趙舒雅 李航 樊賽軍

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院放射醫(yī)學研究所，天津市放射醫(yī)學與分子核醫(yī)學重點實驗室 300192

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一組轉(zhuǎn)錄本長度大于200 個核苷酸的RNA 分子，存在于細胞核內(nèi)或胞漿內(nèi)，能夠通過多種機制影響腫瘤細胞的信號通路，并在染色質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平影響靶基因的表達[1]。LncRNA具有特異性細胞類型表達、定位于特定亞細胞區(qū)室、與人類疾病相關(guān)聯(lián)等特點[2]。在細胞內(nèi)，多數(shù)lncRNA 定位于細胞核，與核質(zhì)蛋白結(jié)合，以促進核保留，并以順式（in cis）或反式（in trans）方式結(jié)合在其調(diào)控基因附近，通過募集轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白修飾因子或染色質(zhì)修飾因子調(diào)控其靶基因的表達。胞質(zhì)lncRNA 在調(diào)控基因表達的過程中最常作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA），競爭性內(nèi)源性RNA 通過與微小RNA（m icroRNA，m iRNA）反應(yīng)原件（MRE）競爭相同的m iRNA 調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄本的表達[3]。此外，在空間分布上，腫瘤細胞與正常細胞、輻射或藥物敏感細胞與輻射抵抗細胞中l(wèi)ncRNA 的表達量也存在差異[4-5]。

放療是多種惡性腫瘤的有效治療方法之一，約半數(shù)的惡性腫瘤患者在治療過程中需要使用放療。然而，腫瘤細胞的輻射抵抗是導致放療失敗的主要原因[6]，因此，提高腫瘤細胞的放療敏感性是治療成功的關(guān)鍵。電離輻射可直接作用于細胞核DNA，導致DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)斷裂，破壞遺傳物質(zhì)；同時，電離輻射能夠誘導細胞內(nèi)的水分子發(fā)生電離，產(chǎn)生大量的自由基分子，其與蛋白質(zhì)等有機大分子發(fā)生反應(yīng)，可直接破壞細胞結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不可逆的損傷，最終導致細胞死亡[7]。

1 LncRNA 的作用模式

LncRNA 能夠通過多種方式調(diào)控基因的表達。LncRNA 能夠通過與DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的相互作用調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能以及鄰近和遠處基因的轉(zhuǎn)錄，并影響RNA 的剪接、穩(wěn)定性和翻譯過程，部分lncRNA 還參與細胞器的形成和功能調(diào)節(jié)。

有研究者通過全基因組RNA-染色質(zhì)關(guān)聯(lián)分析，結(jié)合染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)，揭示了部分lncRNA調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達的過程[8]。從機制上看，順式作用和反式作用的核lncRNA 都能與DNA相互作用，改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，部分情況下其通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子間接作用[8]，其他情況下以特異序列直接結(jié)合DNA, 介導基因沉默或激活。

部分lncRNA 通過協(xié)同作用、轉(zhuǎn)錄依賴和非轉(zhuǎn)錄依賴機制調(diào)控蛋白編碼基因的表達，并能夠通過劑量補償效應(yīng)介導基因沉默。增強子相關(guān)lncRNA（elncRNA）的剪接與其相關(guān)增強子的活性和鄰近蛋白編碼基因的豐度相關(guān)[9]，并且可以與染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白共同調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。

除了在轉(zhuǎn)錄調(diào)控和調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中的作用外，lncRNA 還控制著基因表達的其他幾個方面。部分lncRNA 能夠被翻譯成具有功能的肽段，部分lncRNA 能夠通過RNA 基序或結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白質(zhì)，形成特定的lncRNA-蛋白質(zhì)復合物（lncRNP），參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，改變mRNA 的剪接過程，進而實現(xiàn)對信號通路的調(diào)節(jié)。一些lncRNA 可以直接與mRNA 進行堿基配對并招募mRNA 降解相關(guān)蛋白質(zhì)。此外，大量lncRNA 攜帶m iRNA 的互補位點，可以作為競爭性的內(nèi)源性RNA 或m iRNA 的“海綿”來調(diào)節(jié)基因的表達。

部分lncRNA 定位于外泌體和線粒體等特定細胞器。由于外泌體會定期釋放到細胞外環(huán)境中，因此定位于外泌體的lncRNA 可以最終進入受體細胞，參與表觀遺傳的調(diào)控、細胞類型的重編程等過程，定位于線粒體的lncRNA 可以由核DNA 和線粒體DNA 編碼，并且通常與線粒體的代謝和細胞凋亡等過程關(guān)聯(lián)[10]。

2 LncRNA 介導的腫瘤輻射抗性

通過高通量轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者組和健康對照組中l(wèi)ncRNA 的表達量存在顯著差異[11]。LncRNA 能夠通過多種分子機制影響細胞的放射敏感性（圖1），調(diào)節(jié)DNA損傷修復、逆轉(zhuǎn)細胞周期阻滯、細胞凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-tomesenchymal transition，EMT）和自噬等[12]過程，在腫瘤的治療和預(yù)后過程中具有潛在價值。根據(jù)部分lncRNA 在不同類型腫瘤放射敏感性調(diào)節(jié)等方面的作用對其進行歸納（表1）。

表1 不同類型腫瘤中對放射敏感性具有調(diào)節(jié)作用的lncRNATab le 1 LncRNA with regulatory effects on radiosensitivity in different tumor types

圖1 LncRNA 介導腫瘤細胞輻射抵抗的多種機制 lncRNA 為長鏈非編碼RNA；m icroRNA 為微RNA；EMT 為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；TP73-AS1 為p53 依賴性凋亡調(diào)節(jié)物；PTEN 為人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因；NEAT1_2 為核富集轉(zhuǎn)錄本1；WEE1 為G2 檢查點激酶；TRPM 2 -AS 為瞬時受體電位M 2 反義RNA ；IGF2BP1 為胰島素樣生長因子2 mRNA 結(jié)合蛋白1；PVT1 為漿細胞瘤變異易位1；Bcl-2 為B 淋巴細胞瘤2 基因；SBF2-AS1 為SBF2 反義 RNA1；MBNL3 為Muscleblind 樣蛋白3；FAM 201A為序列相似性家族201-成員A；m TOR 為雷帕霉素靶蛋白；SPIN1 為甲基賴氨酸讀寫蛋白spindlin 1；LIG4 為DNA 連接酶Ⅳ；RRM 2 為人核糖核苷酸還原酶M 2；HOXA10 為人類同源異型盒基因A10；HIF-1α 為缺氧誘導因子1α；GAS5 為生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄物5；OIP5-AS1 為Opa 相互作用蛋白5 反義轉(zhuǎn)錄本1；DYRK1A 為雙底物特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A；IER3 為人早期應(yīng)答基因3；TUG1 為?；撬嵘险{(diào)基因1；HOTAIR 為人類同源異型盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA；SUMO1P3 為小泛素樣修飾蛋白1 假基因3；BAX 為Bcl-2 相關(guān)X 蛋白質(zhì)；Rpph1 為核糖核酸酶P RNA 組份H1；YAP 為Yes 相關(guān)蛋白；MALAT1 為肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1；CRNDE為結(jié)直腸腫瘤差異表達基因；ROR 為重編程調(diào)控因子；PCAT6 為前列腺相關(guān)轉(zhuǎn)錄本6Figure 1 LncRNA mediates tumor cell radioresistance through multiple mechanisms

2.1 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌居全球常見惡性腫瘤第3 位，其高發(fā)病率和高病死率嚴重影響著人類健康。由于臨床上結(jié)直腸癌對放療的敏感性較低，因此其治療效果受到很大影響。LncRNA 的異常表達與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。有研究結(jié)果表明，部分lncRNA 能夠通過海綿化miRNA 實現(xiàn)對放射敏感性的調(diào)控，lncRNA 肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）[13]、長鏈非編碼RNA RI（lncRNA radiation induced，lnc-RI）[14]、Opa 相互作用蛋白5反義轉(zhuǎn)錄本1（OIP5-AS1）[15]和lncRNA 重編程調(diào)控因子（regulator of reprogramm ing，ROR）[16]可以通過競爭性結(jié)合m iR-101-3p、m iR-4727-5p、miR-369-3p 和m iR-145 調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的輻射抗性。DNA 雙鏈斷裂的修復效率是影響腫瘤放射敏感性的重要因素之一，lnc-RI 能夠通過lnc-RI/m iR-4727-5p/DNA連接酶Ⅳ（LIG4）軸調(diào)節(jié)DNA 連接酶Ⅳ的表達，提高非同源末端連接的修復效率，促進DNA 雙鏈斷裂的修復，降低腫瘤細胞的輻射敏感性[14]。與lnc-RI 參與的耐輻射機制不同的是，lncRNA Opa 相互作用蛋白5 反義轉(zhuǎn)錄本1（OIP5-AS1）能夠抑制m iR-369-3p 的表達，從而上調(diào)m iR-369-3p 下游基因雙底物特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A（DYRK1A）的表達，最終抑制細胞克隆存活，促進細胞凋亡，提高結(jié)直腸癌細胞的放射敏感性[15]，且有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Opa 相互作用蛋白5 反義轉(zhuǎn)錄本1（OIP5-AS1）在抗輻射腫瘤組織中高表達。LncRNA ROR 則通過負調(diào)控p53/m iR-145 降低結(jié)直腸癌細胞系的放射敏感性[16]。此外，linc00460 在人結(jié)直腸腺癌（HCT）116 細胞中的表達明顯高于其他類型的細胞，輻射能夠激活位于linc00460 啟動子上的c-Jun 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合元件，從而誘導linc00460 的表達，促進細胞EMT 并產(chǎn)生輻射抗性[17]。

2.2 食管癌

食管癌是常見的消化道腫瘤，居全球最常見的惡性腫瘤第7 位，病死率居第6 位。食管癌的病理類型主要有鱗癌和腺癌，我國以鱗癌為主。Linc00473 在幾種人類惡性腫瘤中異常表達，Chen等[18]發(fā)現(xiàn)linc00473 和m iR-374a-5p 之間存在相互抑制的作用，甲基賴氨酸讀寫蛋白spindlin1（spindlin1，SPIN1）是m iR-374a-5p 的下游靶點，linc00473 可以通過負調(diào)控m iR-374a-5p 的表達上調(diào)SPIN1 的表達，從而增強食管鱗狀癌（ESCC）細胞的輻射抗性。此外，lncRNA MALAT1 在多種惡性腫瘤中具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，Yao 等[19]發(fā)現(xiàn)敲除MALAT1 能夠降低食管鱗狀癌細胞的干性與遷移能力，增強細胞的放射敏感性，同時MALAT1 還可直接與Yes 相關(guān)蛋白（Yes related protein 1，YAP）結(jié)合，促進YAP 蛋白的表達并提高YAP 的轉(zhuǎn)錄活性，從而逆轉(zhuǎn)MALAT1 敲除對食管鱗狀癌細胞的干性和放射敏感性的影響。LncRNA序列相似性家族201-成員A（fam ily with sequence sim ilarity 201-member A，F(xiàn)AM 201A）在輻射抵抗的食管鱗狀癌（ESCC）腫瘤組織中表達上調(diào)，F(xiàn)AM 201A敲除可以通過負調(diào)控m iR-101 的表達水平，調(diào)控雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信號通路，從而增強人食管癌細胞ECA109 和（或）ECA109R 的放射敏感性[20]。LncRNA 核糖核酸酶P RNA 組份H1（ribonuclease P RNA component H1，Rpph1）在食管癌中高表達，降低Rpph1 的表達水平可增加凋亡相關(guān)蛋白Bax 和caspase-3 的表達，同時B 淋巴細胞瘤2 基因（Bcl-2）表達水平降低。此外，干擾Rpph1 能夠減輕輻射誘導的G2/M 期阻滯，進而顯著抑制食管癌細胞中與細胞增殖、遷移和EMP 調(diào)控相關(guān)蛋白的表達[21]。LncRNA ?；撬嵘险{(diào)基因1（taurine upregulation gene 1，TUG1）在食管鱗狀癌細胞和組織中的表達上調(diào)，抑制LncRNA TUG1 能夠抑制食管癌細胞的增殖和集落的形成，同時誘導細胞凋亡，體內(nèi)和體外實驗均已證明敲除lncRNA TUG1可以上調(diào)m iR-144-3p 的表達水平，通過間質(zhì)-表皮轉(zhuǎn)化因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-Met））/表皮生長因子受體（epithelial grow th factor receptor，EGFR）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（Akt）軸提高食管鱗癌的輻射抗性[22]。

2.3 肝癌

肝癌是人類第二大致死性惡性腫瘤，lncRNA的異常表達被認為與肝癌輻射抵抗的發(fā)生和治療預(yù)后密切相關(guān)。其中，lncRNA 核富集轉(zhuǎn)錄本1（NEAT1_2）[23]能夠通過競爭性結(jié)合m iR-101-3p調(diào)節(jié)肝癌的放射抗性。下調(diào)lncRNA 核富集轉(zhuǎn)錄本1（NEAT1_2）可以通過調(diào)節(jié)m iR-101-3p/絲氨酸/蘇氨酸G2 檢查點激酶 1（WEE1）軸使肝癌細胞的放射敏感性增強。已有研究結(jié)果證實，lncRNA p53 依賴性凋亡調(diào)節(jié)物（tumor protein P73 antisense RNA 1，TP73-AS1）在肝癌中高表達，并通過人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（Akt）信號通路參與肝癌的放射抵抗[24]。核轉(zhuǎn)錄因子特異性蛋白1（specificity protein，SP1）能夠誘導lncRNA TUG1 過表達，TUG1 可與多梳蛋白抑制復合體 2（PRC2）結(jié)合并招募至Krüppel 樣因子2（KLF2） 的啟動子區(qū)域，從而抑制Krüppel 樣因子2 的轉(zhuǎn)錄，TUG1 可作為肝癌的生物靶標，增強其放療敏感性[25-26]。此外，lncRNA 小泛素樣修飾蛋白1 假基因3（SUMO1P3）的敲除可以顯著抑制肝癌的生長、侵襲、促進細胞凋亡并增強細胞的放射敏感性，為小泛素樣修飾蛋白1 假基因3（SUMO1P3）可能成為一種潛在的生物標志物和肝癌的治療靶點提供了可靠證據(jù)[27]。

2.4 乳腺癌

近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其發(fā)病率排在女性惡性腫瘤的首位。術(shù)前和術(shù)后放療在乳腺癌的治療中起著舉足輕重的作用，但經(jīng)常因腫瘤細胞產(chǎn)生輻射抵抗，最終導致患者預(yù)后不良。LncRNA 人類同源異型盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA（homeotic genes transcript antisense RNA，HOTAIR）在乳腺癌細胞和組織中表達上調(diào)，最近的研究結(jié)果表明，HOTAIR 的表達隨照射時間的延長而增加，且HOTAIR 基因的敲除抑制了細胞的存活，增強了細胞對電離輻射的敏感性，這一放射增敏作用與HOTAIR 的競爭性內(nèi)源RNA m iR-218 上調(diào)有關(guān)[28]。此外，Zhang 等[29]的研究結(jié)果證實，lncRNA HOTAIR 可與m iR-449b-5p 競爭性結(jié)合，誘導休克蛋白A1A（HSPA1A）的表達，導致乳腺癌細胞的輻射抗性顯著增強。有研究結(jié)果證實，沉默linc00963可以抑制乳腺癌細胞的增殖和成瘤，敲除linc00963會促進DNA 損傷和氧化應(yīng)激，并使乳腺癌細胞的放射敏感性增強[30]。Linc02582 能夠?qū) iR-200C與其靶蛋白細胞周期檢測點激酶1（Chk1）連接到一起，通過miR-200C 下調(diào)檢測點激酶1 的表達水平，從而提高乳腺癌細胞的輻射敏感性[31]。此外，有研究結(jié)果表明，linc00511 在乳腺癌組織中的表達水平顯著升高，并與保乳手術(shù)后行放療患者的復發(fā)和生存不良密切相關(guān)。體外小干擾RNA 敲除實驗結(jié)果證實，linc00511 能夠抑制細胞增殖，誘導凋亡加快，最終增強細胞的放射敏感性；同時，敲除linc00511 在體內(nèi)實驗中表現(xiàn)為腫瘤的生長受到抑制，輻射的敏感性增強[32]。最近的研究結(jié)果表明，lncRNA 前列腺相關(guān)轉(zhuǎn)錄本6（prostate cancer associated transcript 6，PCAT6）在三陰性乳腺癌（TNBC）的組織和細胞中高表達，PCAT6 可以通過與m iR-185-5p 的競爭性結(jié)合調(diào)節(jié)腫瘤蛋白D52（tumor protein D52，TPD52）的表達，從而調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌細胞的放射敏感性，抑制PCAT6 能夠通過調(diào)節(jié)m iR-185-5p/腫瘤蛋白D52 軸增強三陰性乳腺癌細胞的放射敏感性[33]。

2.5 鼻咽癌

鼻咽癌是一種起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和放射抵抗，lncRNA 的異常表達與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移和治療敏感性等方面密切相關(guān)。LncRNA linc00114 在鼻咽癌患者的血清、鼻咽癌組織和鼻咽癌細胞系中表達上調(diào)，且通過調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/ c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路和m iR-203 誘導鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展和輻射抵抗，這提示linc00114 是一種很有前景的與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展和輻射抵抗相關(guān)的生物標志物[34]。此外，lncRNA MALAT1 在鼻咽癌細胞系和組織中顯著上調(diào)，體內(nèi)外實驗結(jié)果均證實，敲除MALAT1 基因可提高鼻咽癌細胞的輻射敏感性，其分子機制為MALAT1 能夠通過調(diào)節(jié)腫瘤干細胞的活性介導輻射抵抗，因此，MALAT1 有望成為鼻咽癌患者治療的靶點[35]。LncRNA TUG1 在鼻咽癌組織和鼻咽癌細胞系中的表達水平高于正常鼻咽上皮組織和正常鼻咽細胞系，TUG1 水平較高的鼻咽癌患者的總存活率較低，TUG1 下調(diào)可以抑制EMT，降低鼻咽癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力，而過表達TUG1 則顯著促進鼻咽癌細胞的增殖、遷移和侵襲[36]。

2.6 胃癌

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，是惡性腫瘤第三大病死原因。近些年的研究結(jié)果證實，lncRNA 在胃癌的診斷和預(yù)后中或可扮演重要角色。既往研究結(jié)果證實，lncRNA MALAT1 能夠促進結(jié)直腸癌的EMT 和血管生成，過表達MALAT1能增強胃癌懸浮細胞的干性，MALAT1 敲降后，胃癌懸浮細胞的放射敏感性和化療敏感性均增強[37]。其機制為通過MALAT1 直接與Y 染色體性別決定區(qū)相關(guān)的高遷移率族盒蛋白2（Sox2）結(jié)合，增強Y 染色體性別決定區(qū)相關(guān)的高遷移率族盒蛋白2（Sox2）的穩(wěn)定性并促進其表達，Y 染色體性別決定區(qū)相關(guān)的高遷移率族盒蛋白2（Sox2）敲降可以部分逆轉(zhuǎn)MALAT1 過表達對胃癌細胞干性的促進作用。也有研究通過篩選胃癌的腫瘤基因組（TCGA）數(shù)據(jù)庫，確定了在胃癌組織中異常表達的關(guān)鍵lncRNA瞬時受體電位M 2 反義RNA（TRPM 2-AS）[38]，其可作為miRNA 的“海綿”或競爭性內(nèi)源RNA 抑制腫瘤與miR-612 結(jié)合，從而調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子2 mRNA 結(jié)合蛋白1（IGF2BP1）和叉頭框蛋白M 1（FOXM 1）的表達，胰島素樣生長因子2 mRNA 結(jié)合蛋白1 上調(diào)后提高c-Myc 的表達，最終促進癌細胞的發(fā)生發(fā)展。此外，lincRNA p21 也能夠通過靶向β-catenin 信號通路提高胃癌細胞的放療敏感性[39]。

2.7 肺癌

LncRNA 參與了包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)展。Wang 和Hu[40]研究發(fā)現(xiàn)，漿細胞瘤變異易位 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）是NSCLC 中上調(diào)最顯著的lncRNA，NSCLC 組織中的PVT1、共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 1（coactivator associated arginine methyltransferase 1，CARM 1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP ）-2、MMP-9 和B 淋巴細胞瘤2 基因表達量升高，miR-424-5p 和Bax 表達量降低。PVT1 敲降或過表達miR-424-5p 后，PVT1、CARM 1、MMP-2、MMP-9 和B 淋巴細胞瘤2 基因下調(diào)，細胞增殖、遷移和浸潤受阻；m iR-424-5p、Bax 上調(diào)，細胞凋亡增加，NSCLC 細胞的輻射敏感性增強。Yu 等[41]的研究結(jié)果表明，lncRNA SBF2 反義RNA1（SBF2-AS1）敲降后，Muscleblind 樣蛋白3（MBNL3）下調(diào)，NSCLC 細胞的輻射敏感性增強，細胞凋亡顯著增加。LncRNA FAM 201A 能夠通過競爭性靶向miR-370 提高EGFR 和缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的水平；FAM 201A 敲降后，EGFR 和HIF-1α 的水平降低，細胞的放射敏感性增強[42]。電離輻射能有效促進lncRNA 生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄物5（grow th arrest-specific transcript 5，GAS5）與m iR-21/PTEN/Akt 軸之間的相互作用，lncRNA GAS5 對NSCLC 具有放射增敏作用[43]。有研究結(jié)果表明，linc00461 和人類同源異型盒基因A10（HOXA10）在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺腺癌中高表達；同時linc00461 可與m iR-195 結(jié)合，通過人類同源異型盒基因A10 促進肺腺癌細胞的遷移和侵襲，并降低癌細胞的放射敏感性，為肺腺癌的靶向治療提供了新的依據(jù)[44]。LncRNA 結(jié)直腸腫瘤差異表達基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LAD）組織和輻射抵抗的LAD 細胞系中顯著上調(diào)，CRNDE的高表達與NSCLC 的低分化、TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放療療效和總生存期顯著縮短均密切相關(guān)。功能獲得和功能喪失實驗結(jié)果表明，CRNDE 敲降可以通過影響體外培養(yǎng)的LAD 細胞的G1/S 期轉(zhuǎn)換和誘導細胞凋亡影響LAD 細胞的放射敏感性[45]。

2.8 宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，是一種世界范圍內(nèi)病死率較高的婦科疾病，目前包括放化療在內(nèi)的針對宮頸癌的治療有效率均偏低。MALAT1 是一種在包括宮頸癌在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)揮致癌作用的lncRNA，MALAT1 在放射抵抗的腫瘤組織中的表達水平明顯高于放射敏感的腫瘤組織。有研究結(jié)果證實，在高危型人乳頭狀瘤病毒（HR-HPV）陽性患者的宮頸癌細胞中，MALAT1和m iR-145 的表達呈負相關(guān)，敲除MALAT1 基因的人宮頸癌腸轉(zhuǎn)移CaSki 和人宮頸癌Hela 細胞受到輻射后的集落形成率明顯降低，G2/M 期阻滯比例明顯升高，細胞凋亡率明顯升高，輻射敏感性提高[46]。放療聯(lián)合linc00958 沉默、下調(diào)人核糖核苷酸還原酶M 2（RRM 2）或過表達m iR-5095 在體內(nèi)外均能抑制宮頸癌細胞的增殖和腫瘤生長，同時促進細胞凋亡。Linc00958 可通過海綿化m iR-5095 提高人核糖核苷酸還原酶M 2 水平，從而調(diào)節(jié)宮頸癌細胞對放療的敏感性[47]。LncRNA GAS5 過表達可通過m iR-106b 上調(diào)人早期應(yīng)答基因3（IER3），增強宮頸癌細胞對放療的敏感性[48]。放療可降低腫瘤組織、Hela 細胞和C33A 細胞中HOTAIR 和HIF-1α的表達，而HOTAIR 過表達可阻斷輻射對宮頸癌Hela 和宮頸癌C33A 的細胞活力和細胞凋亡的影響[49]。因此，闡明宮頸癌中l(wèi)ncRNA 介導腫瘤細胞放射敏感性的分子機制，或可為今后宮頸癌的治療提供潛在的診斷和治療靶點[50]。

3 小結(jié)

放療是一種重要的腫瘤治療方法，但其有效性受腫瘤細胞輻射抗性的影響。目前，腫瘤耐輻射的潛在機制尚未完全闡明，降低腫瘤細胞的輻射抗性、增強其輻射敏感性是惡性腫瘤研究領(lǐng)域的重要內(nèi)容之一。

LncRNA 已經(jīng)被證明可參與多種生物過程，如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白修飾、翻譯及RNA-蛋白和（或）蛋白-蛋白復合物的形成，通過靶向蛋白或m iRNA 調(diào)控細胞凋亡、EMT、DNA 損傷修復等多個過程，最終影響腫瘤對輻射的敏感性。就分子機制來說，lncRNA 可通過m iRNA、蛋白和相關(guān)信號通路介導腫瘤細胞的輻射抵抗，其中，m iRNA 參與多種lncRNA 介導的輻射抵抗過程。研究結(jié)果顯示，miRNA 在腫瘤細胞的進展以及耐藥性方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用[51]，且部分lncRNA 可調(diào)節(jié)多種腫瘤的放射敏感性，如，MALAT1 在結(jié)直腸癌、食管癌和鼻咽癌中都有促進輻射抵抗的作用，這為非編碼RNA誘導的腫瘤的輻射抵抗和耐藥性的治療提供了一些新思路。此外，近年來有關(guān)lncRNA 在腫瘤中表達的研究進展提示了其作為生物標志物在患者診斷和預(yù)后中的潛在作用，但還沒有研究揭示放療療效與lncRNA 作為放療患者的生物標志物之間的關(guān)系，因此有必要對臨床放療敏感性與lncRNA 的相關(guān)性進行研究，進而直接證明lncRNA 與腫瘤細胞放療敏感性的關(guān)系，也將為今后lncRNA 放療相關(guān)靶向分子制劑的臨床研究提供可能。同時，這一領(lǐng)域還需要進行更多的基礎(chǔ)和臨床研究對lncRNA 和信號分子如何協(xié)同作用進行探討，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的放射敏感性，研究和闡明lncRNA在放療中的應(yīng)用價值，為腫瘤治療帶來新的突破。