張雁林，李曉，陳明，趙怡然

血管性水腫是由皮膚或黏膜局部血管通透性增加，隨后液體滲出到皮膚或黏膜間質而形成?，F有研究顯示，血管性水腫是由血管內皮細胞通透性的可逆性異常改變引起，血管每次發(fā)生陣發(fā)性的異常通透性改變后，其完整性可完全恢復；而血管本身并不存在持續(xù)性的炎癥反應、退行性變、缺血性損傷等病理改變[1-2]。

緩激肽和組胺(主要來源于肥大細胞)均可引起血管性水腫發(fā)作。目前，國際上主要根據血管性水腫的起始啟動介質的不同，將血管性水腫分為三類：(1)緩激肽介導的血管性水腫(bradykinin-mediatedangioedema, BK-AE)，(2)肥大細胞來源組胺介導的血管性水腫，(3)不明介質介導的血管性水腫[3]。

BK-AE包括遺傳性血管性水腫(hereditary angioedema, HAE)和血管緊張素轉換酶介導的血管性水腫(angiotensin-convertion enzyme-mediatedangioedema, ACE-AE)。HAE包括C1-INH基因缺陷遺傳型，如HAE-Ⅰ型、HAE-Ⅱ型，以及伴有因子Ⅻ突變的HAE (HAE-FⅫ，以前曾被稱為HAE Ⅲ型)。ACE-AE的主要發(fā)病機制不同于HAE，而且與C1-INH基因缺陷無關，但最終共同通路也與血清中高水平的緩激肽有關[4]。在肥大細胞/組胺介導的血管性水腫病例中，需要區(qū)分IgE介導和非IgE介導的過敏。如果屬于非IgE介導且反復發(fā)作，則認為是慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)的一種亞型即CSU-AE。德國一項包括1 539例CSU患者的隊列研究發(fā)現，在2.9%的CSU病例中可出現不伴發(fā)皮膚風團的復發(fā)性血管性水腫[5]。

準確識別血管性水腫的類型頗具挑戰(zhàn)性，尤其是不伴IgE升高時，但是這對于如何選擇正確有效的治療卻非常關鍵。特別是在急診科遇到急性血管性水腫病例時，這個問題尤其突出。有效的生物標記物可用于血管性水腫的分類診斷、監(jiān)測病情活動、評估治療效果。

對于HAE而言，生物標志物C1-INH濃度、C1-INH活性的臨床價值有限，因為這些標志物表現為持久的缺乏或活性下降，即使沒有臨床癥狀時也是如此。因此，不能依據它們的濃度或活性，判斷血管性水腫正在發(fā)生或反復發(fā)生。

緩激肽的水平在HAE和ACE-AE中升高，在CSU-AE中不升高。但緩激肽在臨床應用中有很多問題，比如在檢測前緩激肽容易受到其他因素干擾、半衰期極短而錯過檢測時間窗、臨床檢測技術難度大等。此外，由于缺乏特異性以及患者之間的個體差異，那些與凝血和纖溶相關的實驗室指標的臨床意義更是非常有限。

為了比較不同血管性水腫亞型的臨床診斷標志物，Bindke等[6]進行了一項前瞻性研究。該研究共納入40例血管性水腫患者：15例HAE，13例ACE-AE， 12例不伴有風團的CSU-AE；另選取10名健康受試者作為對照(圖1)。通過酶聯免疫吸附試驗檢測血清中可以提示纖維蛋白-凝集素激活、內皮細胞激活、血管完整性受損或炎癥反應激活的生物標志物。研究結果顯示：與對照組相比，血管性水腫組患者中成纖維細胞活化蛋白-α (fibroblast activation protein-α, FAP-α)和組織型纖溶酶原激活物(tissue- type plasminogen activator, t-PA)均顯著升高；而HAE組FAP-α、t-PA、尿激酶纖溶酶原激活物表面受體(urokinase plasminogen acti-vator surface receptor, UPAR)、具有免疫球蛋白和表皮生長因子同源域-2的酪氨酸激酶(tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains 2, Tie-2)、血清內皮選擇素(serum endothelial- Selectin, sE-Se)和血管內皮鈣黏蛋白(vascular endothelial-cadherin, VE-cadherin)均顯著升高。與CSU-AE組和ACE-AE組相比，HAE組sE-Se、Tie-2和VE-cadherin均顯著升高；HAE組僅與CSU-AE組的血管生成素(angiopoietin-2, Ang-2)有顯著性差異。該研究通過比較HAE、ACE- AE和CSU- AE的生物標志物，得出結論FAP-α和t-PA可作為各種血管性水腫的通用標記物； sE-Se和Ang-2可作為BK-AE的潛在生物標志物； Tie- 2可作為警示HAE發(fā)病的新型潛在生物標志物。

圖 1 緩激肽和組胺介導血管性水腫的生物標志物比較[6]

目前尚無可供臨床使用的可靠生物標志物以區(qū)分HAE、ACE-AE和CSU-AE。根據現有文獻分析，能鑒別不同類型血管性水腫的生物標志物應該來自血液成分、血管內皮細胞和炎癥反應系統[7-8]。這些生物標志物應該與血管性水腫的發(fā)病機制，特別是緩激肽生成或組胺釋放級聯反應密切聯系。今后基于高通量組學技術的重大進展，可能有助于發(fā)現和確證新的候選生物標志物。