廖多地，劉鵬

【提要】 胃間質瘤(gastric stromal tumor，GST)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，其具有潛在惡性傾向，病理證實惡性GST者預后較差，早診斷早治療是GST預后的一個重要影響因素，對于>2 cm的GST指南建議手術切除，以往外科手術切除是其治療的標準術式，近年來隨著內鏡技術的發(fā)展，其R0切除率與常規(guī)外科開腹手術切除率無明顯差異，但因其創(chuàng)傷小、恢復快、手術時間短、并發(fā)癥少、生活質量高、住院費用低等優(yōu)點受到廣泛關注及應用，GST內鏡治療已經成為一種趨勢。本文主要從診斷方面和治療方面來介紹內鏡在GST中的應用，在診斷方面，主要介紹了普通內鏡、超聲內鏡、超聲內鏡引導下細針穿刺活檢、超聲內鏡彈性成像、諧波增強超聲內鏡的適用條件及優(yōu)缺點，在治療方面，介紹了內鏡圈套切除術、內鏡黏膜下剝離術、內鏡黏膜下挖除術、經黏膜下隧道內鏡腫瘤挖除術、內鏡全層切除術、內鏡和腹腔鏡聯(lián)合技術的適用條件及優(yōu)缺點。

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是消化道最常見的間葉細胞源性腫瘤，起源于Cajal細胞，其中胃間質瘤(gastric stromal tumor，GST)最常見(60%～70%)，其次小腸(20%～30%)，約5%發(fā)生在結直腸，食管發(fā)病率<5%[1]，關于GST的發(fā)病率國內暫無精確統(tǒng)計，國外有研究顯示GIST全球發(fā)病率為10～15/100萬每年，發(fā)病年齡從10～100歲不等，中位年齡為60歲，中國發(fā)病率具有地方差異，男女發(fā)病率無明顯差異[2]。GST生物學行為從良性到顯著惡性不等，免疫組化常表達CD117和DOG1陽性，大多數CD34表達陽性，顯示Cajal細胞分化，大多數病例具有c-kit或血小板源性生長因子受體α多肽基因活化突變[3-5]。GST臨床癥狀常見有腹脹、腹痛，腹部腫塊，嘔血或便血，其他癥狀有吞咽困難，體重下降，咳嗽，嘔吐，里急后重及反復排黏液便等[6]。GST的診斷根據臨床表現(xiàn)、影像學、病理組織學、免疫組化標記、基因檢測綜合分析。GST預后完全切除術后3年生存率為75%，5年生存率為32%～63%，不完全切除患者5年生存率僅為9%，轉移性GST患者的中位生存時間為20個月。既往GST治療主要依靠內鏡、影像學檢查診斷，外科開腹手術治療，但近年來內鏡技術有了巨大發(fā)展，GST內鏡的診斷和治療也有了巨大發(fā)展及應用。

1 內鏡在GST診斷中的應用

1.1 普通內鏡

普通內鏡即臨床上常說的白光胃鏡檢查，GST在內鏡下的典型表現(xiàn)為黏膜下局部隆起，呈球形或梭狀隆起，邊界清晰，大多數表面光滑，部分可出現(xiàn)表面凹凸不平、出血糜爛、血痂、濁苔、潰瘍[7]。普通內鏡為是否患有GST提供線索，有報道示普通內鏡對消化道黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)的檢出率約為0.36%[8]，R?sch等[9]報道胃鏡對SMT的診斷敏感度和特異度分別為87%和29%。GST是胃SMT中最常見的類型[10]，但GST主要起源于固有肌層，少部分起源于黏膜肌層，普通內鏡無法觀察到黏膜下及更深層組織的情況，不能為GST提供起源部位及周圍組織結構的具體情況。

1.2 超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)

EUS下胃腸道黏膜通常有5層不同的回聲，第1、3、5層均為高回聲層，分別是黏膜層、黏膜下層及漿膜層，第2、4層為低回聲的黏膜肌層及固有肌層，EUS可通過腫瘤大小、位置、回聲均質性、回聲起源、邊界、血管分布等特征來對腫塊的類型及其良惡性作初步判斷。EUS下GST通常起源于固有肌層，少部分起源于黏膜肌層，極少部分起源于黏膜下層及漿膜層[11]，直徑大、內部回聲不均質、邊界不規(guī)則、囊性改變、中心壞死、EUS呈非卵圓形、表面潰瘍等特征提示惡性可能[11-12]。Ji等[13]報道了使用EUS的大小、回聲模式、腔外邊緣和囊性占位的標準，EUS惡性腫瘤的陽性預測達到了80%。Palazzo等[14]的研究顯示，通過腫瘤大小(>3 cm)、分葉性邊界、不均質回聲、囊性改變預測GISTs的惡性潛能的敏感性分別是77%、50%、27%、41%，特異性分別是59%、91%、67%、94%；若以不規(guī)則突起邊緣、囊性空腔、淋巴結改變?yōu)閻盒訥ISTs提示，三項中存在一項的診斷敏感性、特異性、陽性預測值分別為91%、88%、83%，存在兩項的診斷特異性、陽性預測值均是100%，但診斷敏感性僅有23%。目前EUS能夠明確GST的來源，對鑒別GST良惡性方面有一定的傾向提示，為臨床進一步檢查及治療提供參考意見。

1.3 超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA/FNB)

對來源于固有肌層及黏膜下的低回聲和不均勻病灶，常規(guī)內鏡結合EUS在不能對病灶的良惡性進行判斷時，EUS-FNA/FNB可以作為進一步診斷的工具，EUS-FNA/FNB獲得的細胞學材料足以診斷GST，但并不能提供足夠的組織細胞用來評估有絲分裂指數，故無法為臨床醫(yī)生提供關于腫瘤惡性潛力的數據[15]，但值得注意的是GST的不適當活檢有可能引起腫瘤破潰、出血、穿孔，甚至腫瘤種植轉移，因此需要嚴格掌握活檢的適應癥。

1.4 超聲內鏡彈性成像(endoscopic ultrasonography elasto-graphy，EUS-EG)

EUS-EG是一種以EUS為基礎，評估組織硬度的技術，已有多個報道顯示EUS-EG在胰腺、甲狀腺、前列腺等疾病的診治中是相當有前景的[16-17]。在GIST方面，Ignee等[18]的研究中，SMT病例數62例，57例診斷為GIST，可看出EUS-EG診斷胃腸道SMT的敏感性較高，但特異性較低。Tsuji等[19]報道25位內鏡確診的胃腸道SMT，EUS-EG診斷GIST的敏感性為100%，特異性為84%。EUS-EG還處于起步階段，EUS-EG檢測出的組織彈性可作為一項指標協(xié)助判斷SMT的良惡性或作為輔助手段增加有創(chuàng)性檢查的成功率，但其特異性及敏感性仍需更多數據支持。

1.5 諧波增強超聲內鏡(contrast enhanced harmonic EUS，CEH-EUS)

CEH-EUS在胃腸道SMT的應用分為兩方面，一為鑒別SMT，二為鑒別其良惡性。對于鑒別SMT，Kamata等[20]報道的73位胃腸道SMT患者，以超強化為標準診斷GISTs，其敏感性及特異性分別為84.5%、73.3%；以非均質性強化作為診斷標準，其敏感性及特異性分別為36.2%、86.7%。對于CEH-EUS鑒別SMT的良惡性，Yamashita等[21]報道的通過CEH-EUS觀13位GISTs患者，得出惡性程度高的GISTs往往有腫瘤內血管，而惡性潛力低的GISTs沒有腫瘤內血管的現(xiàn)象，從而認為腫瘤內血管提示更高的惡性潛能。Zhao等[22]的研究中，19位患者通過病理診斷為GISTs，以不規(guī)則血管分布作為鑒別惡性GISTs標準其敏感性及特異性分別為75%、100%。同樣以不規(guī)則血管分布作為評判標準的Sakamoto等[23]得出的敏感性和特異性分別為100%、63%。目前主要尚無大樣本數據來說CEH-EUS對診斷SMT及其良惡性是否一定有利，但由于其不受腫物大小的影響，對較小的SMT，尤其是小GIST的分析有所幫助，而且作為FNA或其他有創(chuàng)檢查的定位手段可以說是非常有前景的。

2 GST的內鏡治療

GST是有惡性傾向的SMT，對放療、化療不敏感，盡管近年來隨著酪氨酸激酶抑制劑的應用，轉移復發(fā)/不可切除的GST患者生存率延長，病程有所緩解[24-25]，但手術仍然是GST的首選治療方式。以往最常見的手術方式是傳統(tǒng)開腹手術，其優(yōu)點在于肉眼直視、動作輕柔，其缺點主要有創(chuàng)傷大、傷口易感染、費用多、恢復慢、住院時間長等。2003年Davila等[26]提出消化內鏡治療GST，2006年周平紅等[27]首次應用內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)切除GIST，與傳統(tǒng)外科手術相比，內鏡下切除GST因創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快及費用低等優(yōu)點受到廣泛關注與認可，GST內鏡治療是改善患者生活質量、減輕家庭和社會負擔、節(jié)約國家醫(yī)療資源的有效途徑。目前內鏡治療方式主要包括內鏡圈套切除術(submucosal band ligation, EBL)、ESD、內鏡黏膜下挖除術(endoscopic submucosal excavation, ESE)、經黏膜下隧道內鏡腫瘤挖除術(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)、內鏡全層切除術(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、內鏡和腹腔鏡聯(lián)合技術(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)。

2.1 EBL

Sun等[28]首次進行了EBL治療GIST的可行性及安全性研究，該研究包括29名患者，28例患者腫瘤被完全切除，1例患者未完全切除，EBL治療小GIST是安全有效的。EBL是由內鏡下皮圈套扎術慢慢演變而來，EBL手術方式是圈套器圈套隆起病變和周圍的正常組織，解剖分離腫瘤，切除病變，處理創(chuàng)面及腫塊。EBL主要適用于比較淺表、術前CT或EUS檢查確定突向腔內，并且可以通過圈套器一次性切除的GST。Nan[29]報道EBL治療192例小GST(范圍5～12 mm，中位直徑8 mm)，基本上都能完整切除，有2例在手術72 h后發(fā)生穿孔，但都經保守治療后患者痊愈，說明EBL治療GST的方法是安全、有效的，同時指出其最常見的并發(fā)癥是穿孔及出血。Meng等[30]的研究表明，與腹腔鏡切除術(Laparoscopic resection, LAP)比較，EBL可顯著減少手術時間、出血量、術后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間和住院費用，但其限制條件主要是腫瘤大小及腫瘤的來源，及術后穿孔、出血等并發(fā)癥，現(xiàn)已多被其他內鏡手術方法所代替。

2.2 ESD

隨著內鏡技術的發(fā)展，周平紅等[27]首次應用ESD切除GIST，其操作方式是先在病灶周圍標記，混合溶液注入黏膜下層，對病變周圍的黏膜層和黏膜下層進行預先切割，并將黏膜下層切開直至腫物暴露，在將腫瘤從固有肌層剝離，處理創(chuàng)面。ESD是一種廣泛應用于胃腸道表面腫瘤病灶切除的方法。一項168例行ESD術的GST的回顧性研究顯示大多數的腫瘤(106/168)位于胃底，154例(91.7%)患者腫瘤形態(tài)規(guī)則，腫瘤中位直徑為1.5 cm (范圍0.5～6.0 cm)，整體切除率為100%，尤其適用于A型及B型的腫瘤，中位手術時間為46.5(范圍33～181)min，2例患者(1.2%)出現(xiàn)遲發(fā)性出血，采用夾閉治療，117名GST患者風險極低，37名患者風險低，14名患者風險較輕，在隨訪中未觀察到局部復發(fā)或遠處轉移[31]。在另一項144例患者中，145個腫瘤中有134個實現(xiàn)了整體完全切除，完全切除率為92.41%，最終的組織病理學診斷包括52例平滑肌瘤，89例GIST，3例神經源性腫瘤和1例脂肪瘤。在21例患者(占14.48%)發(fā)生穿孔，用夾子或尼龍束帶進行了內窺鏡修復；7例患者(4.83%)發(fā)生術中出血，并用氬氣血漿凝固或熱活檢鉗糾正。在平均隨訪(19.14±10.29)個月(3～51個月)期間未發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移[32]。ESD的主要并發(fā)癥也是出血、穿孔，其并發(fā)癥往往能夠經內鏡治療愈合，極少需外科干預，目前的報道主要是針對直徑較小的腫瘤。

2.3 ESE

ESE是隨ESD改良及發(fā)展而來，其操作方式是先在病灶周圍標記，黏膜下注射，切開病變表面黏膜，逐步挖除病變，處理創(chuàng)面及標本。ESE一般適用于直徑≥2 cm的GST，術前檢查確定腫瘤向腔內生長。<2 cm的GST，起源較深，內鏡圈套切除有困難的，也可行ESE。目前的文獻報道ESE的成功率為90%～100%[33-34]，尚無大型的成功率分析。最常見的并發(fā)癥是穿孔，報道的發(fā)生率為0%～33%[32-34]，且大部分穿孔能在內鏡下處理，少數需外科手術處理，穿孔發(fā)生的危險因素主要包括腫瘤固定、腫瘤位于固有肌層及以下[32,35]，其他手術并發(fā)癥有出血，腹膜炎、菌血癥。

2.4 STER

2009年Inoue H等[36]首次報道使用經口內鏡下食管括約肌切斷術(peroral endoscopic myotomy, POEM)治療食管賁門失弛緩癥，后在POEM基礎上，ESD技術延伸發(fā)展產生了STER，通過在黏膜和固有肌層之間建立隧道切除GST。STER操作過程是先黏膜下注射，創(chuàng)建隧道入口，黏膜下隧道創(chuàng)建，查找和剖析腫瘤，切除腫瘤，關閉隧道入口。Chen等[37]報道對180例起源自固有肌層的腫瘤接受STER治療，90.6%的患者實現(xiàn)了整體切除，并發(fā)癥為8.3%。另一些行STER報道的整體切除率接近100%[38-40]。STER具有維持黏膜完整性、促進愈合率的提高和降低腹部感染的風險的優(yōu)勢[41]，常見的并發(fā)癥有出血、胸腔積液、氣體相關并發(fā)癥、黏膜損傷，大多數只需保守治療，只有極少數需要干預[38-40]。STER手術的主要局限在于有些部位的隧道很難建立。

2.5 EFTR

Suzuki等[42]報道了第一次將EFTR用于治療兩種直腸類癌和一種十二指腸類癌，隨著技術的發(fā)展，Wang等[43]首次將EFTR引入臨床治療GST，其操作方式先標記腫瘤，黏膜下注射，切開黏膜層和黏膜下層，暴露固有肌層病灶，環(huán)形切除全層病灶，關閉破損的胃壁及處理創(chuàng)面。EFTR一般適用起源于輔助檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤向漿膜下或部分向腔外生長，ESE術中發(fā)現(xiàn)病灶與漿膜層緊密粘連而無法分離的GST。EFTR治療消化道腫瘤的整體切除率大約在87.5%～100%，其中報道GST的切除率在100%[44-45]。據報道Wang等[46]發(fā)現(xiàn)EFTR和LAP對小GST的安全性和有效性具有可比性，但EFTR可以縮短手術時間、術中出血量和住院時間，其主要并發(fā)癥出血、腹膜炎、腹脹等，但總體發(fā)生率較低[47-48]，穿孔不在是其并發(fā)癥，且在內鏡下對穿孔的修復可有效避免外科手術修補及腹膜炎發(fā)生，是EFTR手術成功的關鍵。

2.6 LECS

以上內鏡切除方式的應用往往受其大小及位置的影響，并不能適用于所有的GST，當病灶較大時，出血及穿孔發(fā)生的可能性較高，僅憑內鏡可能難以切除，且病灶的部位單純應用腹腔鏡難以確定其準確位置，這時就需要結合內鏡和腹腔鏡的優(yōu)點，如運用內鏡確定病灶準確位置，運用腹腔鏡處理縫合創(chuàng)面，這就使得LECS這項技術應運而生。LECS主要分為腹腔鏡輔助內鏡下切除術和內鏡輔助腹腔鏡下切除術。在腹腔鏡的輔助下，在一些受到內鏡視角限制的特殊部位的GST，可以通過腹腔鏡的牽拉、抓持、推擋動作使得病灶更好的暴露，同時如果一旦出現(xiàn)了穿孔、較大量的出血，能夠通過修補縫扎的方法止血修補創(chuàng)面，降低了內鏡操作的難度，減少并發(fā)癥的產生，提高了內鏡技術的安全性；在內鏡輔助下，可以準確定位，選擇適合的腹腔鏡手術方式，減小手術創(chuàng)傷[49-50]。Qiu等[51]總結了69例采用LECS治療的GST病例，平均手術時間86.1 min，平均腫瘤直徑(28±16)mm，只發(fā)生出血1例，穿孔1例。喻軍等[52]分析了130例固有肌層來源的GST患者，根據其手術方式分為腹腔鏡聯(lián)合胃鏡手術(87例)和開腹手術組(43例)，研究表明固有肌層來源的GST患者腹腔鏡聯(lián)合胃鏡手術創(chuàng)傷小，術中出血量少且術后恢復快，手術安全可行，值得臨床推廣應用。Kikuchi等[53]報道了10例使用LECS治療的GST病例，平均腫瘤直徑(24.1±7.6)mm，平均手術時間(253±45)min，成功率100%，僅1例患者發(fā)生腹膜炎。LECS的安全性及有效性在上述研究中得到證實，在未來治療GST的應用中有廣闊的前景和價值。

綜上所述，GST是消化道最常見的間葉源性腫瘤，其具有潛在惡性傾向，病理證實惡性的GST其預后較差，早診斷早治療是GST預后的一個重要因素，內鏡檢查在GST診斷方面有著重要意義，尤其EUS-EG及CEH-EUS技術在不通過穿刺活檢的情況下可以對GST提供良惡性預測，對治療方式的選擇有點重要意義。對于>2 cm的GST指南建議手術切除，以往常常是選擇外科手術切除，近年來隨著內鏡技術的發(fā)展，因其R0切除率與常規(guī)外科開腹手術切除率無明顯差異，但因其創(chuàng)傷小、恢復快、手術時間短、住院費用低等優(yōu)點受到廣泛的應用，GST內鏡治療已經成為一種趨勢，未來前景無限。