王哲義，孫懌澤，張媛鳳，劉碧原，田金洲，盧 濤*

清熱活血類中藥注射劑治療急性缺血性腦卒中的網(wǎng)狀Meta分析

王哲義1, 2, 3，孫懌澤1，張媛鳳2，劉碧原2，田金洲3*，盧 濤2*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100029 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100010

系統(tǒng)評價(jià)清熱活血類中藥注射劑治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性。計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library，檢索起止時(shí)間為建庫至2020年10月。由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并按照J(rèn)adad量表對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用Stata 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共納入66個(gè)研究，總樣本量7142例，干預(yù)措施包括脈絡(luò)寧注射液、醒腦靜注射液、苦碟子注射液共3種中藥注射劑。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在總有效率方面，累積概率排序?yàn)樾涯X靜注射液＋常規(guī)治療（72.8%）＞苦碟子注射液＋常規(guī)治療（65.6%）＞脈絡(luò)寧注射液＋常規(guī)治療（61.6%）＞常規(guī)治療（0.0）；在改善神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）方面，累積概率排序?yàn)槊}絡(luò)寧注射液＋常規(guī)治療（87.8%）＞醒腦靜注射液＋常規(guī)治療（71.9%）＞苦碟子注射液＋常規(guī)治療（38.6%）＞常規(guī)治療（1.7%）；在Barthel指數(shù)方面，苦碟子注射液＋常規(guī)治療（93.3%）＞醒腦靜注射液＋常規(guī)治療（56.6%）＞常規(guī)治療（0.0）；在降低血清白細(xì)胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）水平方面，醒腦靜注射液＋常規(guī)治療（99.6%）＞苦碟子注射液＋常規(guī)治療（38.3%）＞常規(guī)治療（12.1%）。醒腦靜注射液在總有效率和減少炎癥因子方面療效最佳，脈絡(luò)寧注射液和苦碟子注射液分別在改善NIHSS評分和Barthel指數(shù)方面有優(yōu)勢。但受納入研究質(zhì)量所限，存在發(fā)表偏倚，該結(jié)論仍需開展高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

清熱活血；中藥注射劑；急性缺血性腦卒中；網(wǎng)狀Meta分析；醒腦靜注射液；苦碟子注射液；脈絡(luò)寧注射液

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是各種原因造成的腦組織血液供應(yīng)障礙，產(chǎn)生缺血缺氧性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的一組臨床綜合征[1]。據(jù)報(bào)道，我國住院AIS患者發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)病死率為2.3%～3.2%，1年病死率為14.4%～15.4%[2-3]。全球范圍內(nèi)大于25歲的人群發(fā)生腦卒中的累積風(fēng)險(xiǎn)為24.9%，其中中國的腦卒中發(fā)病率位居前列，呈現(xiàn)出低收入群體快速增長以及年輕化趨勢，給人們帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)[3-4]。國內(nèi)外指南指出，靜脈溶栓和血管內(nèi)介入是早期干預(yù)的主要措施[5]，但時(shí)間窗和禁忌癥使其應(yīng)用受到限制，因此針對腦卒中急性期錯(cuò)過溶栓和介入最佳治療時(shí)間的患者，有必要尋求其他有效的替代治療方法。

目前，清熱活血類中藥注射液已廣泛用于AIS的臨床治療中。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卒中屬于“中風(fēng)”范疇，因氣血閉而不行，推動絡(luò)中氣血瘀滯、津凝痰結(jié)等病機(jī)轉(zhuǎn)化，諸邪蘊(yùn)郁化熱釀毒，毒成絡(luò)損，疾病驟發(fā)。圍繞“毒損脈絡(luò)”學(xué)說開展了大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[6]，其中腦卒中急性期尤以熱毒為多[7]，這對治療急性腦梗死具有指導(dǎo)意義。活血化瘀治療腦卒中的理論和實(shí)踐已獲得較為廣泛的肯定，與清熱解毒法聯(lián)合應(yīng)用，可提高急性期的治療效果[8]。研究表明，清熱活血法能抑制炎癥因子，改善腦部血液循環(huán)，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，減輕病殘程度[9]。清熱活血法為AIS的防治提供新的方法和視角，并有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[10]。

由于缺乏清熱活血類中藥注射劑之間的直接比較，加之臨床中心的規(guī)模和樣本量有限，對藥物的相對有效性仍未可知。網(wǎng)狀Meta分析同時(shí)包含直接證據(jù)和間接證據(jù)，可通過對現(xiàn)存證據(jù)進(jìn)行優(yōu)化，比傳統(tǒng)薈萃分析更易得出相對有效性的可靠結(jié)論[11-12]。因此，本研究通過網(wǎng)狀Meta分析對常用清熱活血類中藥注射劑治療AIS的療效進(jìn)行差異比較，以期為AIS的治療和管理提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 清熱活血類中藥注射劑治療AIS的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），語種限為中文、英文。

1.1.2 研究對象 符合AIS的診斷，年齡在30～80歲，種族、性別不受限制。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用《中國缺血性腦卒中急性期診療指導(dǎo)規(guī)范》[13]推薦的西醫(yī)常規(guī)治療（包括抗血小板、抗凝、溶栓、降纖、改善腦循環(huán)、降壓、調(diào)血脂等），試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用清熱活血類中藥注射劑（藥品說明書中明確具有“清熱”“活血”功效方可納入）。療程為14～15 d，治療結(jié)束后即進(jìn)行療效評定。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率，參考全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的療效評定標(biāo)準(zhǔn)[14]。基本治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%；顯效：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少0～17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加。②神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）。③Barthel指數(shù)[15]。④血清白細(xì)胞介素-6（intedeukin-6，IL-6）水平。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT，如動物實(shí)驗(yàn)、綜述、指南、薈萃分析、理論經(jīng)驗(yàn)；腦卒中伴其他合并癥；對照措施中包括非西醫(yī)常規(guī)治療的研究，如中藥制劑、針灸、量子血療、血管內(nèi)照射等；數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全、數(shù)據(jù)重復(fù)或無法提取的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）及PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。同時(shí)，通過其他途徑進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，如手工檢索未被電子數(shù)據(jù)庫收錄的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析中所附參考文獻(xiàn)；檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org.cn/）和美國國立衛(wèi)生研究院（https://www.nih.gov/）正在進(jìn)行或未發(fā)表的試驗(yàn)。檢索時(shí)限從建庫至2020年10月。中文檢索以“腦卒中”“缺血性卒中”“腦梗死”“中藥注射液”“清熱”“活血”為關(guān)鍵詞。以PubMed為例，英文檢索策略具體如下：#1 cerebral ischemic stroke [MeSH Terms] OR acute ischemic stroke [Title/Abstract] OR stroke [Title/Abstract] OR apoplexy [Title/Abstract]；#2 traditional Chinse medicine [MeSH Terms] OR TCM [Title/Abstract] OR traditional Chinese medicine injection [Title/Abstract] OR TCMI [Title/Abstract]；#3 randomized, controlled trial [MeSH Terms] OR randomized controlled trial [Title/Abstract] OR clinical study [Title/Abstract] OR clinical trial [Title/Abstract]；#1 AND #2 AND #3。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)管理

由2位研究者根據(jù)事先確定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧可通過討論或由第3方裁決。采用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件對導(dǎo)入的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行查重后，以閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要的方法進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終是否納入。為獲取對本研究非常重要的信息，可通過電話或郵件等與原始研究的作者取得聯(lián)系。建立Excel 2016資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括（1）納入研究的基本信息：研究的題目、第1作者、發(fā)表時(shí)間；（2）患者特征：患者的性別、年齡、樣本量、藥物劑量、療程；（3）干預(yù)和對照措施；（4）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

按照J(rèn)adad質(zhì)量評分量表對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，主要評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出?？傇u分為1～3分視為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。由2位研究員獨(dú)立評分，各自評價(jià)后交叉核對，若存在意見分歧則討論后決定，若仍不能決定則咨詢第3方。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究結(jié)局指標(biāo)中總有效率為二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算相應(yīng)的95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）。其他結(jié)局指標(biāo)神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）、Barthel指數(shù)、IL-6指標(biāo)均為計(jì)量資料，選擇均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，提供其效應(yīng)值及95% CI。

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行直接Meta分析和基于頻率學(xué)框架的網(wǎng)狀Meta分析，其中直接Meta分析采用2檢驗(yàn)結(jié)合2判斷異質(zhì)性大小，2≤50%表示研究間異質(zhì)性較小，可以進(jìn)行對比研究，2＞50%則表示研究間異質(zhì)性較大，需進(jìn)一步做敏感性分析。網(wǎng)狀Meta分析中利用network組命令進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖、“比較-校正”漏斗圖，對不同干預(yù)措施之間進(jìn)行兩兩比較，計(jì)算優(yōu)選概率排名曲線（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值進(jìn)行療效排序。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖中，圓點(diǎn)大小代表樣本量的大小，線的粗細(xì)代表研究數(shù)量的多少。通過繪制比較-校正漏斗圖識別網(wǎng)絡(luò)中是否存在小樣本效應(yīng)。SUCRA值表示治療成為最佳選擇之一的可能性，SUCRA值為100%表示該治療是網(wǎng)絡(luò)中最有效的，SUCRA值越大，網(wǎng)絡(luò)中干預(yù)的等級越好。當(dāng)存在閉合環(huán)時(shí)進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索出8572篇相關(guān)文獻(xiàn)，將其導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress，去除重復(fù)文獻(xiàn)4589篇，通過閱讀題目和摘要，初步篩選出616篇作為全文評估，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入66篇文獻(xiàn)，均為中文，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入66項(xiàng)研究[16-81]，總樣本量7142例，其中試驗(yàn)組3594例，對照組3552例。最大樣本量282例，最小樣本量30例。共納入3種中藥注射劑：脈絡(luò)寧注射液、醒腦靜注射液、苦碟子注射液。所有研究均為雙臂研究，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

66篇文獻(xiàn)中，16項(xiàng)研究[16-17,29-31,33,37,43,47-49,51,56,77,79,81]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[49]使用簡單隨機(jī)化法，1項(xiàng)研究[52]使用隨機(jī)抽簽法，1項(xiàng)研究[79]使用隨機(jī)序列表法，1項(xiàng)研究[66]使用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)法，但未提及具體的隨機(jī)方法。1項(xiàng)研究[80]對受試者使用盲法，其余研究均未提及盲法。所有研究均未實(shí)施分配隱藏、報(bào)告失訪或退出病例。按照J(rèn)adad量表，21項(xiàng)研究得1分，其余文獻(xiàn)均得0分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，見表1。

2.4 直接Meta分析

醒腦靜注射液聯(lián)合常規(guī)治療組（XNJ＋CT）、苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)治療（KDZ＋CT）、脈絡(luò)寧注射液聯(lián)合常規(guī)治療組（MLN＋CT）總有效率均優(yōu)于常規(guī)治療組，異質(zhì)性檢驗(yàn)2均＜50%。NIHSS的比較中，XNJ＋CTCT、KDZ＋CTCT的2均＞50%，通過敏感性分析顯示，XNJ＋CTCT異質(zhì)性主要來源于蘇成標(biāo)等[34]的研究；KDZ＋CTCT異質(zhì)性主要來源于孫水平[69]和張燦云等[80]的研究，剔除異質(zhì)性來源文獻(xiàn)后，原本結(jié)局方向未改變，總體顯示XNJ＋CT、KDZ＋CT、MLN＋CT在改善NIHSS評分方面均優(yōu)于CT。Barthel指數(shù)的比較中，XNJ＋CTCT、KDZ＋CTCT的2均＞50%，通過敏感性分析顯示，XNJ＋CTCT異質(zhì)性主要來源于盧志剛等[41]的研究；KDZ＋CTCT異質(zhì)性主要來源于李艷秋等[76]和王繼興[77]的研究，剔除異質(zhì)性來源文獻(xiàn)后，原本結(jié)局方向未改變，總體顯示XNJ＋CT、KDZ＋CT在改善Barthel指數(shù)方面均優(yōu)于CT。血清IL-6水平的比較中，XNJ＋CTCT的2＞50%，通過敏感性分析顯示，XNJ＋CTCT異質(zhì)性主要來源于焦榮紅等[55]的研究，剔除異質(zhì)性來源文獻(xiàn)后，原本結(jié)局方向未改變，總體顯示XNJ＋CT、KDZ＋CT在降低血清IL-6水平均優(yōu)于CT。以上組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

T-試驗(yàn)組 C-對照組 CT-對照組干預(yù)措施均為西醫(yī)常規(guī)治療 ①總有效率 ②NIHSS ③Barthel指數(shù) ④血清IL-6水平

T-treatment group C-control group CT-the intervention measures of the control group are all conventional western medicine treatment ①total effective rate ②NIHSS ③Barthel index ④serum levels of IL-6

2.5 總有效率

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 59項(xiàng)研究[16-35,37-54,56-63,65-69,71-74,77-80]報(bào)道了總有效率，涉及3種中藥注射劑，4個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2-A。結(jié)果表明，XNJ＋CTCT的研究數(shù)目最多（38個(gè)RCTs），對照組的樣本量最多（＝3459）。

表2 直接Meta分析

*組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，#2＞50%

*Differences between groups are statistically significant,#2> 50%

A-總有效率 B-NHISS評分 C-Barthel指數(shù) D-血清IL-6水平，圖3同

2.5.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖結(jié)果顯示對稱度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖3-A。

2.5.3 兩兩比較結(jié)果 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生6個(gè)兩兩比較，在總有效率方面，與CT相比，XNJ＋CT（OR＝3.74，95% CI [3.10，4.53]）、KDZ＋CT（OR＝3.60，95% CI [2.51，5.18]）、MLN＋CT（OR＝3.50，95% CI [2.19，5.57]）療效更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

a-XNJ＋CT b-KDZ＋CT c-MLN＋CT d-CT

表3 總有效率的兩兩比較結(jié)果

2.5.4 累積概率排序 根據(jù)SUCRA值對4種干預(yù)措施的總有效率進(jìn)行排序（圖4）：XNJ＋CT（72.8%）＞KDZ＋CT（65.6%）＞MLN＋CT（61.6%）＞CT（0.0）。

2.6 NIHSS評分

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 31項(xiàng)研究報(bào)道了NIHSS評分[17,24,28-32,34,37,39,41,45,47-52,56-58,61,63,67,69,70,73,75,79-81]，涉及3種中藥注射劑，共有3個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2-B。XNJ＋CTCT的研究數(shù)目最多（22個(gè)RCTs）。

2.6.2 發(fā)表偏倚 如圖3-B所示，校正-比較漏斗圖對稱度不佳，提示可能存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。

2.6.3 兩兩比較結(jié)果 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生6個(gè)兩兩比較（表4），與CT相比，XNJ＋CT（MD＝?1.73，95% CI [?4.07，0.60]）、KDZ＋CT（MD＝?2.06，95% CI [?4.06，?0.06]）的NIHSS評分更低，療效更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6.4 累積概率排序 SUCRA排序依次為MLN＋CT（87.8%）＞XNJ＋CT（71.9%）＞KDZ＋CT（38.6%）＞CT（1.7%）。3種干預(yù)措施NIHSS評分的結(jié)果排序見圖5。

圖4 總有效率的累積概率排序

表4 NIHSS評分的兩兩比較結(jié)果

圖5 NIHSS評分的累積概率排序

2.7 Barthel指數(shù)

2.7.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 17項(xiàng)[24,27,30,41,44,45,53,56,66,67,69,70,76,77,79-81]研究報(bào)道了Barthel指數(shù)，涉及2種中藥注射液，2個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2-C。KDZ＋CT、XNJ＋CTCT的研究數(shù)目相同（均為9個(gè)RCTs）。

2.7.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖（圖3-C）顯示對稱度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。

2.7.3 兩兩比較結(jié)果 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生3個(gè)兩兩比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善Barthel指數(shù)方面，與CT相比，KDZ＋CT（MD＝10.21，95% CI [7.17，13.24]）、XNJ＋CT（MD＝7.70，95% CI [4.46，10.93]）療效更佳。

2.7.4 累積概率排序 在Barthel指數(shù)方面，SUCRA具體排序（表5）依次為KDZ＋CT（93.3%）＞XNJ＋CT（56.6%）＞CT（0.0）。

表5 Barthel指數(shù)和血清IL-6水平的SUCRA排序

2.8 血清IL-6水平

2.8.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 11項(xiàng)[36,37,43,51,55,56,58,64,70,79,80]研究報(bào)道了血清IL-6水平，涉及2種中成藥，2個(gè)直接比較，無閉合環(huán)形成。各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2-D。由圖可知，XNJ＋CTCT的研究數(shù)目最多（8個(gè)RCTs）。

2.8.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖結(jié)果顯示對稱度不佳，提示可能存在發(fā)表偏倚（圖3-D）。

2.8.3 兩兩比較結(jié)果 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生3個(gè)兩兩比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與KDZ＋CT相比，經(jīng)XNJ＋CT（MD＝?13.66，95% CI [?24.90，?2.42]）治療后血清IL-6水平更低；與CT相比，XNJ＋CT（MD＝?17.06，95% CI [?23.06，?11.07]）抗炎療效更佳。

2.8.4 累積概率結(jié)果排序 SUCRA具體排序?yàn)閄NJ＋CT（99.6%）＞KDZ＋CT（38.3%）＞CT（12.1%）。2種干預(yù)措施降低血清IL-6水平排序見表5。

2.9 不良反應(yīng)/事件的發(fā)生

25項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中14項(xiàng)研究出現(xiàn)不良反應(yīng)（表6），試驗(yàn)組和對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

瘀血阻滯腦絡(luò)是腦卒中的主要病理環(huán)節(jié)[82]，氣血運(yùn)行失常，瘀血蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，久則生熱釀毒，導(dǎo)致腦卒中發(fā)展、惡化。熱毒的現(xiàn)代病理學(xué)基礎(chǔ)是炎癥級聯(lián)過程[83]，腦缺血后會有一系列促炎性細(xì)胞因子釋放，在卒中后24 h內(nèi)，腦中IL-6含量增加多達(dá)40～60倍，炎癥因子的成倍改變決定了梗死面積和時(shí)間演變[84-85]。熱毒邪氣深入血分，依附于瘀血，損傷腦絡(luò)，上犯腦竅，敗壞腦髓，是疾病病理逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵。瘀血、熱毒相互影響，互為因果，是卒中急性期的重要證素。國醫(yī)大師張學(xué)文教授根據(jù)長期的臨床實(shí)踐，結(jié)合中風(fēng)（卒中）與溫病的類同，提出“毒瘀交夾”致中風(fēng)的病機(jī)理論，主張使用清熱解毒、活血化瘀法治療中風(fēng)[86]。王永炎院士論及卒中急性期的治療必以解毒活血為大法，認(rèn)為清熱解毒活血有利于開通玄府，阻斷津血灌滲增強(qiáng)、通利超度的病理過程，改善微循環(huán)，超早期干預(yù)有利于致殘預(yù)后[87]。

本研究納入的3種中藥注射液均有清熱、活血的功效。醒腦靜注射液以傳統(tǒng)名方安宮牛黃丸為基礎(chǔ)，由麝香、郁金、冰片、梔子經(jīng)科學(xué)流程提取精制而成，擅于清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦，基礎(chǔ)研究表明其能穩(wěn)定血腦屏障，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕腦水腫，改善腦微循環(huán)，并能通過抑制炎性因子、氧自由基、凋亡基因等水平，發(fā)揮腦保護(hù)作用[88-89]；能顯著提高重癥顱腦損傷昏迷患者清醒率，提高預(yù)后良好率[90]。脈絡(luò)寧注射液在外科祖方四妙勇安湯的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減化裁，藥物組成包括牛膝、玄參、石斛、金銀花，功效為清熱養(yǎng)陰、活血化瘀。研究表明其具有擴(kuò)張血管、降壓、抗血栓形成、改善血流變和腦循環(huán)、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)等作用，從而促進(jìn)梗死區(qū)神經(jīng)功能的恢復(fù)[91]?？嗟幼⑸湟阂嗑哂星鍩犰铕觥⒒钛雇粗?，其是從抱莖苦荬菜中提取的新型中藥制劑，主要化學(xué)成分包括木犀草素、芹菜素等，可清除自由基、抑制炎癥因子，并能促進(jìn)血栓溶解、降低血管阻力，對腦缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用[92]。但某些具有清熱活血作用的中成藥如清開靈注射液、血必凈注射液，因?yàn)槿狈ψ渲邢嚓P(guān)的臨床研究或研究不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，故未對上述藥物進(jìn)行療效比較。

表6 不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況

本研究最終納入66個(gè)RCT進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示，在總有效率方面，中藥注射液的療效排序依次為XNJ＋CT＞KDZ＋CT＞MLNI＋CT＞CT；在改善NIHSS評分方面，中藥注射液的療效排序依次為MLN＋CT＞XNJ＋CT＞KDZ＋CT＞CT；在改善Barthel指數(shù)方面，中藥注射液的療效排序依次為KDZ＋CT＞XNJ＋CT＞CT；在降低血清IL-6水平方面，中藥注射液的療效排序依次為XNJ＋CT＞KDZ＋CT＞CT。醒腦靜注射液在總有效率和降低炎癥介質(zhì)IL-6水平方面的療效最佳，苦碟子注射液在改善Barthel指數(shù)方面優(yōu)勢明顯。以NIHSS評分為結(jié)局指標(biāo)的研究比較中，脈絡(luò)寧注射液療效最好，但需要注意的是，僅有1個(gè)脈絡(luò)寧注射液的研究被納入，且該文獻(xiàn)質(zhì)量較差，該結(jié)論尚需更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

對中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，主要包括頭暈頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚過敏等，均為輕度不良反應(yīng)，未因不良反應(yīng)或不良事件而停藥，且與西醫(yī)常規(guī)治療組比較并無明顯差異，說明中藥注射液治療AIS安全性較好。

網(wǎng)狀Meta分析有助于評估不同治療手段的相對有效性，結(jié)局排序會幫助醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。但是本研究存在一定的局限性：①多數(shù)研究對隨機(jī)方法、盲法的描述不清晰，可能存在選擇偏倚；②所有研究均未對脫落病例進(jìn)行描述；③所有研究均未進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊，故無法評估結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性及是否存在選擇性報(bào)告；④缺乏中藥注射液之間的直接比較，只有間接比較，降低了結(jié)果的可信度；⑤總有效率的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，使得一部分研究無法納入；⑥網(wǎng)絡(luò)中存在發(fā)表偏倚，需要謹(jǐn)慎解釋本研究得出的結(jié)果。

鑒于以上局限性，建議開展RCT時(shí)注意：①需參照國際規(guī)范執(zhí)行RCT的設(shè)計(jì)和報(bào)告，在方法學(xué)層面做出質(zhì)量提升；②在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx）等網(wǎng)站進(jìn)行方案注冊；③根據(jù)COMET數(shù)據(jù)庫提供的核心指標(biāo)集選擇合適的結(jié)局指標(biāo)測量工具，以減少同類臨床研究中由于不同結(jié)局指標(biāo)選擇導(dǎo)致異質(zhì)性而無法納入系統(tǒng)評價(jià)的情況[93]；④開展不同中成藥間直接比較的RCT，彌補(bǔ)只有間接比較的缺陷。

綜上所述，清熱活血類中藥注射液治療AIS具有較好的療效和安全性，其中醒腦靜注射液在總有效率和減少炎癥因子水平方面療效最佳，脈絡(luò)寧注射液和苦碟子注射液分別在改善NIHSS評分和Barthel指數(shù)方面有優(yōu)勢。本研究雖有一定的臨床參考價(jià)值，但由于納入研究的質(zhì)量偏低，且存在發(fā)表偏倚，尚需開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為中藥注射液干預(yù)AIS提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Chinese materia medica injection for resolving heat and promoting blood circulation in treatment of acute ischemic stroke

WANG Zhe-yi1, 2, 3, SUN Yi-ze1, ZHANG Yuan-feng2, LIU Bi-yuan2, TIAN Jin-zhou3, LU Tao2

1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. School of Life Science, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 3. Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100010, China

To evaluate the efficacy and safety of chinese medicine injection for resolving heat and promoting blood circulation in treatment of acute ischemic stroke (AIS).CNKI, VIP database (VIP), Wanfang database, PubMed and Cochrane Library were all searched until October, 2020. Two researchers independently screened the literature, extracted the data, and evaluated the quality of the literature according to the Jadad scale. Stata 16.0 was used for statistical analysis.A total of 66 studies were included, with a total sample size of 7142 cases. The measures included three Chinese medicine injections, including Xingnaojing Injection (醒腦靜注射液, XNJ), Mailuoning Injection (脈絡(luò)寧注射液, MLN), and Kudiezi Injection (苦碟子注射液, KDZ). On the part of total effective rate, results of network Meta analysis showed that the rank of cumulative probability was: XNJ + CT (72.8%) > KDZ + CT (65.6%) > MLN + CT (61.6%) > CT (0.0%). In terms of NIHSS, the rank of cumulative probability was: MLN + CT (87.8%) > XNJ+ CT (71.9%) > KDZ+ CT (38.6%) > CT (1.7%). In the aspect of Barthel index, the rank of cumulative probability was: KDZ+ CT (93.3%) > XNJ+ CT (56.6%) > CT (0.0%). In the aspect of serum levels of IL-6, the rank of cumulative probability was: XNJ+ CT (99.6%) > KDZ+ CT (38.3%) > CT (12.1%).For patients with AIS, XNJ shows better effect in total effective rate and serum levels of IL-6, while MLNI and KSZI show advantages in improving NIHSS score and Barthel index, respectively. However, limited by the quality of the included studies, this conclusion still needs to be further verified by high-quality studies.

resolving heat and promoting blood circulation; Chinese materia medica injection; acute ischemic stroke; network Meta-analysis; Xingnaojing Injection; Kudiezi Injection; Mailuoning Injection

R285

A

0253 - 2670(2021)06 - 1706 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.020

2020-10-11

北京市雙一流高層次人才科研經(jīng)費(fèi)（1000041510053）

王哲義（1991—），男，博士研究生，研究方向?yàn)閺?fù)雜性疾病的研究。E-mail: zheyi91@126.com

盧 濤（1968—），男，博士，研究方向?yàn)閺?fù)雜性疾病的研究。E-mail: taolu@bucm.edu.cn

田金洲（1956—），男，博士，研究方向?yàn)樯窠?jīng)變性病的中醫(yī)藥防治。E-mail: jztian@hotmail.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]