馮倩茹，武希潤(rùn)，丁鵬

目前，膽總管結(jié)石的治療通常采用內(nèi)鏡下取石術(shù)，這是一種有效、安全、死亡率極低的手術(shù)方式。相較于最常使用的內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)被認(rèn)為是一種替代性的治療方法，它比EST更容易實(shí)施，并且由于保留了乳頭括約肌，減少了出血、穿孔等并發(fā)癥。然而，與EST相比，EPBD也存在幾個(gè)問(wèn)題，例如由于膽管開口較小而難以取出較大的結(jié)石，需要更頻繁地機(jī)械碎石術(shù)，以及手術(shù)后胰腺炎的發(fā)病率較高[1]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)將EST和EPBD結(jié)合是相對(duì)安全的,適當(dāng)?shù)睦s肌切開可以有效引導(dǎo)擴(kuò)張朝向膽管括約肌而不是胰管括約肌，從而降低術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[2]。但是，對(duì)于EPBD前行EST的必要性缺乏全面而嚴(yán)格的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此，本研究通過(guò)納入現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)于治療膽管結(jié)石使用EPBD前是否必要先行EST的療效及安全性進(jìn)行評(píng)估，為臨床上選擇手術(shù)方式提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①何存在對(duì)比EPBD和EST+EPBD(先行EST，后行EPBD)治療膽總管結(jié)石的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)；②經(jīng)過(guò)ERCP和(或)影像學(xué)證實(shí)為膽總管結(jié)石，年齡、性別、病程不受限；③對(duì)照組為單用EPBD，觀察組為EST+EPBD，兩組均可接受其他基礎(chǔ)治療，但應(yīng)相同；④結(jié)局指標(biāo)包括以下任意一項(xiàng)：總?cè)∈晒β?、一次性取石成功率、機(jī)械碎石率、總?cè)∈瘯r(shí)間、并發(fā)癥(不論早期或晚期)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往有EPBD、EST手術(shù)史；②急性胰腺炎；③存在膽道、壺腹部及胰腺惡性腫瘤；④凝血功能障礙或有出血傾向；⑤合并嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重肝腎疾??；⑥不能耐受內(nèi)鏡治療。

1.3 檢索策略

①文獻(xiàn)來(lái)源：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。②檢索年限：建庫(kù)之初至2020年9月23日。③檢索詞，中文檢索詞：括約肌切開、球囊擴(kuò)張/氣囊擴(kuò)張、膽管結(jié)石；英文檢索詞：Sphincterotomy、Balloon dilatation、Gallstones。以上述詞為關(guān)鍵詞，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索特征進(jìn)行全面檢索。

1.4 篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)

將檢索的文獻(xiàn)全部導(dǎo)入Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)；然后再閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，進(jìn)一步篩選；最后閱讀全文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選出符合的文獻(xiàn)。對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，要提取文獻(xiàn)的基本信息：作者、年份、性別、年齡、主要干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，由2位評(píng)價(jià)員分別進(jìn)行上述過(guò)程，如有分歧，由2人討論解決。

1.5 質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目有：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、研究者和受試者盲法、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。由2位評(píng)價(jià)員分別進(jìn)行上述過(guò)程，如有分歧，由2人討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用RevMan5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)表示，二分類資料采用比值比(OR)表示，均采用95%置信區(qū)間(CI)。根據(jù)I2值的大小判斷各研究間的異質(zhì)性，若I2<50%，說(shuō)明異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，說(shuō)明異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步行亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源。采用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)826篇，通過(guò)去重、閱讀標(biāo)題和摘要、閱讀全文，參照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9個(gè)研究(圖1)，本研究共計(jì)848例膽總管結(jié)石患者，EPBD組432例，EST+EPBD組416例，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9項(xiàng)[3-11]研究，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手冊(cè)評(píng)估文獻(xiàn)偏移風(fēng)險(xiǎn)(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析

2.3.1 總?cè)∈晒β实腗eta分析 7項(xiàng)[3,5-9,11]研究比較了總?cè)∈晒β?，?24例患者，EPBD組362例，EST+EPBD組362例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=41%，P=0.13)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：OR=1.42，95%CI(0.80，2.51)，P=0.23，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為EST+EPBD與單用EPBD在治療膽總管結(jié)石的總?cè)∈晒β噬舷嗨?圖3)。

圖3 總?cè)∈晒β实纳謭D

2.3.2 一次取石成功率的Meta分析 7項(xiàng)[3-4,6-8,10-11]研究比較了一次取石成功率，共613例患者，EPBD組312例，EST+EPBD組301例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=57%，P=0.04)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=2.27，95%CI(1.15，4.49)，P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為EST+EPBD治療膽總管結(jié)石的一次取石成功率優(yōu)于單用EPBD(圖4)。

圖4 一次取石成功率的森林圖

進(jìn)一步行亞組分析，探討發(fā)表時(shí)間、患者的年齡，結(jié)石的直徑、數(shù)量，膽總管直徑以及球囊擴(kuò)張時(shí)間、球囊最大直徑對(duì)兩種手術(shù)方式一次取石成功率的影響(表2)。2016年以前球囊最大直徑均≤15 mm，因此按球囊最大直徑是否≤15 mm與年份是否<2016年進(jìn)行分組，分組情況相同。結(jié)果顯示，以年份和球囊最大直徑分組的一次取石成功率組間差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),其中當(dāng)年份<2016、球囊最大直徑≤15 mm時(shí)[組內(nèi)I2=29%，OR=4.53，95%CI(1.86，11.01)，P=0.000 9)]聯(lián)合的一次取石成功率優(yōu)于單用EPBD；當(dāng)年份≥2016、球囊最大直徑>15 mm時(shí)(組內(nèi)I2=0%，OR=1.27，95%CI(0.77，2.11)，P=0.35)聯(lián)合與單用EPBD的一次取石成功率無(wú)明顯差異。

表2 一次取石成功率亞組分析

2.3.3 機(jī)械碎石率的Meta分析 7項(xiàng)[3-8,10]研究比較了機(jī)械碎石率，共720例患者，EPBD組367例，EST+EPBD組353例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=25%，P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=0.76，95%CI(0.47，1.21)，P=0.25，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為EST+EPBD與單用EPBD在治療膽總管結(jié)石時(shí)使用機(jī)械碎石的幾率是相似的(圖5)。

圖5 機(jī)械碎石率的森林圖

2.3.4 總?cè)∈瘯r(shí)間的Meta分析 5項(xiàng)[5-8,10]研究比較了總?cè)∈瘯r(shí)間，共611例患者，EPBD組307例，EST+EPBD組304例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=37%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-1.04，95%CI(-2.00，-0.09)，P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為EST+EPBD治療膽總管結(jié)石的總?cè)∈瘯r(shí)間短于單用EPBD(圖6)。

圖6 總?cè)∈瘯r(shí)間的森林圖

2.3.5 并發(fā)癥的Meta分析 9項(xiàng)[3-11]研究比較了并發(fā)癥，共848例患者，EPBD組432例，EST+EPBD組416例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=31%，P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=0.90，95%CI(0.60，1.35)，P=0.60，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為EST+EPBD與單用EPBD在治療膽總管結(jié)石的安全性方面是相似的(圖7)。

圖7 并發(fā)癥的森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 以納入研究的并發(fā)癥繪制漏斗圖，見圖8，定性分析顯示漏斗圖散點(diǎn)分布不對(duì)稱，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖8 并發(fā)癥的漏斗圖

3 討論

膽總管結(jié)石是最常見的膽管疾病之一，目前內(nèi)鏡下治療已成為膽總管結(jié)石的首選治療方式，選擇合適的手術(shù)方式至關(guān)重要[12]。EST是公認(rèn)的膽總管結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[13]。與手術(shù)相比，EST擁有微創(chuàng)、短時(shí)等優(yōu)點(diǎn)，但是隨之帶來(lái)的是更高的穿孔、出血、急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。為了避免這一風(fēng)險(xiǎn)，日本Aiura[1]等提出了EPBD來(lái)替代EST，并在亞洲地區(qū)推廣，取得了不錯(cuò)的效果。多年來(lái)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純用EPBD無(wú)法徹底移除較大結(jié)石。2003年，Ersoz等[14]首次提出將EST與EPBD聯(lián)合起來(lái)治療膽總管結(jié)石，從理論上講，EST+EPBD可以減少乳頭擴(kuò)張后的乳頭周圍水腫，從而達(dá)到預(yù)防內(nèi)鏡逆行性膽管造影后胰腺炎(PEP)的目的[15]，然而，幾項(xiàng)研究的結(jié)果卻不相同[16-18]。因此將EPBD與EST+EPBD的不同對(duì)比研究進(jìn)行匯總是十分必要的。

本研究結(jié)果顯示無(wú)論是總?cè)∈晒β蔬€是機(jī)械碎石率，EST+EPBD和EPBD并無(wú)差異，提示我們單獨(dú)使用EPBD就足夠?qū)⑷轭^擴(kuò)張充分來(lái)清除結(jié)石，聯(lián)合EST并不是一種合理的提高療效的方法。同時(shí)我們觀察到兩者的安全性是相似的，雖然PEP的機(jī)制尚不清楚，但EPBD相關(guān)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為與球囊擴(kuò)張時(shí)主胰管口的壓力負(fù)荷及胰管梗阻有關(guān)[19]。因此，在EPBD之前進(jìn)行EST可能會(huì)降低胰腺炎的發(fā)生率，這與它分離了胰腺和膽道的開口，使球囊的張力遠(yuǎn)離胰管，避免了對(duì)胰管的直接損傷有關(guān)[15]，但是我們的結(jié)果顯示在EPBD之前進(jìn)行EST可能不會(huì)顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率，這與Okuno等研究一致[20-21]，具體的原因我們?nèi)晕纯芍?。另外，EST+EPBD可能提高一次取石的成功率，但是該結(jié)局異質(zhì)性稍大，為了探究異質(zhì)性來(lái)源，我們將其按照文章特征(如發(fā)表時(shí)間)、納入的患者特征(如年齡)、納入的病變特征(如結(jié)石直徑、結(jié)石數(shù)量、膽總管直徑等)，以及手術(shù)過(guò)程(如球囊擴(kuò)張時(shí)間、球囊最大直徑)進(jìn)行了亞組分析，最終發(fā)現(xiàn)，按照發(fā)表時(shí)間及手術(shù)過(guò)程進(jìn)行分組，在2016年之前發(fā)表的文章及可選擇的球囊最大直徑≤15 mm時(shí)，EST+EPBD展現(xiàn)出更高的一次取石成功率，我們猜測(cè)可能由于2016年之前采用的球囊最大直徑較小，導(dǎo)致乳頭肌及乳頭皺襞的擴(kuò)張直徑不充分，如果不額外增加乳頭肌切開術(shù)，乳頭括約肌會(huì)在短時(shí)間內(nèi)回縮，結(jié)石不易取出。從以Kuo等[18，22-24]為代表的多篇文獻(xiàn)中可以看出，雖然乳頭肌切開的程度各異，但是只要聯(lián)合大尺寸的擴(kuò)張球囊，一次取石的成功率都會(huì)得到提高，提示了在膽總管結(jié)石患者中行大直徑球囊擴(kuò)張前無(wú)需切開乳頭括約肌可能會(huì)獲得一樣的療效[25]，這需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。最后通過(guò)本次Meta分析可以看出，EST+EPBD組相對(duì)縮短了手術(shù)操作時(shí)間[26-27], 理論上講，由于單獨(dú)使用EPBD比使用EST+EPBD更容易操作，因此可能縮短手術(shù)時(shí)間，但是本次研究結(jié)果卻與之相反，我們猜測(cè)可能是由于兩種術(shù)式聯(lián)合降低了取石次數(shù)，進(jìn)而縮短了手術(shù)時(shí)間。

本研究尚存在一些不足：①盡管檢索了大量的國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，所納入的研究?jī)H為已發(fā)表文獻(xiàn)，作者多來(lái)自中國(guó)，所涉及的患者也多為中國(guó)人，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②多數(shù)RCT(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))尚未描述具體的隨機(jī)方法；③術(shù)者操作的熟練程度、患者配合度和是否合并其他系統(tǒng)疾病等多種因素均會(huì)在較大程度上影響結(jié)局指標(biāo)，從而影響最終結(jié)論的可靠性；④存在一些不可控制的混雜因素或其他偏倚。盡管如此，本篇Meta研究仍提供了大樣本數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估均為中高質(zhì)量文獻(xiàn)。大部分研究間的異質(zhì)性較低，甚至無(wú)異質(zhì)性，敏感性分析提示本研究的結(jié)果相對(duì)客觀可靠。

總之，本研究顯示EST+EPBD在總?cè)∈晒β?、機(jī)械碎石率和并發(fā)癥方面無(wú)明顯差異的同時(shí)，一次性取石成功率和操作時(shí)間均優(yōu)于單用EPBD。因此，建議清除膽總管結(jié)石時(shí)采用EST+EPBD是一個(gè)相對(duì)安全有效的術(shù)式。然而, 對(duì)于大直徑球囊擴(kuò)張前是否行EST仍需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心的前瞻性研究去探索及驗(yàn)證。