于 瀟，王貴陽，侯宇東，姜艷艷，張 薇*，劉 斌*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488

2.北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，北京 100191

腦血管疾病是當(dāng)今世界威脅人類健康與生存的重大疾病之一，其中又以腦缺血較為多見，它主要是由于血管栓塞所造成腦血流量減少、腦組織血氧供應(yīng)不足以致?lián)p傷，這種情況持續(xù)時間越久，腦損傷越嚴(yán)重，故通過溶解血栓或機(jī)械再通等方式盡早恢復(fù)缺血區(qū)的血液再灌注至關(guān)重要。然而這些治療措施在使閉塞的腦血管再通的同時卻常使缺血組織以及神經(jīng)系統(tǒng)的病理損害進(jìn)一步加重甚至不可逆，臨床癥狀惡化，這種現(xiàn)象被稱為腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）。

CIRI 的病理機(jī)制十分復(fù)雜，涉及鈣超載、線粒體損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧自由基累積和興奮性氨基酸過度釋放等多個環(huán)節(jié)[1]。在CIRI 發(fā)生發(fā)展過程中，缺血區(qū)的腦組織由于得不到充足的血氧供應(yīng)，通過無氧酵解途徑獲得能量時Na＋,K＋-ATP酶活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈉離子（Na＋）和鈣離子（Ca2＋）濃度升高。伴隨著Ca2＋濃度升高，興奮性氨基酸遞質(zhì)谷氨酸大量釋放。當(dāng)谷氨酸與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體結(jié)合后會進(jìn)一步促進(jìn)Ca2＋內(nèi)流，導(dǎo)致線粒體功能障礙。當(dāng)谷氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體結(jié)合則會產(chǎn)生大量的活性氧與活性氮，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激損傷，進(jìn)而影響血腦屏障通透性，促進(jìn)細(xì)胞自噬因子表達(dá)，造成血腦屏障破壞和細(xì)胞自噬。此外，當(dāng)發(fā)生CIRI 時，由于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活，大量炎性因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β 的釋放又進(jìn)一步誘發(fā)了炎癥反應(yīng)。這些不同因素在CIRI 發(fā)生和發(fā)展的多個環(huán)節(jié)中彼此相織，互為因果，相互影響，共同誘導(dǎo)腦組織神經(jīng)細(xì)胞損傷、壞死或凋亡，CIRI 的主要病理機(jī)制見圖1。

圖1 CIRI 的主要病理機(jī)制Fig.1 Main pathological mechanism of CIRI

CIRI 在中醫(yī)學(xué)理論中歸屬于“中風(fēng)”范疇。中醫(yī)對中風(fēng)的認(rèn)識由來已久，在醫(yī)療實(shí)踐中逐步形成了較為完善的病因病機(jī)認(rèn)識、辨證分型和治療方法，建立了有效的治療體系?！毒霸廊珪酚涊d“中風(fēng)麻木不仁等證，因其血?dú)獠恢?，所以不知痛癢，蓋氣虛則麻，血虛則木，麻木不已，偏枯痿廢，漸至日增?！薄栋Y因脈治》記載“半身不遂之因，或氣凝血滯，脈痹不行，或胃熱生痰，流入經(jīng)遂?！眰鹘y(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為氣滯血瘀、氣虛不能統(tǒng)血、脈絡(luò)不通或腦竅閉阻為該病的病機(jī)，血瘀及腎虛為該病的根本病因，活血化瘀、益氣活血、清熱解毒、化痰通絡(luò)、開竅醒神、養(yǎng)陰生津、平肝息風(fēng)、健脾補(bǔ)腎為該病的基本治法[2]。基于中醫(yī)學(xué)理論對“中風(fēng)”的認(rèn)識，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對具有不同功效的中藥發(fā)揮抗CIRI 的作用及其機(jī)制作了進(jìn)一步闡釋?；凇皻鉁觥辈C(jī)的益氣活血化瘀類中藥可通過抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡及拮抗炎癥反應(yīng)等方式發(fā)揮作用[3-4]；基于“毒損脈絡(luò)”病機(jī)的清熱解毒類中藥可通過抑制炎癥反應(yīng)、提高超氧化物歧化酶活性等方式發(fā)揮作用[5-6]；基于“痰阻脈絡(luò)”病機(jī)的化痰通絡(luò)類中藥可通過抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等方式發(fā)揮作用[7-8]；基于“氣虛不能統(tǒng)血”病機(jī)的健脾補(bǔ)腎中藥可提高抗氧化酶的活性、抑制脂質(zhì)過氧化損傷，通過抗氧化損傷和清除自由基等方式發(fā)揮作用[9]；基于“竅閉神匿、神不導(dǎo)氣”病機(jī)的開竅醒神類中藥可通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平發(fā)揮抗CIRI 作用[10-11]。

近年來CIRI 的發(fā)病率、死亡率和致殘率仍居高不下，嚴(yán)重危害和影響著人類的生命健康和生活質(zhì)量。目前臨床上主要采用溶栓劑、鈣通道拮抗劑、自由基清除劑、興奮性氨基酸調(diào)控劑等藥物，通過干預(yù)CIRI 發(fā)生的某一個病理環(huán)節(jié)進(jìn)行治療，但由于治療時間窗窄、作用靶點(diǎn)單一等問題使上述藥物用于CIRI 的臨床治療具有一定的局限性[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)中藥及其復(fù)方因其所含化學(xué)成分結(jié)構(gòu)種類多樣，可通過多靶點(diǎn)、多途徑整體干預(yù)CIRI 發(fā)生的病理過程，在治療CIRI 方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢和潛力，中藥防治CIRI 的研究受到愈來愈多的關(guān)注。本文以中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制為切入點(diǎn)，綜述了近10年來具有抗CIRI 作用的中藥及其作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展，以期對CIRI 的藥物研發(fā)提供理論依據(jù)，為中醫(yī)藥防治CIRI 的深入研究提供科學(xué)基礎(chǔ)。

1 治療CIRI 的單味中藥

在治療缺血性腦中風(fēng)的用藥歷史中，活血類、清熱類、補(bǔ)益類、祛濕類以及平肝類等中藥可通過活血祛瘀通絡(luò)、清熱瀉火解毒、補(bǔ)腎益氣、祛風(fēng)除濕、化痰通腑及調(diào)和營衛(wèi)等方式發(fā)揮較好的治療作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)這些單味藥中的主要有效部位或有效成分對CIRI 同樣具有較好的治療效果，如人參中的人參皂苷、天麻中的天麻素、當(dāng)歸中的當(dāng)歸多糖等。

1.1 天麻

天麻Gastrodiae Rhizoma為蘭科植物天麻Gastrodia elataBl.的干燥塊莖，具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽、祛風(fēng)通絡(luò)的功效，可通過減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制細(xì)胞凋亡和減輕神經(jīng)毒性等途徑發(fā)揮抗CIRI 的作用。天麻中主要含有天麻素和酚性成分。研究發(fā)現(xiàn)天麻素可明顯抑制中樞神經(jīng)特異性蛋白在CIRI 后的過度表達(dá)而發(fā)揮抗CIRI 作用；天麻脂溶性酚性成分則可通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2 的表達(dá)水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；天麻中的對羥基苯甲醛又可通過抑制細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)抗CIRI 作用[13-15]。此外，陳亭亭等[16]還圍繞氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性這2 個方面的作用機(jī)制探討不同粒徑的天麻粉末抗CIRI 的作用差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同規(guī)格的天麻粉末均可改善CIRI 大鼠的神經(jīng)功能，其中500 目的天麻超微粉較其他規(guī)格的天麻粉末相比，神經(jīng)保護(hù)作用更為明顯。

1.2 當(dāng)歸

當(dāng)歸Angelicae Sinensis Radix為傘形科植物當(dāng)歸Angelica sinensis(Oliv.) Diels 的干燥根，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，可通過促進(jìn)血管生成、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬水平等方式發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。多糖和揮發(fā)油是其主要的化學(xué)成分。Cheng 等[17]研究發(fā)現(xiàn)0.5、1 mg 當(dāng)歸水提物干預(yù)后可明顯提高缺血再灌注損傷大鼠模型海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元的存活率，這提示當(dāng)歸水提物對CIRI 大鼠腦組織的保護(hù)作用主要與激活磷酸化絲氨酸-蘇氨酸激酶/磷酸化Bad 蛋白（serine-threonine kinase，p90RSK/p-Bad）和磷酸化絲氨酸-蘇氨酸激酶/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（p90RSK/cAMP-response element binding protein，CREB/brain derived neurotrophic factor，BDNF）信號通路，從而保護(hù)線粒體的完整性和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，研究顯示當(dāng)歸中的揮發(fā)油成分可通過激活磷酸化蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphorylated protein kinase B，p-Akt/mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬蛋白從而發(fā)揮抗CIRI 作用[18]。當(dāng)歸多糖同樣表現(xiàn)出較顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，這可能與抗炎、抗氧化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管生成等密切相關(guān)[19-20]。

1.3 大黃

大黃Rhei RadixetRhizoma為廖科植物掌葉大黃Rheum palmatumL.、唐古特大黃R.tanguticumMaxim.ex Balf.或藥用大黃R.officinaleBaill.的干燥根和根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效，可通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等方式實(shí)現(xiàn)對缺血腦組織的保護(hù)作用。大黃中主要含有蒽醌類成分。研究發(fā)現(xiàn)蒽醌類成分為大黃抗CIRI 的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其抗CIRI 的作用機(jī)制與抗氧化和抗炎有關(guān)[21]。大黃酚、大黃素等成分還被發(fā)現(xiàn)可分別通過抑制環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（cyclic adenosine monophosphate，cAMP/PKA）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和調(diào)節(jié)線粒體蛋白乙?；剑{(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶/糖原合成酶激酶3β（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK/glycogen synthase kinase 33β，GSK3β）及第10 號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因/磷脂酰肌醇 3 激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（ phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN/phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K/Akt）信號通路等方式實(shí)現(xiàn)對CIRI 模型大鼠腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用[22-25]。

1.4 雷公藤

雷公藤Tripterygii Radix為衛(wèi)矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordiiHook.f.的干燥根，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效，主要通過抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗CIRI 作用。雷公藤主要含有萜類成分，雷公藤甲素是其主要活性成分。Bai 等[26]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素干預(yù)后能夠明顯改善CIRI 模型組大鼠的神經(jīng)功能，推測雷公藤甲素可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）信號通路激活而發(fā)揮抗CIRI 保護(hù)作用。此外還有研究顯示雷公藤甲素發(fā)揮抗CIRI 作用還與調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和TNF-α 等的表達(dá)、NF-κB/p53 正向凋亡調(diào)節(jié)因子（p53 up-regulate modulator of apoptosis，PUMA）信號通路等密切相關(guān)[27-29]。

此外，早在19世紀(jì)已有研究表明人參中的人參皂苷[30-36]、三七中的三七皂苷[37-39]、川芎中的川芎嗪、藁本內(nèi)酯[40-43]、丹參[44-49]及黃芩[50-55]等中藥有效成分或單味中藥對CIRI 具有較好的保護(hù)效果。近年來，研究發(fā)現(xiàn)藏紅素[56-57]、白芍總苷[58]、芍藥苷[59-60]、丹皮酚[61]、知母皂苷[62]、敗醬總黃酮[63]、貝母素甲[64]、鉤藤堿[65]、β-石竹烯[66-67]、山楂總黃酮[68]、牡荊苷[69]、Z-沒藥甾酮[70]、11-羰基-β-乙酰乳香酸[71]、黃芪甲苷[72]、葛根素[73-74]、茯苓酸[75]、紫草素[76-77]、沒食子酸[78]、柚皮苷[79-80]、白藜蘆醇[81-82]、蜂膠總黃酮[83-84]、木犀草素[85]、銀杏內(nèi)酯[86-88]、姜黃素[89-91]、枸杞多糖[92]等中藥有效成分或有效部位同樣被證實(shí)對CIRI 具有較好的治療效果，見表1。

2 治療CIRI 的中藥藥對

中藥藥對是中醫(yī)臨床常用的相對固定的2 種藥味的配伍組合，是中藥配伍應(yīng)用中的基本形式，是連接中藥和方劑的重要橋梁[93]。研究發(fā)現(xiàn)許多中藥藥對配伍具有較好的抗CIRI 作用，如丹參-紅花藥對、當(dāng)歸川-芎藥對等。

2.1 丹參-紅花藥對

丹參與紅花均屬于活血化瘀類中藥，這2 味藥的配伍組合是中藥復(fù)方中常見藥對之一。該藥對組合具有活血化瘀、通經(jīng)止痛等功效，在婦科和心血管疾病的臨床治療方面應(yīng)用廣泛。近年來研究發(fā)現(xiàn)該藥對主要通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平等方式發(fā)揮抗CIRI 作用。陳裕琳等[94]選取丹參素、丹酚酸A 和B、羥基紅花黃色素A 這4 種丹參和紅花藥材中的主要有效成分為實(shí)驗(yàn)對象，考察丹參紅花藥對的抗CIRI 作用。研究結(jié)果顯示該藥對能夠較好地減輕腦缺血再灌注造成的腦組織損傷，同時推測丹參紅花藥對可通過抗炎、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。夏穎[95]則對丹參素與羥基紅花黃色素A 這2 種成分的抗CIRI活性及治療最佳配比展開研究，結(jié)果顯示丹參素與羥基紅花黃色素A（1∶1）配伍的治療組可使模型組大鼠的神經(jīng)功能評分得到明顯改善。此外，另有研究表明丹參紅花配伍治療CIRI 的效果明顯優(yōu)于2 味藥單用，這也進(jìn)一步闡釋了中藥藥對配伍的科學(xué)內(nèi)涵[96]。

2.2 乳香-沒藥藥對

乳香與沒藥同屬于活血止痛類中藥，2 味藥配伍后氣血兼顧，活血止痛、消腫生肌作用增強(qiáng)，對于跌打損傷、關(guān)節(jié)疼痛等疾病的臨床治療效果顯著，并可通過促進(jìn)血管新生等方式實(shí)現(xiàn)較好的神經(jīng)保護(hù)作用。11-羰基-β-乙酰乳香酸和Z-沒藥甾酮為乳香和沒藥治療CIRI 的主要活性成分，研究表明上述2 種成分單獨(dú)作用于CIRI 模型大鼠便已顯示出較好的治療效果。汪繼濤等[97]對11-羰基-β-乙酰乳香酸和Z-沒藥甾酮聯(lián)合應(yīng)用的治療效果進(jìn)行研究，結(jié)果表明上述2 種成分聯(lián)合應(yīng)用后可明顯減輕CIRI 模型大鼠的神經(jīng)機(jī)能損傷程度，并呈現(xiàn)出一定的劑量相關(guān)性，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、δ 樣配體-4（delta-like ligand 4，DLL4）的蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.3 黃芪-紅花藥對

表1 抗CIRI 的中藥及其作用機(jī)制Table 1 Traditional Chinese medicine against CIRI and their mechanisms

黃芪具有補(bǔ)中益氣健脾的功效，為臨床常用的補(bǔ)氣類中藥，而紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛功效，為臨床常用的活血類中藥，2 味藥合用后對于氣虛血瘀證的治療具有較好的臨床療效。黃芪紅花配伍可通過抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)血管新生等方式發(fā)揮抗CIRI 作用。文獻(xiàn)報(bào)道黃芪中的黃芪甲苷、黃芪多糖，紅花中的羥基紅花黃色素A 對CIRI均具有一定的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)黃芪與紅花2 味藥配伍應(yīng)用后對CIRI 的治療效果明顯優(yōu)于2 味藥單用，其抗CIRI 作用機(jī)制與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子和B淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)密切相關(guān)[98-99]。

2.4 當(dāng)歸川芎藥對

當(dāng)歸具有養(yǎng)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效，以養(yǎng)血為主，而川芎具有行氣活血、祛風(fēng)止痛的功效，以行氣為要，二者合用氣血兼顧，增強(qiáng)補(bǔ)血活血之功效。目前該藥對在婦科和腦血管疾病等方面應(yīng)用較為廣泛。當(dāng)歸川芎配伍藥對可通過改善神經(jīng)可塑性、維持血腦屏障的穩(wěn)定性發(fā)揮對腦血管疾病的治療作用。藺俊斌[100]以當(dāng)歸和川芎中的主要活性成分當(dāng)歸多糖和川芎嗪開展當(dāng)歸與川芎配伍組合抗CIRI 作用研究。研究結(jié)果表明當(dāng)歸、川芎單味藥治療組、當(dāng)歸與川芎配伍治療組均可使局灶性再灌注損傷模型大鼠的神經(jīng)功能得到改善，當(dāng)歸多糖和川芎嗪的配伍比例為5∶2 時治療效果最佳。當(dāng)歸與川芎抗CIRI 作用的發(fā)揮與當(dāng)歸多糖和川芎嗪調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、降低血腦屏障通透性有關(guān)。此外研究發(fā)現(xiàn)CIRI 的大鼠腦組織隨著缺血再灌注損傷治療時間的延長，其損傷程度不斷減輕。由此可推測缺血再灌注損傷腦組織神經(jīng)功能的恢復(fù)除可被藥物治療外，還可能存在一個自我恢復(fù)的過程。

此外，除上述中藥藥對對CIRI 有較好的保護(hù)作用外，人參與三七配伍[101]、冰片與川芎配伍[102]、黃芪與三七配伍[103-104]、川芎與赤芍配伍[105]、山楂與三七配伍[106]、燈盞細(xì)辛與赤芍配伍[107]等其他中藥藥對配伍方式對CIRI 的治療也具有較好的療效，見表2。

表2 抗CIRI 的中藥藥對及其作用機(jī)制Table 2 Traditional Chinese medicine pairs against CIRI and their mechanisms

3 治療CIRI 的中藥復(fù)方

中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式。研究發(fā)現(xiàn)許多經(jīng)典名方具有抗CIRI 的作用，如補(bǔ)陽還五湯、桃紅四物湯等。此外，部分現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑如脈絡(luò)寧注射液、腦保健顆粒等對CIRI 也具有保護(hù)作用。

3.1 補(bǔ)陽還五湯

補(bǔ)陽還五湯出自于清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》，由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花和地龍7 味中藥配伍而成，是治療缺血性腦血管病的經(jīng)典名方，臨床療效確切。補(bǔ)陽還五湯可通過抑制血小板活化以及谷氨酸過度釋放，抑制興奮性氨基酸毒性等方式發(fā)揮抗CIRI 的作用。Zhao 等[108]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可明顯緩解缺血再灌注造成的腦組織損傷，確定了該復(fù)方的最佳治療時間窗為缺血再灌注4 h 內(nèi)，提示在發(fā)生CIRI 早期應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯進(jìn)行治療效果更好，此外還推測補(bǔ)陽還五湯發(fā)揮療效與調(diào)節(jié)谷氨酸受體和抑制谷氨酸釋放有關(guān)。另有研究表明補(bǔ)陽還五湯發(fā)揮抗CIRI 作用還可通過提高腦組織抗氧化水平，減輕脂質(zhì)過氧化損傷程度，抑制血小板聚集和活化，調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號通路，促進(jìn)缺血再灌注損傷后的腦組織修復(fù)而實(shí)現(xiàn)[109-110]。

3.2 黃連解毒湯

黃連解毒湯為臨床常用的清熱劑，由黃連、黃芩、黃柏和梔子4 味中藥配伍組成，具有清熱解毒之效，可瀉三焦之熱毒。黃連解毒湯可通過抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)能量代謝和線粒體功能、抑制細(xì)胞凋亡等方式發(fā)揮抗CIRI 的作用。已有研究報(bào)道稱黃芩中的黃芩苷等成分具有較好的抗CIRI 作用。Wang 等[111]采用1H-NMR 代謝組學(xué)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)分析全面評價了黃連解毒湯抗CIRI 的作用。大鼠血清和腦組織樣品的1H-NMR 數(shù)據(jù)顯示黃連解毒湯可明顯緩解CIRI 所致的代謝混亂，改善乳酸、葡萄糖和肌酐等代謝產(chǎn)物水平，并可通過保護(hù)線粒體膜、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和抗氧化、抗炎等方式使腦組織恢復(fù)正常狀態(tài)從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外，黃連解毒湯對由缺血再灌注造成的腦組織損傷的保護(hù)功能還可通過PI3K/Akt 信號通路激活低氧誘導(dǎo)因子-1α 的表達(dá)，進(jìn)而抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)凋亡等方式來實(shí)現(xiàn)[112-114]。

3.3 地黃飲子

地黃飲子是由熟地黃、巴戟天、山茱萸、石斛、肉蓯蓉、附子、五味子、官桂、白茯苓、麥門冬、菖蒲和遠(yuǎn)志12 味中藥根據(jù)中醫(yī)理論配伍而成的傳統(tǒng)方劑，具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽、開竅化痰的功效，可通過促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管新生等方式發(fā)揮抗CIRI的作用?，F(xiàn)代臨床也逐漸將地黃飲子作為治療CIRI的有效方劑之一。研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子可通過激活Notch 信號通路從而改善CIRI 模型大鼠的神經(jīng)功能，具有一定的劑量相關(guān)性[115]。另有研究顯示地黃飲子還可使缺血再灌注損傷大鼠模型腦組織中的Bax、Bcl-2、Caspase-3 蛋白和VEGF 的表達(dá)水平明顯增加，提示地黃飲子還可通過抗氧化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管新生的方式減輕缺血再灌注所致的神經(jīng)功能損傷[116]。

3.4 通心絡(luò)膠囊

通心絡(luò)膠囊是由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、檀香、冰片、降香、乳香、酸棗仁12 味中藥制成的中藥復(fù)方制劑，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，目前臨床上多用該方劑治療心腦血管疾病。通心絡(luò)膠囊治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制包括抑制炎癥反應(yīng)、改善血腦屏障通透性和促進(jìn)血管新生等。高志杰等[117]利用動物實(shí)驗(yàn)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討通心絡(luò)膠囊對CIRI 的保護(hù)作用及其作用機(jī)制。動物實(shí)驗(yàn)以神經(jīng)行為學(xué)評分、腦損傷程度和腦梗死面積為指標(biāo)進(jìn)行評價，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊對CIRI 大鼠的腦組織具有明顯的保護(hù)作用，并具有一定的劑量相關(guān)性。此外為進(jìn)一步探討通心絡(luò)膠囊中真正發(fā)揮療效的化學(xué)成分及作用機(jī)制，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從通心絡(luò)膠囊12 味中藥中篩選出132 個有效成分和240 個與腦缺血靶基因相交集的基因。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果認(rèn)為重組cAMP 依賴型蛋白激酶A 催化亞基a（protein kinase cAMPactivated catalytic subunit alpha，PRKACA）、腺苷酸環(huán)化酶1、多巴胺D2 受體等為通心絡(luò)膠囊治療CIRI的核心基因，cAMP 和環(huán)磷酸鳥苷酸/環(huán)磷酸鳥苷酸依賴性蛋白激酶（cyclic guanosine monophosphate，cGMP/cyclic guanosate-dependent protein kinase，PKG）為通心絡(luò)膠囊起效的主要信號通路，這為通心絡(luò)膠囊作用機(jī)制的深入研究提供了一定的理論支持。此外，還有研究表明通心絡(luò)膠囊可有效保護(hù)血腦屏障，從而對CIRI 疾病具有預(yù)防作用[118]。

除上述復(fù)方制劑外，研究發(fā)現(xiàn)活血開竅湯[10-11]、三黃瀉心湯[119]、桃紅四物湯[120-122]、血府逐瘀湯[123]、侯氏黑散[124]、清腦益元湯[125]、芪參益氣方[126]、參芎化瘀膠囊[127-130]、復(fù)方血栓通膠囊[131]、丹燈通腦膠囊[132]、安腦片[133]、桑芪首烏片[134]、醒腦靜注射液[135]、脈絡(luò)寧注射液[136]、豨薟通栓制劑[137]、栝樓桂枝顆粒[138-140]、腦保健顆粒[141]和復(fù)方菖蒲益智湯[142]等中藥傳統(tǒng)復(fù)方及現(xiàn)代復(fù)方制劑也具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，見表3。

4 結(jié)語與展望

以往對CIRI 的臨床治療多采用尼莫地平、依達(dá)拉奉和右美托咪定等能夠直接作用于CIRI 病理機(jī)制某個靶點(diǎn)或某一環(huán)節(jié)的藥物[143-146]。雖然這些藥物起效迅速，但因CIRI 的發(fā)生常同時涉及多個環(huán)節(jié)，其復(fù)雜的病理生理機(jī)制嚴(yán)重制約著這些藥物對該類疾病的臨床治療效果。

具有CIRI 治療作用的中藥及其復(fù)方所含有效成分結(jié)構(gòu)類型復(fù)雜多樣，可協(xié)同作用于CIRI 發(fā)生與發(fā)展的多個病理環(huán)節(jié)與靶點(diǎn)。即使作用機(jī)制或作用靶點(diǎn)相同的中藥，其有效成分依然可能具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。如人參皂苷、黃芩苷、丹皮酚雖然分別屬于三萜皂苷、黃酮、酚類，化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在較大差異，分屬于不同的結(jié)構(gòu)類型，但3 者均可以通過改善血腦屏障通透性來發(fā)揮抗CIRI 的作用[32,53,61]。這為后續(xù)從中藥中開發(fā)新的抗CIRI 候選藥物分子提供更多可能。此外，中藥配伍（藥對配伍和復(fù)方配伍）中常含有多種類型的有效成分，這些成分可通過多種途徑、多個靶點(diǎn)對CIRI 發(fā)揮治療作用。如丹參與紅花配伍后可以通過抗炎和減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮抗CIRI 作用[94-96]。補(bǔ)陽還五湯可分別通過抑制血小板活化和谷氨酸過度釋放來發(fā)揮治療作用[108-110]。這對于具有復(fù)雜病理機(jī)制的CIRI 顯示出了獨(dú)特的治療優(yōu)勢和潛力。

表3 抗CIRI 的中藥復(fù)方及其功效、作用機(jī)制Table 3 Compound traditional Chinese medicine against CIRI and their effects and mechanisms

近年來，中藥在防治CIRI 方面取得了不少令人矚目的研究進(jìn)展，許多中藥有效成分、中藥復(fù)方在藥理實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出較顯著的治療效果。但是中藥抗CIRI 的研究仍有許多方面需要深入和延續(xù)。首先，盡管目前研究發(fā)現(xiàn)不同中藥中含有結(jié)構(gòu)類型多樣的有效成分可對CIRI 的同一靶點(diǎn)發(fā)揮作用，但作用機(jī)制研究不夠深入，研究范圍相對局限，研究指標(biāo)相對單一，這些有效成分對該靶點(diǎn)的作用方式有何異同尚不清楚。這些問題的闡明將為從中藥中開發(fā)出新型抗CIRI藥物，解釋中藥抗CIRI科學(xué)內(nèi)涵奠定基礎(chǔ)。其次，由于單味藥及中藥復(fù)方中有效成分復(fù)雜多樣，相互間作用關(guān)系尚不明晰，阻礙了中藥抗CIRI 的深入研究和臨床應(yīng)用。今后應(yīng)進(jìn)一步明確中藥（復(fù)方）抗CIRI 的活性成分（組分群），加強(qiáng)中藥有效成分以及單味、配伍之間關(guān)系的研究。再者，要注意藥理實(shí)驗(yàn)與臨床驗(yàn)證相結(jié)合。藥理學(xué)研究應(yīng)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)聯(lián)合，發(fā)揮現(xiàn)代藥理學(xué)的優(yōu)勢，從多方面探討中藥抗CIRI 的作用及機(jī)制。臨床試驗(yàn)前，應(yīng)選擇與臨床病例相近的動物實(shí)驗(yàn)和動物模型，對藥物的作用機(jī)制、治療窗、藥動學(xué)和藥效學(xué)進(jìn)行詳細(xì)研究和驗(yàn)證。

中藥治療疾病的短板之一是起效較慢，對于治療窗窄的疾病往往達(dá)不到滿意的治療效果。化學(xué)藥作用靶點(diǎn)單一、不良反應(yīng)較多，但起效迅速是其相對于中藥治療的優(yōu)勢之一。因此，可考慮將中藥與化學(xué)藥合理聯(lián)用，為抗CIRI 研究提供新方向。隨著CIRI 發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，中藥及其復(fù)方抗CIRI 的作用機(jī)制、治療時間窗和藥代動力學(xué)等研究也日漸明朗。相信隨著科學(xué)研究和臨床研究的循序推進(jìn)，CIRI 治療困難的現(xiàn)況定會取得突破性進(jìn)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突