張?zhí)鹛?，李紅杰，張文紅

近10年中藥治療卵巢儲備功能減退用藥規(guī)律研究

張?zhí)鹛?，李紅杰1，張文紅2

1.山西中醫(yī)藥大學，山西 太原 030024； 2.山西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山西 太原 030024

分析中藥治療卵巢儲備功能減退的用藥配伍及組方規(guī)律。檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）2009年1月1日－2019年6月30日中醫(yī)藥（含中西醫(yī)結合）治療卵巢儲備功能減退文獻，提取文獻中方劑及藥物信息，統(tǒng)計藥物使用及性味歸經分布情況，對高頻藥物進行二項、三項關聯分析及聚類分析。共納入文獻76篇，篩選方劑101首，涉及藥物144味，藥物類別16種，用藥頻次≥10的中藥共36味，使用頻次前3位分別為當歸（79）、熟地黃（75）、菟絲子（72），藥物類別頻次前3位分別為補虛藥（50）、活血化瘀藥（20）、清熱藥（11），藥性頻次前3位分別為平（10）、溫（10）、微溫（6），藥味頻次前3位分別為甘（22）、苦（15）、辛（13），歸經頻次前3位分別為肝經（27）、腎經（20）、脾經（13）。用藥頻次≥10的36味藥中二項關聯18對，三項關聯12組，聚為5類時聚類效果較好。卵巢儲備功能減退的治療藥物以平甘溫、歸肝腎經者為多，治療方法以調補肝腎、理氣活血為主。

卵巢儲備功能減退；中藥；用藥規(guī)律；數據挖掘

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢內卵母細胞數量減少和/或質量下降，抗苗勒管激素水平降低、竇卵泡數減少、促卵泡生成素升高，表現為生育能力下降，但不強調年齡、病因和月經改變[1]。有數據顯示，35歲以下的不孕女性中DOR的發(fā)病率約6.3%[2]。DOR、早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰是卵巢功能逐漸下降的演變過程，從DOR發(fā)展為卵巢早衰僅需1～6年[3]，嚴重影響女性生殖健康。西醫(yī)治療多采用激素替代療法及輔助生殖技術，但存在價格昂貴、誘發(fā)遠期并發(fā)癥等缺點[4]。近年來中醫(yī)采用個體化方案治療優(yōu)勢突出，相關研究文獻明顯增加。本研究收集近10年中醫(yī)藥（含中西醫(yī)結合）治療DOR的相關文獻，分析組方用藥規(guī)律，以期為DOR的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）2009年1月1日－2019年6月30日中醫(yī)藥治療DOR相關文獻。檢索式：“卵巢儲備功能”and“中醫(yī)藥”或“DOR”and“中醫(yī)藥”。

1.2 納入標準

①含有完整治療方藥的中藥復方，或在對照組西藥基礎上加用中藥復方治療DOR的臨床觀察或臨床隨機對照試驗；②具有明確的DOR中西醫(yī)診斷標準；③明確標注中藥劑量；④樣本量≥30例且療效確切；⑤同一臨床研究發(fā)表于不同期刊或不同數據庫僅納入最新發(fā)表的一篇。

1.3 排除標準

①信息嚴重缺失的文獻；②方藥不完整；③結合針灸、外敷等中醫(yī)治療方法，無法判斷是否為中藥產生療效的文獻。

1.4 數據規(guī)范化

參照《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥學》[6]對中藥名稱進行規(guī)范，如“山茱萸”改為“山萸肉”，“川斷”改為“續(xù)斷”等。

1.5 數據處理及量化

同一證型下附有不同方劑者按數方統(tǒng)計；若基本方含有加減用藥者仍按1首方劑進行統(tǒng)計。方劑組成基本方及其加減藥物均進行統(tǒng)計；若同一方劑加減藥物重復則不予統(tǒng)計。

采用二值量化和數值量化相結合的形式處理中藥字段，此藥物出現計“1”，未出現計“0”。參照《中藥學》[6]對藥物性味、歸經進行規(guī)范，具有某一特征即賦值“1”，余各項賦值“0”；藥味的某一特征較強計1.5，較弱計0.5。如性寒者在寒項下賦值“1”，性微寒者在寒項下賦值“0.5”，其余各項賦值“0”，依此類推。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Excel2019建立數據庫并對中藥使用頻率進行統(tǒng)計。使用SPSS Modeler 18.0軟件，采用Apriori算法[7]進行藥物關聯分析。使用SPSS25.0對使用頻數較高的藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結果

共檢出文獻239篇，排除163篇，最終納入76篇。

2.1 用藥頻次

76篇文獻中共納入101首方劑，涉及中藥144味，其中當歸使用次數最多（79次，54.86%），熟地黃次之（75次，52.08%）。用藥頻次≥10的中藥共36味，詳見表1。

表1 76篇中藥治療DOR文獻高頻藥物（頻次≥10）

2.2 藥物類別

對144味中藥的功效進行分類，涉及藥物類別16種，其中補虛藥最多（50味），其次為活血化瘀藥（20味）。詳見表2。

表2 76篇中藥治療DOR文獻藥物類別

2.3 藥物性味歸經

對用藥頻次≥10的36味中藥進行分析，其藥性頻次（頻率）分布：平10（27.78%），溫10（27.78%），微溫6（16.67%），微寒6（16.67%），寒3（8.33%），涼1（2.78%）；藥味頻次（頻率）：甘22（61.11%），苦15（41.67%），辛13（36.11%），酸4（11.11%），微甘2（5.56%），咸2（5.56%），淡1（2.78%），微苦1（2.78%），澀1（2.78%）；歸經頻次（頻率）：肝27（75%），腎20（55.56%），脾13（36.11%），心10（27.78%），肺8（22.22%），膽3（8.33%），胃3（8.33%），心包2（5.56%），三焦1（2.78%），膀胱1（2.78%）。

2.4 藥物關聯規(guī)則

2.4.1 二項關聯

將用藥頻次≥10的36種藥物分別進行二項關聯，設置最小支持度20%、最小置信度80%，結果見表3。

表3 76篇中藥治療DOR文獻中頻次≥10藥物二項關聯分析（支持度≥20%，置信度≥80%）

2.4.2 三項關聯

將用藥頻次≥10的36種藥物分別進行三項關聯分析，設置最小支持度20%、最小置信度90%，結果見表4。

表4 76篇中藥治療DOR文獻中頻次≥10藥物三項關聯分析結果（支持度≥20%，置信度≥90%）

2.4.3 關聯規(guī)則

對36味中藥進行關聯規(guī)則分析，對置信度＞60%的鏈接進行描繪，顏色越深代表關聯性（置信度）越強，見圖1。

2.5 系統(tǒng)聚類分析

對36味藥物進行系統(tǒng)聚類分析，對不同類間的距離測量選用WARD法，距離指標選擇歐氏距離平方，聚類分析樹狀圖見圖2。

當截距為10、聚為5類時聚類效果較好。

類1：鹿角膠、紫河車、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、龜甲、女貞子。

類2：黨參、山藥、黃芪、甘草、白術、黃精、菟絲子、茯苓。

類3：牡丹皮、生地黃、赤芍、知母。

類4：柴胡、川芎、川牛膝、雞血藤、丹參、益母草、紅花、澤蘭。

類5：陳皮、香附、白芍、當歸、山萸肉、酸棗仁。

圖1 76篇中藥治療DOR文獻中頻次≥10藥物關聯網絡（置信度＞60%）

圖2 76篇中藥治療DOR文獻中頻次≥10藥物系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究用藥頻次≥10的中藥共36味，補虛藥和活血化瘀藥使用頻率較高，其中當歸、熟地黃、菟絲子頻次高于其他藥物。頻次≥10的36味中藥涉及6種藥性、9種藥味、歸屬10經。藥性以平和、溫熱藥為主，重于寒涼藥；藥味中甘味藥占半數以上；藥物歸經屬肝、腎經占半數以上?？梢姡兴幹委烡OR以甘、平、溫藥物為主，甘溫可滋養(yǎng)補虛，補益肝腎；肝腎同源，以肝腎二經的藥物為主，可直達病所。

本研究顯示，治療DOR常用藥對為當歸配伍黨參、淫羊藿、川芎、巴戟天、杜仲、柴胡、熟地黃、白術、香附，熟地黃配伍山萸肉、枸杞子，菟絲子配伍女貞子、枸杞子、柴胡，以補益肝腎、疏肝理氣為主，精血得養(yǎng)，肝氣得疏，沖任得充，月事得下，故能有子。三項關聯如熟地黃、枸杞子、山藥，熟地黃、山萸肉、當歸，熟地黃、枸杞子、山萸肉，補腎填精，滋養(yǎng)先天之本；當歸、淫羊藿、菟絲子，當歸、川芎、熟地黃，溫陽補腎，活血祛瘀，使補而不滯?？梢钥闯鯠OR的治療用藥以調補肝腎、理氣活血為主。

聚類分析結果顯示，類1為鹿角膠、紫河車、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、枸杞子、淫羊藿、熟地黃、龜甲、女貞子，以補益肝腎為主。鹿角膠、紫河車、龜甲為血肉有情之品，鹿角膠補肝腎、益精血，可使陽生陰長，紫河車、龜甲養(yǎng)陰力強，使陰長陽生，陰陽互根互用，以養(yǎng)先天之精。熟地黃質潤入腎，善滋補腎陰，為補腎陰之要藥，枸杞子、女貞子可滋肝腎之陰；杜仲、續(xù)斷性溫，歸肝、腎經，可補益肝腎；淫羊藿辛甘性溫燥烈，長于補腎壯陽；巴戟天性微溫，甘潤不燥，可補腎助陽。以上諸藥陰陽共補，補益肝腎，填精養(yǎng)血，故常用于治療DOR腎陰虛證。類2為黨參、山藥、黃芪、甘草、白術、黃精、菟絲子、茯苓，多為補氣藥，能補腎健脾益氣。腎主生殖，腎中精氣的盛衰決定人體的生長、發(fā)育、生殖。氣能生津，津能載氣，此類藥物可補氣生津，同時補腎健脾，先后天同補，故常用于治療DOR腎虛證。類3為牡丹皮、生地黃、赤芍、知母，為清熱藥，能清熱涼血活血、滋陰潤燥。腎所藏之陰精稱為天癸，其充盛與衰竭具體表現為月經的來潮與絕經，及生殖能力的開始與喪失，是影響卵巢儲備功能的關鍵因素。腎陰虧虛，陰精不足，血海不充，沖任不養(yǎng)，發(fā)為本病，臨床可見潮熱汗出等陰虛燥熱癥狀[8]，故此類藥物常用于治療DOR腎陰虛證。類4為柴胡、川芎、川牛膝、雞血藤、丹參、益母草、紅花、澤蘭，多為活血藥，可理氣活血調經。精血同源，腎精虧虛，致使化髓生血無源，血虛而致瘀；腎精虧虛，腎氣不足，血行不暢致使血脈瘀阻，沖任阻滯，血不歸經，瘀血阻滯胞宮，月經不行，故此類藥可常用于治療DOR腎虛血瘀證。類5為陳皮、香附、白芍、當歸、山萸肉、酸棗仁，多為理氣藥，可疏肝理氣、養(yǎng)血斂陰。女子以肝為先天，故多因情志不調而病，且肝腎同源，腎主封藏，肝主疏泄，肝氣郁結，藏瀉不調，血海蓄溢失調，胞宮失養(yǎng)而發(fā)為本病，故此類藥物常用于治療DOR腎虛肝郁證。

本研究運用關聯規(guī)則算法及聚類分析，對中藥治療DOR的文獻進行數據挖掘，發(fā)現中藥治療DOR以調補肝腎、理氣活血為主，為臨床治療DOR提供參考。

[1] 謝幸,孔北華,段濤.婦產科學[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2018：358.

[2] HU S, XU B, JIN L. Perinatal outcome in young patients with diminished ovarian reserve undergoing assisted reproductive technology[J]. Fertil Steril,2020,114(1)：118-124.

[3] 李力,喬杰.實用生殖醫(yī)學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2012：7.

[4] 中華醫(yī)學會婦產科學分會絕經學組.早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識[J].中華婦產科雜志,2016,51(12)：881-886.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[6] 周禎祥,唐德才.中藥學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社,2016.

[7] 薛薇,陳歡歌.基于Clementine的數據挖掘[M].北京：中國人民大學出版社,2012：435-450.

[8] 張巖,談勇,夏桂成.夏桂成調心補腎治療卵巢早衰經驗[J].廣州中醫(yī)藥大學學報,2015,32(5)：934-936.

Study on Medication Laws of TCM for Treatment of Diminished Ovarian Reserve in Recent 10 Years

ZHANG Tiantian1, LI Hongjie1, ZHANG Wenhong2

To summarize the compatibility and prescription laws of TCM for the treatment of diminished ovarian reserve.Literature about TCM (including integrated traditional Chinese and Western medicine) for the treatment of diminished ovarian reserve was retrieved from Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database and VIP Journal Database from January 1, 2009 to June 30, 2019. Prescriptions and drug information were extracted, and medication, taste and property, and meridians were collected. Binomial and trinomial association analysis and cluster analysis were conducted for high-frequency drugs.Totally 76 articles were included and 101 prescriptions were screened, involving 144 kinds of Chinese materia medica and 16 categories. There were 36 kinds of Chinese materia medica with frequency ≥10, among which the top 3 were Angelica Sinensis (79), Rehmanniae Sinensis Radix (75) and Cuscuta Semen (72). The top three appeared frequently in drug categories were tonifying deficiency medicine (50), activating blood-circulation and dissipating blood-stasis medicine (20), and heat-clearing medicine (11), respectively. The top three of its drug properties were neutral (10), warm (10) and mildly warm (6); the top three drug tastes were sweet (22), bitterness (15) and pungent (13); the top three meridians were liver (27), kidney (20) and spleen (13) meridian, respectively. Among the 36 kinds of Chinese materia medica with medication frequency ≥10 times, there were 18 pairs of binomial associations, 12 groups of trinomial associations, and the clustering effect was good when the clustering was 5 types.The medicine for diminished ovarian reserve is mainly neutral, sweet and warm, and the meridians are mainly liver and kidney. The therapeutic principles are mainly regulating and tonifying liver and kidney, regulating qi and activating blood circulation.

diminished ovarian reserve; TCM; medication laws; data mining

R2-05；R271.917.5

A

1005-5304(2021)02-0035-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.201910255

山西省衛(wèi)生廳科技攻關項目（200701）

張文紅，E-mail：zhangwenhong1964@163.com

（收稿日期：2019-10-17）

（修回日期：2019-12-17；編輯：季巍?。?/p>