李 娟

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院兒科，天津 301700)

圍產(chǎn)期窒息、腦室內(nèi)出血和中風是常見的新生兒腦損傷的原因，以缺氧缺血為最常見的損傷途徑。新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是臨床常見、多發(fā)的新生兒科疾病之一，也是導(dǎo)致新生兒致殘及致死的主要原因。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)具有減輕缺氧缺血對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的作用。本文對EPO作為圍產(chǎn)期腦損傷潛在治療方法進行文獻復(fù)習并做一總結(jié)。回顧了EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的相關(guān)臨床試驗，對大劑量促紅細胞生成素的潛在風險和益處進行了探討和分析。同時也對EPO的表達、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及神經(jīng)保護機制進行了總結(jié)。根據(jù)大量研究結(jié)果，筆者認為使用大劑量EPO作為一種新生兒缺氧缺血性腦病治療方法安全，且療效較為確切，EPO對缺氧缺血新生兒腦神經(jīng)具有保護作用。

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是臨床常見、多發(fā)的新生兒科疾病之一，也是導(dǎo)致新生兒致殘及致死的主要原因[1]。近年來隨著新生兒醫(yī)學的進步顯著改善了患兒的預(yù)后，尤其是對極早產(chǎn)嬰兒。然而在改善腦損傷新生兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局方面，尚未取得長足進展。低溫治療對足月新生兒輕、中度腦損傷有一定的療效，但在缺氧缺血嚴重或持續(xù)的情況下無療效。同時，低溫也被禁止用于早產(chǎn)兒，當缺氧缺血發(fā)生時，低溫并不能改善此類患兒的預(yù)后。為了減少新生兒腦損傷，需要一種神經(jīng)保護藥物，此類藥物能夠保護患兒神經(jīng)系統(tǒng)，同時不影響患兒的遠期發(fā)育。動物研究認為，促紅細胞生成素(EPO)作為治療各種腦損傷相關(guān)疾病是有效且安全的。近年來的相關(guān)研究報道也認為，促紅細胞生成素(EPO)可明顯改善新生兒缺氧缺血性腦病患兒的預(yù)后，提高患兒神經(jīng)功能。

1 新生兒缺氧缺血性腦病病理生理機制

新生兒缺氧缺血性腦病是一種腦損傷疾病，主要發(fā)病原因為圍生期缺氧、窒息導(dǎo)致患兒腦血流減少[2]。新生兒缺氧缺血性腦病的主要發(fā)生可能與以下因素有關(guān)[3]：①新生兒腦室周圍組織缺乏血腦屏障，胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染后致病菌產(chǎn)生內(nèi)毒素、細胞因子等可進入腦組織并促使小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生相應(yīng)的炎性細胞因子，如白介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等，上述物質(zhì)能夠直接作用于大腦內(nèi)皮組織并造成相應(yīng)損傷；②早產(chǎn)兒具有并未發(fā)育成熟的腦血管，腦室管膜存在解剖缺陷，為致病菌及內(nèi)毒素等入侵創(chuàng)造有利條件；③機體發(fā)生缺氧缺血后組織性纖維蛋白酶活化物將增強蛋白酶活性從而產(chǎn)生蛋白水解產(chǎn)物，后者將結(jié)合小膠質(zhì)細胞表面受體并產(chǎn)生炎性因子；④腦白質(zhì)損傷時機體將表現(xiàn)出全身炎性反應(yīng)綜合征，由于新生兒具有并未發(fā)育成熟的血腦屏障，炎性細胞因子將通過其進入腦組織并對腦血管系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)影響。

新生兒缺氧缺血性腦病的危險因素包括早產(chǎn)、缺氧、宮內(nèi)感染、高體溫等。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計[4]，新生兒缺氧缺血性腦病患兒后遺癥發(fā)生率高達14%左右，因此提示一旦發(fā)生新生兒缺氧缺血性腦病且未及時治療者將對其今后生活質(zhì)量造成嚴重影響，對家庭、社會也將造成相應(yīng)負擔。因此提示，臨床明確新生兒缺氧缺血性腦病的有效治療方法具有重要的研究價值。

2 EPO與新生兒缺氧缺血性腦病

2.1EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病相關(guān)臨床研究：目前關(guān)于亞低溫(32℃～34℃)治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究已發(fā)表[5-7]，研究普遍認為低溫可改善中度(但不嚴重)窒息嬰兒的預(yù)后，將18～24個月時死亡和神經(jīng)功能障礙的綜合預(yù)后從約60%降至45%。聯(lián)合治療，如促紅細胞生成素加低溫正在考慮進一步改善患兒預(yù)后的可能。然而，徹底評估聯(lián)合治療的安全性是十分必要的?？紤]缺氧缺血、低溫和促紅細胞生成素對凝血功能的聯(lián)合作用也十分必要。缺氧缺血增加了彌散性血管內(nèi)凝血的風險，同時體溫過低會以劑量依賴的方式破壞止血，即使體溫過低也會出現(xiàn)凝血障礙，這可能是由于纖維蛋白原可用性降低和凝血酶產(chǎn)生延遲。促紅細胞生成素治療也可能影響凝血功能，在成年人應(yīng)用EOP后患者表現(xiàn)出心血管意外風險增加，導(dǎo)致血栓形成。盡管在新生兒中沒有EPO引起的凝血并發(fā)癥的報道，但隨著臨床研究的進行，保持警惕是很重要的。

2.2EPO治療新生兒缺氧缺血性腦病可能機制：促紅細胞生成素屬于一種糖蛋白水溶性激素(含唾液酸)，主要由人體肝臟、腎臟(成年人)合成獲得，此外其也可經(jīng)特殊誘導(dǎo)過程由腦部產(chǎn)生[8]。促紅細胞生成素具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、細胞保護、抗凋亡、抑制興奮性毒性等生理功能，既往在癲癇、脊髓損傷、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、腦外傷等人群中均已發(fā)揮相應(yīng)作用。促紅細胞生成素受體激活觸發(fā)不同信號通路，包括磷酸肌醇激酶P13K、蛋白激酶B信號，二者均可誘發(fā)促紅細胞生成素發(fā)揮神經(jīng)保護作用。近年來有研究認為利用促紅細胞生成素對神經(jīng)保護作用可起到一定的新生兒缺氧缺血性腦病治療效果，此外其還可通過刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子達到此病治療目的[9]。

2.2.1神經(jīng)保護：促紅細胞生成素對神經(jīng)保護的作用研究較多，具體機制包括[10-11]：①腦部缺血缺氧狀態(tài)破壞血腦屏障，此舉反而對促紅細胞生成素進入腦局部提供有利條件；②促紅細胞生成素進入腦部后可顯著增強鐵元素利用率，對降低自由鐵、減少氧化損傷腦組織均具有重要價值；③通過穩(wěn)定氧的有效利用改善自由鐵及全身性炎性反應(yīng)，從而達到直接保護神經(jīng)目的；④針對大腦已經(jīng)受損者，促紅細胞生成素能夠促進腦組織及細胞恢復(fù)，增加帶氧能力促進紅細胞、血管及神經(jīng)生成；⑤促紅細胞生成素能夠促進神經(jīng)元再生，從而減少腦白質(zhì)損傷情況、改善患兒認知功能；⑥通過活化ERK通路、JAK-2/STAT5通路、PI3K/Akt通路使下游細胞因子有效調(diào)節(jié)，抗凋亡基因Bcl-Xl表達隨之增強，而caspase-3、caspase-9活性則有效下降，達到避免缺氧損傷神經(jīng)元效果，見圖1。

圖1 EPO促進腦神經(jīng)功能修復(fù)機制的模式圖

2.2.2協(xié)同作用：現(xiàn)階段有研究證實針對中度窒息嬰幼兒應(yīng)用亞低溫可使其死亡率、神經(jīng)功能紊亂率有效降低，而在亞低溫治療基礎(chǔ)上加用促紅細胞生成素則可達到顯著的協(xié)同作用，取得更好的腦保護治療目的，分析可能與二者聯(lián)用產(chǎn)生的混合效應(yīng)相關(guān)，如低溫、血塊凝集、缺氧缺血等[12]。但應(yīng)注意亞低溫、促紅細胞生成素聯(lián)用過程或可增加血栓發(fā)生風險。胰島素樣生成因子也具有神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)作用，其可通過對磷酸肌醇激酶有效激活，從而達到聯(lián)合促紅細胞生成素使用時的協(xié)同作用。目前有研究[13-14]認為，胰島素樣生成因子、促紅細胞生成素聯(lián)合使用時，前者可提高后者對神經(jīng)保護效果，同時能夠使其閾值下降，此外二者協(xié)同治療能夠延長有效期限，即損傷發(fā)生9 h后聯(lián)用兩種藥物仍可具有顯著作用。

2.2.3相關(guān)信號通路：EPO受體(EpoR)的激活可以觸發(fā)不同的信號通路。傳統(tǒng)的認識是EPO通過Janus激酶/Stat5激活和NF-κB磷酸化來阻止神經(jīng)元凋亡[15]。然而，EPO的神經(jīng)保護還涉及PI3K和蛋白激酶B(Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Byts等人發(fā)現(xiàn)激活PI3K/Akt而不是Stat5對于Epo誘導(dǎo)的興奮性毒性保護是必需的，而Stat5和Akt對于EPO的神經(jīng)營養(yǎng)作用是必需的[16]。類似地，EPO通過PI3K/Akt依賴性機制防止神經(jīng)細胞培養(yǎng)中的興奮毒性。因而，由EpoR和共β鏈(βc)受體組成的腦特異性異二聚體作為介導(dǎo)EPO神經(jīng)保護的特異性受體[17]。然而，新的數(shù)據(jù)削弱了這一假設(shè)，因為βc受體的表達與腦中EPO或EpoR的表達不一致。Sanchez等人[18]，明確評估了Epo、EpoR和βc受體RNA在出生后和老年大鼠腦中的表達和受體免疫標記，并檢測了神經(jīng)元前體PC12細胞，他們的發(fā)現(xiàn)完善了EpoR的定位，確定了發(fā)育過程中的具體調(diào)控模式。據(jù)報道，EPO通過PI3K/Akt和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK，a.k.a.MAPK)信號途徑刺激血管內(nèi)皮生長因子的分泌和血管生成。其他EPO效應(yīng)現(xiàn)在被認為是通過EPO刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)介導(dǎo)的。

3 展望

促紅細胞生成素在新生兒缺氧缺血性腦病的治療價值已部分得到證實，但應(yīng)注意的是其安全性仍不樂觀。由于現(xiàn)階段促紅細胞生成素在成人患者中應(yīng)用后有報道出現(xiàn)癲癇、凝血、高血壓、紅細胞增多癥甚至死亡等異常情況，但在嬰幼兒中并未出現(xiàn)相應(yīng)報道。在早產(chǎn)兒中應(yīng)用促紅細胞生成素的歷史悠久，但目前越來越多的研究證實其可能增加患兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生幾率，應(yīng)引起相關(guān)醫(yī)護人員注意[19-20]。提示在臨床實際工作中，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)準確掌握促紅細胞生成素的適應(yīng)證，接診新生兒缺氧缺血性腦病患兒后嚴格按照相關(guān)要求制定用藥方案，從而達到確保患兒臨床用藥有效性、安全性的最終目的。

綜上所述，應(yīng)用促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病具有重要的臨床價值，值得今后實際工作中參考使用。