崔爽，王多多，黃璨，李香風(fēng)，張春燕

抗磷脂綜合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)是一種自身免疫性疾病，其特征是與抗磷脂抗體(aPLs)相關(guān)的血栓形成和妊娠丟失風(fēng)險增加[1]。災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid antibody syndrome,CAPS)是抗磷脂綜合征的一種特殊臨床亞型，發(fā)生率低，但病情危重，其特征是在短時間內(nèi)發(fā)生多發(fā)性血栓，導(dǎo)致多個重要器官功能衰竭，威脅患者生命[2]。Asherson[3]最早于 1992 年對其進(jìn)行描述，10例抗磷脂抗體陽性患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)血管栓塞和急性多器官功能衰竭，由于壞死組織釋放炎癥因子，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。CAPS患者死亡率高達(dá)37%，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相關(guān)的CAPS死亡率達(dá)47%[4]。對1 000例APS患者平均隨訪7年發(fā)現(xiàn)，僅8例(0.8%)發(fā)生了CAPS[5]。CAPS死亡率高、發(fā)病率低，給臨床診治帶來很大難度，本文基于Web of Science數(shù)據(jù)庫綜述CAPS相關(guān)文獻(xiàn)，對代表人物、研究熱點、知識演進(jìn)進(jìn)行定量考察和可視化分析，以便廣大學(xué)者更直觀地了解CAPS的研究進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

據(jù)“大多數(shù)關(guān)鍵文獻(xiàn)通常都會集中發(fā)表于少數(shù)核心期刊”的布萊德福文獻(xiàn)離散規(guī)律[6]，本研究于2021年3月以 Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫為檢索平臺，使用主題詞“TS=(catastrophic antiphospholipid syndrome*)OR TS=(CAPS)”，時間跨度為 1992年至2021 年，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，將文獻(xiàn)導(dǎo)入 Endnote 8X 軟件剔除新聞、信件及重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)摘要剔除相同研究重復(fù)發(fā)表的、與研究無關(guān)的文獻(xiàn)，檢索出有效文獻(xiàn) 256篇。

1.2 研究方法

采用 CiteSpace Ⅴ 進(jìn)行知識圖譜分析。 該軟件由美國德雷賽爾大學(xué)陳超美教授開發(fā)，通過可視化手段呈現(xiàn)科學(xué)知識的結(jié)構(gòu)、規(guī)律和分布，即“科學(xué)知識圖譜”[7]。 本文通過網(wǎng)絡(luò)節(jié)點類型分析作者、機(jī)構(gòu)合作；通過分析關(guān)鍵詞詞頻、內(nèi)容獲得研究熱點；通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)視圖及突發(fā)性節(jié)點分析研究知識演進(jìn)過程；通過引文空間分析引文數(shù)量，提煉高被引文獻(xiàn)，并進(jìn)行進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量

CAPS研究年度發(fā)文量相對平衡(圖1)。256篇文章中病例報告156篇(60.9%)，綜述54篇(21.1%)，論著46篇(18.0%)。

圖1 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究文獻(xiàn)數(shù)量折線圖

2.2 國家合作網(wǎng)絡(luò)譜圖

共有17個國家參與了CAPS研究，其中發(fā)文量排名前5位的分別為美國、西班牙、南非、法國和以色列，發(fā)文量分別為62、60、22和16篇，中心度分別為0.12、0.18、0、0和0.1。中國學(xué)者發(fā)文量僅為2020年發(fā)表的3篇(圖2)。

圖 2 災(zāi)難性抗磷脂綜合征國家合作網(wǎng)絡(luò)分布圖Fig 2 National cooperation network map of CAPS research

2.3 作者及機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)譜圖

西班牙巴塞羅那醫(yī)療中心是CAPS研究的核心機(jī)構(gòu)、Cervera R是領(lǐng)先研究者。CAPS死亡率高、發(fā)病率低，2000年歐洲抗磷脂抗體論壇(European Forum on Anti-phospholipid Antibodies) 成立了國際 CAPS 隊列，也稱 CAPS Registry[8]，發(fā)文量前10位的研究者以CAPS 隊列為平臺，發(fā)表多篇文章(表1，圖3、4)。

表1 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究發(fā)文量排名前 10 名作者和機(jī)構(gòu)分布Table 1 Top 10 authors and institutions in the number of published CAPS research papers

圖 3 災(zāi)難性抗磷脂綜合征作者合作網(wǎng)絡(luò)分布圖Fig 3 Co-authorship network map of CAPS research

圖 4 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分布圖Fig 4 Institutional collaboration network map of CAPS research

2.4 研究熱點主題

1992—2021 年 Web of Science數(shù)據(jù)庫收錄的256篇文獻(xiàn)，共有74個關(guān)鍵詞，基于頻次排序CAPS研究熱點為抗體、分類標(biāo)準(zhǔn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血栓形成、抗心磷脂抗體等；基于中心度排序篩選出的研究熱點為抗體、血栓形成、發(fā)病機(jī)制、指南、國際共識聲明，高中心度研究熱點表明它們在CAPS研究的知識網(wǎng)絡(luò)中具有非常重要的中介作用(表2、圖 5)。

表2 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究文獻(xiàn)高頻次關(guān)鍵詞和高中心度關(guān)鍵詞Table 2 Top 10 high frequency/ centrality key words of CAPS research

圖 5 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究關(guān)鍵詞共線知識圖譜

2.5 研究知識演進(jìn)

CAPS最早由Asherson[3]于1992 年描述。1996年SLE為第一個CAPS研究的突現(xiàn)詞，其后關(guān)于與CAPS相關(guān)的各類發(fā)病機(jī)制的研究成為熱點；2012年利妥昔單抗成為突變關(guān)鍵詞，應(yīng)用生物制劑成為CAPS治療的新方法(圖6)。近10年CAPS災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究熱點時區(qū)視圖顯示，血栓性微血管病、利妥昔單抗、血漿置換、CAPS隊列、證候描述分析，成為最新的研究熱點(圖7)。

圖 6 災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究突發(fā)性關(guān)鍵詞

圖 7 近10年災(zāi)難性抗磷脂綜合征研究熱點時區(qū)視圖

3 討論

可視化分析可直觀分析目前CAPS領(lǐng)域的高產(chǎn)作者、研究熱點、研究前沿、高頻被引用文獻(xiàn)，可為我國學(xué)者進(jìn)行相關(guān)的研究提供理論依據(jù)和研究思路。

3.1 CAPS相關(guān)文獻(xiàn)全球分布

根據(jù)研究結(jié)果可知，目前CAPS研究發(fā)文量相對平衡，文章類型主要以病例報告為主。在世界范圍內(nèi)，發(fā)文量最多的國家是美國，但根據(jù)作者和機(jī)構(gòu)合作圖譜可知，目前該疾病的核心研究機(jī)構(gòu)為西班牙巴塞羅那臨床中心，該機(jī)構(gòu)的多名學(xué)者發(fā)文量位居全球前10位。該機(jī)構(gòu)學(xué)者Cervera R早期與南非開普敦大學(xué)Asherson RA有著密切合作。依托于CAPS Registry[8]，各國學(xué)者關(guān)于CAPS研究不斷深入。中國學(xué)者在2020年發(fā)表了3篇病例報告，分別報告了一例并發(fā)皮膚壞死的災(zāi)難性抗磷脂綜合征患者的傷口護(hù)理和全面診療[9]；兩例CAPS并發(fā)腦梗死存活的病例[10]；一例慢性骨髓單核細(xì)胞白血病誘發(fā)災(zāi)難性抗磷脂綜合征成功救治的病例[11]。由此可見，我國關(guān)于CAPS研究尚處于起步階段，需要加強(qiáng)國際間交流與合作。

3.2 CAPS相關(guān)文獻(xiàn)研究熱點

關(guān)鍵詞的頻次可確定一個學(xué)科領(lǐng)域的研究熱點[12]，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高，研究的熱度越強(qiáng)。 中心度是另一衡量研究熱點的指標(biāo)，與其在關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)圖中的鏈接效應(yīng)正相關(guān)；即中心度越高，與其相聯(lián)系的關(guān)鍵詞越多，在網(wǎng)絡(luò)圖中媒介功能越強(qiáng)[13]。 本文通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識圖譜，結(jié)合高頻和高中心度關(guān)鍵詞所在文獻(xiàn)分析CAPS研究的熱點話題。CAPS相關(guān)文獻(xiàn)研究熱點主要集中在四個方面：(1)關(guān)于發(fā)病機(jī)制和分類標(biāo)準(zhǔn)的研究；(2)關(guān)于與CAPS密切相關(guān)的血栓性微血管病變的研究；(3)關(guān)于CAPS最新治療方法的研究；(4)關(guān)于國際 CAPS 隊列的相關(guān)研究。

關(guān)于發(fā)病機(jī)制和分類標(biāo)準(zhǔn)的研究,許多狼瘡抗凝物陽性的臨床特征在20世紀(jì)60年代早期被記錄在案，并有許多“非狼瘡患者”也被發(fā)表，但直到20世紀(jì)80年代抗心磷脂抗體的發(fā)現(xiàn)，一種獨特的抗磷脂綜合征的存在和真正的分支才被確定，從而確定了抗磷脂綜合征[14]。而CAPS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為，CAPS 主要以微血管內(nèi)血栓形成為特點，在短期內(nèi)形成血栓風(fēng)暴及炎癥風(fēng)暴，累及全身臟器[15]。CAPS最具特征性的發(fā)現(xiàn)之一是誘因的存在，在50%以上的患者中發(fā)現(xiàn)，按順序或頻率，包括感染(49%)、外科手術(shù)(17%)、惡性腫瘤(16%)、抗凝停藥或國際標(biāo)準(zhǔn)化率低(8%)、妊娠并發(fā)癥(8%)、藥物(5%)，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的疾病活動性(3%)[16]。2002年第10屆國際aPL大會[17]提出了CAPS的初步分類標(biāo)準(zhǔn)，隨后進(jìn)行了驗證[18]。

關(guān)于與CAPS密切相關(guān)的血栓性微血管病變的研究,了解并積極發(fā)現(xiàn)CAPS的一些臨床和實驗室特征對CAPS的診斷具有重要意義。從臨床觀點看，第一個重要的觀點是當(dāng)患者出現(xiàn)多系統(tǒng)微血管病時應(yīng)懷疑CAPS診斷，即閉塞性血管疾病，主要影響不同器官的小血管，特別是肺、腎、肝、腦和心臟[2]。血栓性微血管病是一種綜合征，包括以局部或彌漫性微血管血栓形成為特征的幾種疾病[19]。CAPS的特點是在短時間內(nèi)出現(xiàn)多處微血管和大血管閉塞，因此，應(yīng)將其納入血栓性微血管病的鑒別診斷中[20]。

關(guān)于CAPS最新治療方法的研究,根據(jù)第 14 屆抗磷脂抗體國際會議的建議， “抗凝+激素+血漿置換和/或靜脈注射丙種球蛋白” 三聯(lián)療法是CAPS 的治療首選[21]，并發(fā) SLE 或其他自身免疫性疾病的患者可應(yīng)用三聯(lián)療法聯(lián)合環(huán)磷酰胺，有研究顯示環(huán)磷酰胺與SLE相關(guān)CAPS患者的死亡率降低有關(guān)[22]。利妥昔單抗能夠降低復(fù)發(fā)性血栓形成或難治性血小板減少癥患者的復(fù)發(fā)率[23]，對于難治性 CAPS 患者可考慮使用利妥昔單抗(RTX)或依庫珠單抗[2]。

關(guān)于國際 CAPS 隊列的相關(guān)研究,2000年歐洲抗磷脂抗體論壇成立國際 CAPS 隊列[8]，這是一個基于網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫，旨在提高對該疾病的認(rèn)識?！癈APS注冊表”可在線獲取，網(wǎng)址為https://ontocrf.grupocostaisa.com/en/web/caps/home。截至2019年9月，CAPS注冊中心共包括547例患者。

綜上所述，歐美國家對該疾病研究較多，國內(nèi)研究較少。我國學(xué)者應(yīng)加強(qiáng)國際間及機(jī)構(gòu)間合作交流，鑒于該疾病具有發(fā)病率低、死亡率高的特點，可建立我國CAPS患者隊列，對疾病的發(fā)病機(jī)制及治療方法進(jìn)行進(jìn)一步研究。