熊 非,陳 璐,朱元杰,馬 超,張興光

(上海理工大學(xué) 化學(xué)系，上海 200093)

普瑞巴林(Pregabalin,1,Chart 1)，化學(xué)名為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，并于2004年獲得歐盟批準(zhǔn)先后在英國(guó)和德國(guó)上市，商品名為L(zhǎng)yrica。它具有競(jìng)爭(zhēng)性的與GABA受體結(jié)合產(chǎn)生抑制興奮傳導(dǎo)的作用，從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而有效控制神經(jīng)性疼痛，因此常用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作[1]。與臨床上使用的加巴噴丁相比，普瑞巴林具有抗驚厥作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)更小，同時(shí)劑量低、服用次數(shù)少，且兼具抗焦慮作用，是加巴噴丁的升級(jí)換代產(chǎn)品，市場(chǎng)前景廣闊。

Chart 1

1的合成關(guān)鍵在于C-3位手性中心的構(gòu)建，目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成策略主要分為外消旋體拆分法和不對(duì)稱(chēng)合成法。外消旋體拆分包括化學(xué)拆分、生物酶拆分和動(dòng)力學(xué)拆分?；瘜W(xué)拆分法是將合成的外消旋中間體與旋光性的酸或堿反應(yīng)，再利用所形成非對(duì)映體鹽之間的溶解性差異達(dá)到結(jié)晶拆分的目的。由于添加的旋光性拆分劑來(lái)源廣泛，且可回收循環(huán)利用，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。生物酶拆分法采用具有高度立體專(zhuān)一性的酶選擇性對(duì)外消旋體中的一個(gè)對(duì)映體發(fā)生反應(yīng)，從而使兩個(gè)對(duì)映體分開(kāi)，具有選擇性好和拆分效率高等優(yōu)勢(shì)。動(dòng)力學(xué)拆分法則是利用不足量的手性試劑與外消旋體作用，反應(yīng)速度快的對(duì)映體優(yōu)先完成反應(yīng)，而剩下反應(yīng)速度慢的對(duì)映體，從而達(dá)到拆分的目的。不對(duì)稱(chēng)合成是將潛手性結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化為手性結(jié)構(gòu)單元，從而直接產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物，包括：1)手性底物控制的手性池合成法；2)手性輔基或手性試劑控制的手性輔助劑法；3)手性催化劑控制的不對(duì)稱(chēng)催化法。由于不對(duì)稱(chēng)合成法的合成效率較高，采用該合成策略對(duì)1的研究較為廣泛。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

文獻(xiàn)報(bào)道1的合成方法較多，本文根據(jù)不同的起始原料,及所采用的化學(xué)合成策略,綜述和歸納了1及其重要中間體的合成路線。

1 中間體6的合成路線

以異戊醛(2)為起始原料的1的合成路線大多以3-異丁基戊二酸(5)或3-異丁基戊二酸酐(6)為關(guān)鍵中間體[2]。2與氰乙酸烷基酯在堿性條件下縮合制得3；3與丙二酸二乙酯進(jìn)行共軛加成制得4；4再在酸性條件下水解脫羧得到二酸中間體5；或用氰乙酰胺與2進(jìn)行先縮合再水解，兩步反應(yīng)生成5。然后使用脫水劑對(duì)5進(jìn)行分子內(nèi)脫水制得環(huán)狀酸酐中間體6。

2 化學(xué)拆分合成策略

2.1 以3-異丁基戊二酸(5)為中間體的化學(xué)拆分合成路線

張貴森等[3]報(bào)道通過(guò)二酸5與尿素進(jìn)行酰亞胺化反應(yīng)，以90%的收率制得7；7在氫氧化鈉作用下，先水解開(kāi)環(huán)，再進(jìn)行Hoffmann降解，以77%的收率制得rac-1；rac-1再用(S)-扁桃酸進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以28%的分離收率得到(S)-1。該路線存在拆分率較低、拆分后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用等合成缺陷。

2.2 以3-異丁基戊二酸酐(6)為中間體的化學(xué)拆分合成路線

陳敖等[4]報(bào)道通過(guò)氨水對(duì)6進(jìn)行胺解反應(yīng)制得rac-8；然后對(duì)rac-8進(jìn)行Hoffmann降解，以67%的收率得到rac-1；最后用(S)-扁桃酸進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以35%的分離收率得到(S)-1。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

為了解決拆分后剩余的(R)-1無(wú)法再利用的問(wèn)題，Hoekstra等[5]采用相同的合成策略報(bào)道了一條先使用(R)-苯乙胺對(duì)rac-8進(jìn)行結(jié)晶拆分得到光學(xué)活性的(S)-8，再對(duì)(S)-8進(jìn)行Hoffmann降解制得(S)-1的合成路線。拆分后剩余的(R)-8可通過(guò)酰胺的水解重新形成酸酐6的合成前體二酸5，提高了該路線的原子經(jīng)濟(jì)性。

熊非等[6]報(bào)道了在三乙胺催化下對(duì)6進(jìn)行醇解開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得半酯rac-9，再用手性氯霉胺CHA對(duì)rac-9進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以43%的分離收率得到光學(xué)活性的(S)-9，(S)-9先與氮化鎂進(jìn)行胺解反應(yīng)，再經(jīng)Hoffmann降解，以兩步79%的收率制得1。拆分后剩余的(R)-9經(jīng)過(guò)NaOH水解可重新形成酸酐6的合成前體二酸5，提高了原子經(jīng)濟(jì)性。另外，堿性拆分劑CHA作為工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的副產(chǎn)物，價(jià)廉易得，讓此路線具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

2.3 以異丁醛(10)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Hoekstra等[5]報(bào)道使用10與丁二酸二乙酯進(jìn)行Stobbe縮合，以90%的收率得到11；11在鈀碳催化下進(jìn)行氫化還原，以98%的收率得到rac-12；然后使用L-麻黃堿對(duì)rac-12進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以46%的分離收率得到光學(xué)活性的(S)-12；12經(jīng)過(guò)還原和內(nèi)酯化一鍋反應(yīng)形成手性內(nèi)酯13；13經(jīng)過(guò)碘代開(kāi)環(huán)得到14；再依次經(jīng)疊氮化、水解和氫化還原，以3步61%的收率制得1。該路線中的關(guān)鍵步驟在于使用L-麻黃堿對(duì)rac-12進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，與(S)-扁桃酸和氯霉胺等拆分劑相比，麻黃堿作為易制毒化學(xué)試劑不易獲取。此外，該路線還存在合成步驟冗長(zhǎng)，總收率不高等缺陷。

2.4 以異戊醛(2)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Hoekstra等[5]在二正丙胺存在的條件下，將2與丙二酸二乙酯進(jìn)行縮合，以89%的收率得到α,β-不飽和二酯15；15與氰化鉀進(jìn)行共軛加成，以94%的收率形成rac-16；rac-16再依次經(jīng)水解脫羧和加氫還原，以73%的收率(以rac-16計(jì))轉(zhuǎn)化為rac-1；最后采用(S)-扁桃酸進(jìn)行化學(xué)拆分，以29%的收率得到1。

Ishitani等[7]采用非均相催化的管式連續(xù)流反應(yīng)裝置將2和丙二酸二甲酯通過(guò)Knoevenagel縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為17，然后與硝基甲烷進(jìn)行共軛加成，再經(jīng)過(guò)氫化還原和分子內(nèi)的胺解，以幾乎定量的收率制得rac-18；rac-18依次在NaOH和HCl溶液中進(jìn)行水解、脫羧和中和，以兩步67%的收率制得rac-1。與傳統(tǒng)均相反應(yīng)相比，該路線在制備中間體rac-18的過(guò)程中采用非均相催化管式連續(xù)流反應(yīng),更環(huán)保、安全，但該路線仍存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用的問(wèn)題。

Scheme 8

Scheme 9

2.5 以4-甲基戊醛(19)為起始原料的合成路線

Roy等[8]報(bào)道將19與乙醛酸反應(yīng)，以60%的收率得到20；20再依次與氨氣進(jìn)行縮合、鈀碳催化氫化后得到rac-1，最后用(S)-扁桃酸進(jìn)行結(jié)晶拆分，以61%的收率(以20計(jì))制得(S)-1。以20為共同合成中間體，他們還報(bào)道了另外一條20與(S)-苯乙胺反應(yīng)，以93%的收率轉(zhuǎn)化為亞胺21；21再依次經(jīng)催化氫化和使用(S)-扁桃酸進(jìn)行結(jié)晶拆分[9]制得1的路線。上述合成路線雖然步驟短，但依然存在(S)-扁桃酸拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟(jì)性較低等缺陷。

2.6 以4-甲基戊腈(22)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Shelke等[10]將22與氯芐在LDA作用下發(fā)生親核取代，以80%的收率形成23；再采用“氧化-還原”合成策略，即對(duì)23先用高碘酸鈉選擇性氧化芐基，以70%的收率得到rac-24，然后再用硼氫化鈉還原氰基，以88%的收率制得rac-1。同時(shí)他們還報(bào)道了另外一條以23為關(guān)鍵中間體的合成路線，并采用了“還原-氧化”合成策略：即先用硼氫化鈉和BOC酸酐與23進(jìn)行一鍋法反應(yīng)，以85%的收率轉(zhuǎn)化為25，再用高碘酸鈉選擇性氧化，以76%的收率得到26，然后在鹽酸作用下水解脫除胺基保護(hù)基，以88%的收率制得rac-1。兩條合成路線依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟(jì)性較低的問(wèn)題。另外，在第二條合成路線中為了避免還原產(chǎn)物中胺基被氧化，需要增加胺基的保護(hù)和脫保護(hù)的合成步驟，降低了總收率。

2.7 以丙二酸二乙酯衍生物為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Bobade等[11]將二酯27在堿性條件下水解轉(zhuǎn)化為二酸28；28再與二乙胺、甲醛發(fā)生Mannich反應(yīng)得到29；29依次經(jīng)乙酯化、氫化鋁鋰還原、磺酯化、疊氮化等4步反應(yīng)，以46%的收率(以29計(jì))得到31；31再依次經(jīng)還原、酰胺化和BOC保護(hù)后，以47%的收率制得32；32再在Grubbs催化劑的作用下，發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，以50%的收率生成33，然后經(jīng)硼氫化鈉還原、三氟乙酸脫保護(hù)和鹽酸作用下的水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)，以53%的收率得到rac-1。然而上述合成路線依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟(jì)性較低的問(wèn)題。同時(shí)該路線合成步驟冗長(zhǎng)，缺乏工業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)力。

Scheme 10

Scheme 11

Lima等[12]使用Boc酸酐保護(hù)的氨基硼酸酯35作為α-氨基自由基源，在Lewis堿DMAP和光催化劑Mes-Acr-4存在的反應(yīng)條件下，對(duì)二酯34進(jìn)行共軛加成，以86%的收率得到36；再在酸性條件下對(duì)36進(jìn)行一鍋法水解、脫保護(hù)、脫羧，以94%的收率得到rac-1。該路線采用光催化合成策略，只需3步反應(yīng)即可制備rac-1，然而依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用的問(wèn)題。

Yamada等[13]以34與N-碘甲基鄰苯二甲酰亞胺(37)為原料，在叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)和二乙基鋅的作用下發(fā)生自由基型共軛加成，以84%的收率轉(zhuǎn)化為38；然后對(duì)38進(jìn)行水解和酸性條件下回流脫羧，以兩步69%的收率制得rac-1。該路線中過(guò)氧化物TBHP對(duì)光敏感，穩(wěn)定性差，不利于生產(chǎn)操作。Chu等[14]在可見(jiàn)光作用下，使用銥催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)+對(duì)34與2-叔丁氧羰基氨基乙酸發(fā)生自由基型共軛加成反應(yīng)，以96%的收率得到39；39再依次發(fā)生脫除Boc基團(tuán)保護(hù)和水解脫羧反應(yīng)，以兩步59%的收率制得rac-1。該路線采用可見(jiàn)光催化的光致氧化還原為關(guān)鍵反應(yīng)，避免了使用對(duì)光和熱敏感的過(guò)氧化物作為自由基引發(fā)劑，具有簡(jiǎn)單高效、綠色環(huán)保等特點(diǎn)，然而貴金屬銥催化劑的來(lái)源和制備、拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用等問(wèn)題限制了其工業(yè)應(yīng)用。

2.8 以重氮化合物40為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Chen等[15]在Rh2(OAc)4催化作用下，對(duì)40進(jìn)行分子內(nèi)的碳?xì)滏I插入反應(yīng)，以91%的收率轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺41；然后在三氟乙酸作用下脫除異丙苯保護(hù)基，以87%的收率得到rac-42；再在鹽酸作用下水解開(kāi)環(huán)，以90%的收率制得rac-1。該路線雖然總收率較高，但需要使用價(jià)昂的貴金屬銠催化劑和易爆炸的重氮化合物。此外，還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用等缺陷。

2.9 以2,4-二甲基-1-戊胺(43)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Wang等[16]將烷基胺43與2-氯甲酰基吡啶進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以84%的收率得到44；然后使用四甲基哌啶氮氧化物TEMPO作為氧化劑選擇性對(duì)44中sp3雜化的碳?xì)滏I進(jìn)行鈀催化的羰基化反應(yīng)，以80%的收率得到內(nèi)酰胺45；再在鹽酸溶液中對(duì)45進(jìn)行水解開(kāi)環(huán)，以86%的收率制得rac-1。該路線以碳?xì)滏I活化官能團(tuán)化反應(yīng)為核心，合成步驟較短，但需要使用價(jià)昂的貴金屬鈀催化劑，同時(shí)還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用的問(wèn)題，不具有工業(yè)化應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

2.10 以α,β-不飽和內(nèi)酰胺46為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

郝二軍等[17]在CuBr-Me2S催化作用下，將α,β-不飽和內(nèi)酰胺46與異丁基格氏試劑進(jìn)行共軛加成，以80%的收率得到47；47無(wú)需純化，再依次在NaOH和HCl溶液中水解、脫保護(hù)，以95%的收率得到rac-1；最后用(S)-扁桃酸對(duì)rac-1進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以55%的收率得到(S)-1。該路線較為簡(jiǎn)捷，遺憾的是需要使用穩(wěn)定性較差的格氏試劑作為反應(yīng)試劑。

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

2.11 以乙烯基乙酰胺衍生物48為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Liu等[18]使用醋酸鈀催化48與鄰苯二甲酰亞胺和2-甲基-1-碘丙烯的三組分碳銨化反應(yīng)，以65%的收率得到49；然后對(duì)49進(jìn)行BOC酸酐活化、酰胺水解一鍋法脫除8-氨基喹啉導(dǎo)向基，以97%的收率得到50；再對(duì)50進(jìn)行氫化還原、鹽酸水解脫保護(hù)，以75%的收率制得rac-1。該路線需要使用貴金屬鈀催化劑，同時(shí)還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無(wú)法實(shí)現(xiàn)再利用的問(wèn)題。

3 酶拆分合成策略

3.1 以異丁醛(10)為起始原料的酶拆分合成路線

Roy等[8]將10與丁二酸二芐酯進(jìn)行縮合，以66%的收率得到51；對(duì)51進(jìn)行酯化和氫化還原后，以兩步55%的收率得到52；52依次與二氯亞砜、氨氣進(jìn)行酰胺化，再在二氯亞砜中脫水，以3步69%的收率得到rac-53；然后用南極假絲酵母脂肪酶Novozym 435對(duì)rac-53進(jìn)行酶拆分，以50%的收率和99%ee值得到光學(xué)活性的(S)-53；在LiOH作用下對(duì)(S)-53進(jìn)行水解，以71%的收率得到54；54經(jīng)還原和堿化，以60%的收率得到1。酶拆分的立體選擇性雖好，但拆分劑易失活且穩(wěn)定性差。

3.2 以異戊醛(2)為起始原料的酶拆分合成路線

在二正丙胺[19]或哌啶[20]存在的條件下，2與丙二酸二乙酯進(jìn)行縮合得到α,β-不飽和二酯15，15再與氰化鉀進(jìn)行共軛加成形成β-氰基酯rac-16。Martinez[19]和Mukherjee[20]等分別使用Lipolase和Lipase酶對(duì)rac-16進(jìn)行酶拆分得到光學(xué)活性的(S)-16，再經(jīng)過(guò)水解脫羧、氫化還原制得光學(xué)活性的(S)-1。作者還報(bào)道了可以將拆分后剩余的(R)-16進(jìn)行消旋化重新形成rac-16的方法，提高了路線的原子經(jīng)濟(jì)性，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 16

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Felluga等[21]將2與二乙氧基膦?；宜嵋阴タs合，以80%的收率得到α,β-不飽和酯55；然后在DBU作用下與硝基甲烷共軛加成，以80%的收率得到rac-56；rac-56在Novozym 435酶作用下選擇性酶解拆分，以21%的拆分率和92%的ee值得到(S)-56；(S)-56經(jīng)鎳催化氫化制得1。該路線盡管拆分產(chǎn)物ee值較高，但拆分率偏低。

4 動(dòng)力學(xué)拆分合成策略

4.1 以環(huán)氧化合物57為起始原料的化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分合成路線

Mujahid等[22]在手性Jacobsen催化劑[(S,S)-Salen Co(III)-A]的作用下，對(duì)rac-57進(jìn)行水解動(dòng)力學(xué)拆分，以40%的柱層析分離收率得到光學(xué)活性的(S)-57；然后在異丙基格氏試劑的作用下對(duì)57進(jìn)行親核開(kāi)環(huán)，以90%的收率得到58；58先在甲磺酰氯作用下進(jìn)行磺酯化，再進(jìn)行氰基化取代，以兩步71%的收率得到59；59再依次進(jìn)行鎳催化的氫化還原、BOC酸酐保護(hù)、亞氯酸鈉氧化和鹽酸作用下的水解脫保護(hù)，以69%的收率(以59計(jì))制得1。該路線的合成缺陷是需要使用穩(wěn)定性較差的格氏試劑作為反應(yīng)試劑。

4.2 以4-甲基戊醛(19)為起始原料的生物動(dòng)力學(xué)拆分合成路線

Fuchs等[23]將19與二異丁胺進(jìn)行縮合得到烯胺61；61再與溴乙酸叔丁酯進(jìn)行烷基化反應(yīng)，以20%的收率(以19計(jì))轉(zhuǎn)化為62；然后在生物轉(zhuǎn)氨酶VF-TA作用下與2-丙胺發(fā)生不對(duì)稱(chēng)胺化，以55%收率和60%ee得到光學(xué)活性的(S)-63；63先在堿性條件下發(fā)生酯基的分子內(nèi)胺解，以70%的收率和90%ee得到內(nèi)酰胺(S)-42；(S)-42再在鹽酸中水解開(kāi)環(huán)，以63%的收率制得1。生物酶具有無(wú)毒、污染小，催化副反應(yīng)少、收率高等特性，是理想的動(dòng)力學(xué)拆分試劑，但該路線拆分所得手性中間體的光學(xué)純度還有待進(jìn)一步提高。

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

5 手性池合成策略

5.1 以甘露醇縮二丙酮(64)為起始原料的手性源合成路線

Izquierdo等[24]使用高碘酸鈉對(duì)手性起始原料64進(jìn)行選擇性氧化，以93%的收率制得65；65與二乙氧基膦?；宜嵋阴ミM(jìn)行縮合，以80%的收率得到66；66在四丁基氟化銨(TBAF)作用下與硝基甲烷進(jìn)行共軛加成，以75%的收率得到67；然后67在氫氧化鈀催化的甲酸銨轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中，以85%的收率轉(zhuǎn)化成68；68再依次經(jīng)BOC酸酐保護(hù)胺基、縮酮水解反應(yīng)，以定量的收率形成二醇中間體69；69經(jīng)高碘酸鈉選擇性氧化，以定量的收率得到70；70先與wittig試劑進(jìn)行縮合，再在氫氧化鋰溶液中水解開(kāi)環(huán)，以60%的收率生成71；最后71在鈀催化下脫除BOC保護(hù)，以定量的收率制得1。該路線合成步驟過(guò)于冗繁，無(wú)工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

Scheme 27

5.2 以γ-丁內(nèi)酯72為起始原料的手性源合成路線

Ok等[25]使用異丙基格氏試劑對(duì)72進(jìn)行親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)和氯化鋰作用下的去乙酯化反應(yīng)，以兩步75%的收率生成13；13再依次進(jìn)行溴代、疊氮化、酯基水解和疊氮基還原，以4步76%的收率制得1。該路線雖然合成步驟較短，但由于手性原料72來(lái)源不廣泛和需要使用危險(xiǎn)性試劑疊氮化鈉，在工業(yè)化應(yīng)用中無(wú)太大競(jìng)爭(zhēng)力。

5.3 以L-亮氨酸(74)為起始原料的手性源合成路線

Roy等[8]報(bào)道了將74與亞硝酸鈉、溴化鈉和硫酸反應(yīng)，以85%的收率得到75；75再依次經(jīng)酰氯化、酰胺化和脫水反應(yīng)，以3步72%的收率轉(zhuǎn)化為76；然后76與丙二酸二乙酯進(jìn)行親核取代得到77；77再水解脫羧，以兩步79%的收率和60%的ee值得到53；53再依次經(jīng)氰基的氫化還原、酯基的堿性水解得到1。該路線中手性中間體的光學(xué)純度較差，且大多為油狀物，不利于產(chǎn)物的分離。Hoekstra等[5]報(bào)道了另外一條以75為關(guān)鍵手性中間體的立體專(zhuān)一性全合成路線：將75與乙酸叔丁基酯進(jìn)行酯交換，以83%的收率得到78；78與丙二酸二乙酯的鈉鹽進(jìn)行親核取代，再用甲酸對(duì)叔丁酯進(jìn)行選擇性水解，以兩步93%的收率得到79；然后用硼烷和甲硫醚進(jìn)行脫羧還原和內(nèi)酯化一鍋反應(yīng)，將79轉(zhuǎn)化為13；13再與三甲基碘硅烷進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)、疊氮化、水解和氫化還原，以57%的收率(以79計(jì))制得1。該路線合成步驟冗長(zhǎng)，并且還需要使用危險(xiǎn)性試劑疊氮化鈉。

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

Scheme 31

5.4 以(S)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(8)為起始原料的手性源合成路線

姚成志等[26]將8在氫氧化鈉的水溶液中與NaClO先進(jìn)行氧化反應(yīng)得到含有80的反應(yīng)液，然后在反應(yīng)液中加入還原劑Na2SO2得到含有81的反應(yīng)液，最后依次進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)液中形成的副產(chǎn)物、酸化和重結(jié)晶，以85%的收率制得1。該路線在氧化步驟后加入還原劑破壞殘留的氧化劑，有效的降低了形成含有不飽和烯烴官能團(tuán)的副產(chǎn)物產(chǎn)生，同時(shí)也巧妙利用了催化氫化將形成的微量含不飽和官能團(tuán)的副產(chǎn)物還原轉(zhuǎn)化為1，提高了原子經(jīng)濟(jì)性。此外，該路線還具有反應(yīng)條件溫和、中間體無(wú)需分離、適合一鍋法進(jìn)行等特點(diǎn)，適合工業(yè)化應(yīng)用。

6 手性輔助劑合成策略

6.1 以(R)-4-苯基-2-惡唑烷酮(83)為手性輔助劑的合成路線

Tovar等[27]以異戊醛(2)為起始原料與二乙氧基膦?；宜嵋阴ミM(jìn)行縮合，以86%的收率形成55；55在氫氧化鋰作用下水解，以89%的收率得到82；用三甲基乙酰氯對(duì)82進(jìn)行酰化后，再與手性輔助劑83進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以兩步62%的收率制得84；84與二烷基氰化鋁進(jìn)行非對(duì)映選擇性共軛加成，以57%的收率和74%的de值得到85；最后依次進(jìn)行水解和氫化還原，以兩步95%的收率制得1。該路線通過(guò)在反應(yīng)底物中引入手性輔基控制共軛加成產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性，但存在不對(duì)稱(chēng)合成的產(chǎn)物de值不高，且需要通過(guò)柱層析分離等缺陷。

6.2 以(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-2-惡唑烷酮(86)為手性輔助劑的合成路線

Hoekstra等[5]將86在正丁基鋰作用下與4-甲基戊酰氯進(jìn)行酰胺化，以94%的收率形成87；87在LDA作用下與溴乙酸叔丁酯進(jìn)行立體選擇性烷基化偶聯(lián)，以74%的收率得到88；88在氫氧化鋰和雙氧水的作用下水解脫除手性輔基，以94%的收率得到89，同時(shí)以94%的回收率回收了手性配體86；89經(jīng)硼氫化鈉和氯甲酸乙酯還原，以幾乎定量的收率得到90；90再經(jīng)磺酯化、疊氮化、酯基水解和氫化還原后，以4步48%的收率和99%ee制得1。與采用手性配體83的合成路線相比，該路線大幅提高了手性中間體和產(chǎn)物的光學(xué)純度，同時(shí)也對(duì)手性配體的回收再利用進(jìn)行了研究，但合成步驟相對(duì)較長(zhǎng)、需要使用危險(xiǎn)性試劑疊氮化鈉等因素限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

6.3 以手性α-苯乙胺91為手性輔助劑的合成路線

Rodríguez等[28]將(R)-91與甲酰化膦鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)制得92；92再與異丁醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)，以72%的收率(以91計(jì))生成93；93與溴代乙酰溴進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以92%的收率得到94；然后在三正丁基氫化錫的催化作用下，對(duì)94進(jìn)行自由基環(huán)加成，以76%的收率得到95；95再經(jīng)過(guò)還原脫除手性輔基和水解開(kāi)環(huán)，以68%的收率制得1。

竺偉等[29]以3-異丁基戊二酸(5)為起始原料，在乙酸酐中發(fā)生分子內(nèi)脫水，以定量的收率形成環(huán)狀酸酐6；然后用(R)-91對(duì)6進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)胺解，以81%的收率和99%的de值制得關(guān)鍵手性中間體96；最后先對(duì)96進(jìn)行催化氫化脫除手性輔基，再通過(guò)Hoffmann降解和pH調(diào)節(jié)，以3步74%的收率制得1。他們[30]同時(shí)還報(bào)道了將5與尿素反應(yīng)，以92%的收率得到酰亞胺7；然后用(S)-91對(duì)7進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)胺解，以90%的收率和99%的de值制得關(guān)鍵手性中間體97；最后先對(duì)97進(jìn)行Hoffmann降解，再對(duì)97進(jìn)行酰胺的水解脫除手性輔基和pH調(diào)節(jié)，以3步87%的收率制得1。該路線反應(yīng)步驟較少，各步收率和關(guān)鍵反應(yīng)的非對(duì)映選擇性高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

7 不對(duì)稱(chēng)催化合成策略

7.1 以3-異丁基戊二酸(5)為起始原料的酶催化合成路線

Hoekstra等[5]將5與異丙醇進(jìn)行酯化，再通過(guò)PLE酶進(jìn)行酯基的選擇性催化水解，以兩步82%的收率和85%的ee值制得光學(xué)活性的98；98與甲酰胺和甲醇鋰反應(yīng)，以66%的收率制得8；8再經(jīng)Hoffmann降解制得1。Jung等[31]報(bào)道5與烯丙醇先進(jìn)行酯化，再采用CAL-B酶進(jìn)行酯基的選擇性催化水解，以99%的收率和93%的ee值制得99；99與氮化鎂進(jìn)行胺解，以93%的收率得到8；8經(jīng)Hoffmann降解，以75%的收率制得1。采用酶催化的不對(duì)稱(chēng)合成策略可以實(shí)現(xiàn)1的高對(duì)映選擇性合成，但酶催化劑價(jià)昂，并且對(duì)溫度和pH敏感，限制了其進(jìn)一步的工業(yè)化應(yīng)用。

7.2 以3-異丙基戊二腈(100)為起始原料的酶催化合成路線

Duan等[32]使用氰基水解酶HsNIT對(duì)100進(jìn)行對(duì)映選擇性催化水解，以93%的收率和94%的ee值得到101；101在DPPA和甲醇作用下，經(jīng)Curtius重排反應(yīng)，以48%的收率得到102；最后在鹽酸溶液中對(duì)102進(jìn)行回流水解，以73%的收率和89%的ee值制得1。該路線合成步驟較短，但中間體及產(chǎn)物的光學(xué)純度較差，以及氰基水解酶的來(lái)源和價(jià)格等因素限制了其進(jìn)一步的工業(yè)化應(yīng)用。

7.3 以3-異丁基戊二酸酐(6)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

楊鴻均等[33]報(bào)道將芐硫醇與6在氯霉胺衍生的手性磺酰胺催化劑CHA-SA催化作用下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)醇解，以89%的收率和94%的ee值制得103；103先與DPPA和芐醇進(jìn)行curtius重排，再與氫氧化鋰作用，以兩步71%的收率轉(zhuǎn)化為105；105經(jīng)催化氫化脫保護(hù)，以60%的收率制得終產(chǎn)物1。

Scheme 32

Scheme 33

Scheme 34

Scheme 35

Scheme 36

Park等[34]將芐醇與6在奎寧衍生的手性磺酰胺催化劑QN-SA催化作用下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化醇解，以 90%的ee值得到106；106經(jīng)Curtius重排后，再進(jìn)行催化加氫脫除保護(hù)基，以兩步87%的收率制得1。上述兩條路線均采用對(duì)6的不對(duì)稱(chēng)醇解開(kāi)環(huán)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，區(qū)別在于所采用的磺酰胺類(lèi)催化劑的手性母體結(jié)構(gòu)不同，與奎寧相比，氯霉胺作為工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的廢棄副產(chǎn)物，更廉價(jià)易得。但它們均需進(jìn)行催化劑母體結(jié)構(gòu)的改造，且制備過(guò)程步驟繁瑣，部分中間體還需要經(jīng)過(guò)柱層析進(jìn)行純化處理，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

Hamersak等[35]用反式肉桂醇與6在奎寧催化作用下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)醇解，以72%的收率和97%的ee值制得(R)-9；(R)-9再依次經(jīng)Curtius重排、醋酸鈀和三苯基膦作用下的酯基水解、鈀催化下脫除氨基保護(hù)基，以3步52.8%的收率制得1?？鼘幋呋瘎┳鳛樘烊唤痣u納生物堿，具有來(lái)源廣泛、無(wú)需進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾等優(yōu)勢(shì)，但中間體需要經(jīng)過(guò)柱層析進(jìn)行純化處理。

7.4 以異丁醛(10)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Burk等[36]將10與氰乙烯在DABCO和BHT的作用下發(fā)生親核加成，以97%的收率形成108；然后在吡啶作用下，與氯甲酸乙酯進(jìn)行酯化，以95%的收率得到109；109經(jīng)醋酸鈀催化的羰基化，以83%的收率制得110；再用叔丁醇胺對(duì)110進(jìn)行酯基的胺解，以89%的收率得到111；在貴金屬銠的絡(luò)合物催化作用下對(duì)111進(jìn)行氫化還原，以100%的轉(zhuǎn)化率和97.7%ee值制得112；最后依次進(jìn)行氰基的氫化還原、酸性水解反應(yīng)，以兩步61%的收率制得1。然而該路線需要使用價(jià)昂的貴金屬銠催化劑。

Scheme 37

Scheme 38

Scheme 39

Scheme 40

7.5 以異戊醛(2)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

方向等[37]將2在堿性條件下與乙酸乙酯縮合，以90%的收率制得55；55與氰化鉀在手性相轉(zhuǎn)移催化劑1-(9-蒽甲基)-((R)-(6-羥基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的催化作用下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)邁克爾加成，以93%的收率和99.7%ee值得到(S)-113；對(duì)113進(jìn)行氫化還原和環(huán)化一鍋法制得42，再在堿性條件下對(duì)42進(jìn)行水解開(kāi)環(huán)，最后通過(guò)溶液pH的調(diào)節(jié)，以92%的收率(以113計(jì))得到產(chǎn)物1。該路線采用不對(duì)稱(chēng)共軛加成為關(guān)鍵反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性和高收率的制備1，具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)步驟少、收率高等優(yōu)勢(shì)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Leyva-Perez等[38]將2與硝基甲烷和丙二酸二乙酯在固載于介孔硅酸材料的手性脲催化作用下進(jìn)行三組份串聯(lián)反應(yīng)，以31%的收率和81%的ee值制得114；再對(duì)114進(jìn)行氫化還原和內(nèi)酰胺化，一鍋法得到42，最后42在鹽酸中水解開(kāi)環(huán)制得1。該路線中盡管手性中間體114的ee值較高，但該步反應(yīng)的收率偏低。Liu等[39]使用環(huán)己二胺衍生的手性硫脲催化α,β-不飽和硝化物115與丙二酸二乙酯的不對(duì)稱(chēng)共軛加成，以73%的收率和88%的ee值制得114；對(duì)114進(jìn)行氫化還原，以72%的收率得到18，再在鹽酸作用下對(duì)18進(jìn)行水解和脫羧，以92%的收率制得1。采用類(lèi)似的合成策略，Bae等[40]采用氫化奎寧衍生的手性方酰胺催化115與丙二酸二甲酯的不對(duì)稱(chēng)共軛加成，以91%的ee值轉(zhuǎn)化為114；114無(wú)需分離繼續(xù)一鍋法進(jìn)行氫化還原和內(nèi)酰胺化反應(yīng)，以86%的收率制得18；最后在鹽酸中水解、脫羧，以95%的收率制得1。從關(guān)鍵手性中間體114的光學(xué)純度來(lái)評(píng)價(jià)，分子型手性硫脲和方酰胺催化劑催化不對(duì)稱(chēng)共軛加成反應(yīng)的立體選擇性優(yōu)于固載型的手性脲催化劑，但依然存在催化劑的合成步驟冗長(zhǎng)等問(wèn)題，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

Scheme 41

Scheme 42

Scheme 43

以α,β-不飽和硝化物115為共同中間體，Bassas[41]和Baran[42]等分別報(bào)道使用奎寧丁衍生的手性硫脲和環(huán)己二胺衍生的手性方酰胺催化115與麥?zhǔn)纤?Meldrum酸)進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)共軛加成，以75%和94%的ee值轉(zhuǎn)化為116；再依次經(jīng)過(guò)氫化還原和水解脫羧制得1。上述兩條合成路線依舊采用手性有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱(chēng)共軛加成為關(guān)鍵反應(yīng)實(shí)現(xiàn)1的全合成，區(qū)別在于選用了麥?zhǔn)纤崽娲粡V泛使用的丙二酸二烷基酯作為親核試劑。從所得手性中間體116的ee值來(lái)分析，手性方酰胺催化不對(duì)稱(chēng)共軛加成反應(yīng)的立體選擇性明顯優(yōu)于手性硫脲，而催化劑自身的手性骨架源對(duì)反應(yīng)活性的影響不太大。

張瑜峰等[43]將2與乙烯基正丁醚在三氟化硼乙醚存在的條件下反應(yīng)，以49%的收率得到α,β-不飽和醛118；然后使用手性脯氨醇催化118與硝基甲烷發(fā)生不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，以98%的ee值得到手性中間體119，無(wú)需純化再依次用亞氯酸鈉氧化醛基、氫化還原硝基，以3步60%的收率得到1。以α,β-不飽和醛118為共同中間體，Gotoh等[44]也報(bào)道了將118與硝基甲烷在手性脯氨醇催化作用下的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)，以68%收率和91%ee值得到119；119依次進(jìn)行氧化、還原，以兩步80%的收率制得1。兩條路線的區(qū)別在于手性中間體119是否進(jìn)行了分離。該路線的優(yōu)勢(shì)在于反應(yīng)條件溫和、操作步驟簡(jiǎn)單、不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)制備的手性中間體光學(xué)純度高。

7.6 以乙酰丙酮(120)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Moccia等報(bào)道將120與羥胺進(jìn)行縮合成環(huán)，產(chǎn)物121再進(jìn)行硝化得到122，兩步反應(yīng)收率98%；122再與異戊醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，以88%的收率得到123；將123與硝基甲烷分別在由金雞納啶衍生的固載型手性季銨鹽非均相催化劑[45]和對(duì)應(yīng)的分子型均相催化劑[46]作用下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)Michael加成，以98%和90%的收率、72%和89%的ee值得到加成產(chǎn)物124，124的光學(xué)純度可通過(guò)重結(jié)晶提升至99.7%；將124在強(qiáng)堿性反應(yīng)條件下進(jìn)行異惡唑的開(kāi)環(huán)水解，最后進(jìn)行硝基的氫化還原，以兩步94%的收率制得1。以上兩條合成路線的區(qū)別在于不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)所采用的催化劑結(jié)構(gòu)類(lèi)型不同，使用固載型非均相催化劑具有反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單、便于回收再利用等工業(yè)化應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，但催化反應(yīng)的活性中等。

7.7 以4-甲基-1-戊烯(125)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Mlynarski等[47]報(bào)道在Pt(dba)3催化作用下，將125、B2(Pin)2、手性膦配體[(R,R)-3,5-di-isopropylphenyl-TADDOLPPh]和氯代異丁烯進(jìn)行一鍋法串聯(lián)雙硼化/交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以97%的收率和95%的ee值得到126；然后126在氯甲基鋰、甲氧基胺和BOC酸酐作用下發(fā)生胺化和胺基保護(hù)反應(yīng)得到127；127再依次被高碘酸氧化和鹽酸水解脫除胺基保護(hù)，以36%的收率(以126計(jì))制得1。該法以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的單取代末端烯烴作為起始原料，通過(guò)“一鍋法”對(duì)映選擇性催化合成的策略，實(shí)現(xiàn)了高收率和高對(duì)映選擇性的構(gòu)建普瑞巴林C-3位手性中心。然而在上述串聯(lián)反應(yīng)中需要使用過(guò)渡金屬鉑催化以及有機(jī)膦配體的輔助作用，由于鉑催化劑價(jià)格昂貴，同時(shí)有機(jī)膦化合物不易重復(fù)使用，一定程度上限制了其工業(yè)化應(yīng)用。后續(xù)若能將貴金屬鈀和膦配體固載在無(wú)機(jī)或有機(jī)高分子材料中，使得催化劑既可以保持良好的催化活性，又能實(shí)現(xiàn)回收再利用，通過(guò)降低生產(chǎn)成本，該路線有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。

Scheme 44

Scheme 45

Scheme 46

7.8 以α,β-不飽和內(nèi)酰胺46為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Yu等[48]報(bào)道在貴金屬銠與手性二烯絡(luò)合物的催化作用下，將46和2-甲基丙烯基三氟硼酸鉀進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)共軛加成，以97%的收率和99%的ee值得到128；128再依次經(jīng)鈀碳催化氫化還原和水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)，以兩步96%的收率制得1。該路線具有合成步驟少、不對(duì)稱(chēng)共軛加成反應(yīng)收率和對(duì)映選擇性高等優(yōu)勢(shì)，但需要使用價(jià)昂的貴金屬銠催化劑，同時(shí)烯基三氟硼酸鉀易產(chǎn)生大量有腐蝕性的副產(chǎn)品，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

7.9 以3-異丙基戊二腈(129)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

陳林等[49]報(bào)道將Boc保護(hù)的甘氨酸在光氧化還原劑和手性催化劑的催化作用下與129進(jìn)行光催化不對(duì)稱(chēng)加成，以91%的收率得到手性中間體130；130在酸性條件下脫保護(hù)，以81%的收率制得1。該路線采用不對(duì)稱(chēng)光催化合成策略，僅通過(guò)兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了1的高立體選擇性和高收率合成，具有節(jié)約能源、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，符合制藥工業(yè)發(fā)展的方向。

7.10 以3-氰基-5-甲基己烯酸甲酯(131)為起始原料的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Li等[50]報(bào)道了一條以α,β-不飽和酯131的不對(duì)稱(chēng)氫化還原為關(guān)鍵反應(yīng)的全合成路線：在二茂鐵-硫脲手性雙磷配體和過(guò)渡金屬催化劑[Rh(NBO)2BF4]的雙催化反應(yīng)體系中，對(duì)131進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)加氫還原，以96%的分離收率和98%ee值得到手性β-氰基酯132；最后對(duì)132進(jìn)行選擇性還原和酯基水解即可制得1。遺憾的是該路線需要使用價(jià)昂且不易回收的貴金屬銠催化劑。

7.11 以(S)-3-氰基-5-甲基己酸(24)為關(guān)鍵手性合成中間體的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線

Fujimori等[51]報(bào)道了一條采用不對(duì)稱(chēng)催化合成策略制備手性中間體(S)-24的合成路線：在過(guò)渡金屬絡(luò)合物[Gd(Oi-Pr)3]和手性膦配體的催化作用下，α,β-不飽和酮133與TMSCN進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氰基化反應(yīng)，以99%的收率和93%的ee值得到134；先將134在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行酰胺的水解，再進(jìn)行氰基的氫化還原，以兩步86%的收率制得1。

Sammis等[52]報(bào)道了另外一條以(S)-24為關(guān)鍵手性中間體的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線：在金屬鋁和手性席夫堿絡(luò)合物[(Salen)AlIII]的催化作用下，α,β-不飽和酰亞胺135與三甲基氰硅烷進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氰基化反應(yīng)，以97%的收率和96%的ee值生成136；然后136在氫氧化鈉溶液中進(jìn)行酰亞胺的水解，以94%的收率得到(S)-24；最后進(jìn)行氰基的氫化還原，以92%的收率制得1。上述兩條路線雖然合成步驟短，但需要使用價(jià)昂的貴金屬催化劑和手性配體，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

綜上所述，大量文獻(xiàn)報(bào)道了1的全合成路線，每條路線都具有其獨(dú)特的創(chuàng)新點(diǎn)，但存在不適合工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸或合成缺陷的路線居多?？紤]到生產(chǎn)成本等問(wèn)題，目前1的工業(yè)全合成大多仍采用外消旋體拆分的合成策略。雖然實(shí)現(xiàn)了拆分后另一半不需要的異構(gòu)體的循環(huán)利用，但依然無(wú)法避免拆分法單步收率最高只有50%的合成弊端，導(dǎo)致路線的總收率偏低，且合成步驟較為繁瑣。采用不對(duì)稱(chēng)合成的合成策略具有路線短、合成效率高等技術(shù)優(yōu)勢(shì)，不對(duì)稱(chēng)催化合成由于具有手性“增值”作用，大幅降低了生產(chǎn)成本，是符合綠色化學(xué)發(fā)展方向的一種不對(duì)稱(chēng)合成方法。然而目前1的不對(duì)稱(chēng)催化合成路線中大多需要使用價(jià)昂的貴金屬催化劑和需要柱層析分離純化的有機(jī)小分子催化劑，不利于工業(yè)化應(yīng)用。為了降低原料藥1的合成成本，為人類(lèi)健康謀福祉，我們期待更多簡(jiǎn)潔高效、綠色環(huán)保的適合工業(yè)化應(yīng)用的不對(duì)稱(chēng)合成路線問(wèn)世。