發(fā)性CRC相比，發(fā)病年齡更早，預(yù)后越差[2]，因此，UC-CRC患者早期的篩查與治療尤為重要。

目前UC-CRC發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為是在炎癥累積基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展為異型增生，最終出現(xiàn)癌變，故異型增生被認(rèn)為是UC-CRC的癌前病變[2]。通過(guò)內(nèi)鏡活檢及早發(fā)現(xiàn)異型增生并采取有效的處理是監(jiān)測(cè)UC癌變的重要措施，對(duì)降低UC-CRC的發(fā)病率和死亡率有非常重要的意義。

UC-CRC的發(fā)生與病程長(zhǎng)短相關(guān)，病程越長(zhǎng)，其癌變風(fēng)險(xiǎn)越高。一項(xiàng)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)的Meta分析表明[3]：UC-CRC的發(fā)生率在UC起病的10年、20年、30年分別為2%、8%、18%。一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群的Meta分析表明：病程10年、20年、30年的UC-CRC累計(jì)發(fā)病率分別為0.02%、4.81%、13.91%，UC-CRC患病率為0.85%，低于西方人群，但高于一般人群CRC發(fā)病率[4]。我國(guó)UC人群的調(diào)查研究顯示：10年、20年、30年UC-CRC累計(jì)發(fā)病率分別為1.15%、3.56%、14.36%[5]，因此，對(duì)于UC癌變的監(jiān)測(cè)顯得非常重要。UC的病變范圍[6]是UC-CRC發(fā)生的另一危險(xiǎn)因素，其中，以廣泛結(jié)腸含全結(jié)腸型的癌變風(fēng)險(xiǎn)最高，左半結(jié)腸型其次，直腸型風(fēng)險(xiǎn)最低。同時(shí)，具有結(jié)腸癌家族史、基因突變(p53、APC、K-ras、MSI)、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、發(fā)病年齡小、炎癥程度重等因素[7]均會(huì)增加UC-CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文討論的3例患者病程均超過(guò)10年，且在10年后發(fā)生UC異型增生及UC-CRC；UC病變范圍較廣(2例廣泛結(jié)腸型，1例左半結(jié)腸型)，與既往文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道一致。同時(shí)，3例患者早期治療均不規(guī)范，病變長(zhǎng)期處于活動(dòng)期，這可能也是導(dǎo)致UC異型增生及UC-CRC發(fā)生需重視的危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)UC患者需強(qiáng)調(diào)規(guī)范治療，并密切監(jiān)測(cè)和隨訪。

2017年ECCO共識(shí)推薦[2]實(shí)施腸鏡隨訪監(jiān)測(cè)以降低UC-CRC相關(guān)的發(fā)病率與死亡率，該隨訪監(jiān)測(cè)方案不僅包括系統(tǒng)的結(jié)腸鏡檢查，還需要關(guān)注患者的癥狀、個(gè)人史、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療。啟動(dòng)隨訪監(jiān)測(cè)時(shí)進(jìn)行初始結(jié)腸鏡篩查，評(píng)估病變范圍并確定有無(wú)異型增生病灶。異型增生定義[2]為病變局限于基底膜內(nèi)、未侵犯固有層的上皮內(nèi)腫瘤，是UC患者發(fā)生CRC的重要癌前病變，異型增生(上皮內(nèi)瘤變)根據(jù)腫瘤形態(tài)學(xué)變化的程度通常分為3類：不確定型、低級(jí)別(LGD)、高級(jí)別(HGD)。共識(shí)[2]同時(shí)指出，UC患者一旦發(fā)現(xiàn)如下高危因素：5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)狹窄或異型增生，合并PSC，炎癥重度活動(dòng)的廣泛結(jié)腸病變，建議下一次結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測(cè)應(yīng)在1年內(nèi)進(jìn)行。而合并中等危險(xiǎn)因素：輕、中度炎癥活動(dòng)的廣泛結(jié)腸病變、炎癥后息肉和患有結(jié)腸癌的一級(jí)親屬，建議2～3年內(nèi)進(jìn)行1次結(jié)腸鏡隨訪。無(wú)中、高危險(xiǎn)因素的患者，結(jié)腸鏡隨訪監(jiān)測(cè)間隔為5年。而對(duì)于疾病長(zhǎng)期處于緩解期者可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間；文中2例患者均未按要求進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè)，因病情加重行內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變，1例患者定期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)UC-CRC；2例患者均在直腸發(fā)現(xiàn)病變，其中1例同時(shí)在乙狀結(jié)腸也發(fā)現(xiàn)病變，另外1例病變位于直腸乙交界處；2例病理提示為中-重度異型增生，1例初始提示高級(jí)別黏膜內(nèi)瘤變伴纖維間質(zhì)反應(yīng)，后期發(fā)展為進(jìn)展期癌(病理均由兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師會(huì)診后確認(rèn))。

目前5-氨基水楊酸(5-ASA)已被證實(shí)對(duì)UC-CRC具有確切的化學(xué)預(yù)防作用，且與劑量存在相關(guān)性。Eaden等[8]開(kāi)展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用美沙拉嗪能減少75%的患癌風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.25)，且當(dāng)每日劑量>1.2 g時(shí)能減少91%的癌變風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.09)。我國(guó)共識(shí)[9]提到UC患者外科手術(shù)的絕對(duì)指征為大出血、穿孔、癌變或高度疑為癌變，但基于外科手術(shù)并發(fā)癥、生活質(zhì)量等因素考慮，患者依從性并不理想，而隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療也越來(lái)越普及。目前公認(rèn)的內(nèi)鏡下適應(yīng)證[10]為癌灶局限于黏膜或黏膜下層，深度在100 μm以內(nèi)，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。多數(shù)可通過(guò)內(nèi)鏡切除獲得痊愈，但術(shù)后需定期復(fù)查。內(nèi)鏡對(duì)于UC異型增生及UC-CRC息肉樣病變和非息肉樣病變的處理措施不同。由于息肉樣病變和非息肉樣病變?cè)谏飳W(xué)行為方面存在諸多不同，并且在內(nèi)鏡操作的過(guò)程中，息肉樣病變切除難度相對(duì)較小，風(fēng)險(xiǎn)較低，而非息肉樣病變，特別是扁平病變。內(nèi)鏡切除難度大，也限制了內(nèi)鏡在扁平病變中應(yīng)用；但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，內(nèi)鏡下治療逐步成為UC治療的重要手段之一。2015年SCENIC共識(shí)[11]推薦個(gè)體化治療方案，UC-CRC患者發(fā)現(xiàn)中度以上(包含中度)異型增生時(shí)，對(duì)于息肉樣異型增生病變和非息肉樣異型增生病變，內(nèi)鏡完整切除后，可行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，不必全結(jié)腸切除。本文第1、3例患者內(nèi)鏡均提示息肉樣病變，故通過(guò)內(nèi)鏡下完整切除病變，術(shù)后規(guī)范使用5-ASA，定期隨訪至今(分別為82個(gè)月和12個(gè)月)，未再發(fā)現(xiàn)異型增生和UC-CRC，后續(xù)將進(jìn)一步隨訪、監(jiān)測(cè)。第2例患者2017年內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級(jí)別黏膜內(nèi)腫瘤伴纖維間質(zhì)反應(yīng)后拒絕外科手術(shù)及內(nèi)鏡下治療，且未規(guī)范使用5-ASA，隨訪21個(gè)月后患者出現(xiàn)直腸環(huán)周潰瘍型病變，病理提示“腺癌”，腹部CT提示腹盆腔大量積液，腹水組織病理檢查為黏液腺癌，考慮腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。

UC患者目前治療目標(biāo)[12]是黏膜愈合而不是單純控制癥狀，需規(guī)范藥物治療、積極內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。針對(duì)UC異型增生和UC-CRC患者，根據(jù)病變情況考慮是否可以盡早實(shí)施內(nèi)鏡下治療，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。