陳繼英 吳 謀 蓬展鵬

廣東省東莞市中醫(yī)院藥學(xué)部制劑室，廣東東莞 523000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡稱“甲亢”）屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，根據(jù)主要臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，多數(shù)醫(yī)家將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“癭氣”范疇[1]。歷代醫(yī)家對(duì)癭病的認(rèn)識(shí)與氣、火、痰瘀都有密不可分的關(guān)系[2]。也有醫(yī)家認(rèn)為癭病病因有情志內(nèi)傷、外感六邪及水土失宜因素[3]。

東莞市中醫(yī)院內(nèi)分泌科學(xué)術(shù)帶頭人黃淑玲主任認(rèn)為，甲亢的發(fā)病以陰虛為本，情志內(nèi)傷是重要誘因，與肝臟密切相關(guān)[4]。肝體陰而用陽，素體陰虛者易致肝陰不足，加之情志內(nèi)傷，肝失調(diào)達(dá)，肝氣郁結(jié)，一方面氣郁化火，肝火亢盛，另外，陰虛則不足以制陽，導(dǎo)致肝火上炎，肝陽上亢，故表現(xiàn)為怕熱多汗、心悸易怒、等肝經(jīng)火熱、肝陽上亢之征象[4]；另一方面又肝火灼津，煉津成痰，痰氣交阻，導(dǎo)致目睛突起、頸癭腫大。故甲亢早期的實(shí)證非單純邪實(shí)作祟，乃因虛而致實(shí)，其表現(xiàn)為陰虛火旺，肝陽上亢，故治法應(yīng)以養(yǎng)陰清熱為主，輔以潛陽散結(jié)[4]，擬定玄梔顆粒的處方。方中由玄參、地黃、麥冬、梔子、蒲公英、浙貝母、牡蠣、醋鱉甲八味中藥組成。該方以《溫病條辨》中吳鞠通之增液湯[5]和《醫(yī)學(xué)心悟》中程國彭之消瘰丸[6]為基礎(chǔ)，調(diào)整增液湯中三藥的劑量，加醋鱉甲、梔子和蒲公英化裁而成，養(yǎng)陰清熱，潛陽散結(jié)，特別適用于陰虛陽亢，火旺痰凝的甲亢患者。正是因?yàn)樘幏街行?、地黃、麥冬等具有滋陰作用的成分，含有大量黏度較大的成分，導(dǎo)致玄梔顆粒特別難于成型。本研究采用正交試驗(yàn)法對(duì)影響成型工藝的因素進(jìn)行優(yōu)選。

1 儀器與材料

1.1 儀器

熱回流提取濃縮回收機(jī)組（10 萬CC，衡陽永暉制藥設(shè)備有限公司）；電熱鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；電子分析天平（AUW120D，日本島津）；槽型混合機(jī)（CH-200，衡陽永暉制藥設(shè)備有限公司）；搖擺式顆粒機(jī)（YK160，衡陽永暉制藥設(shè)備有限公司）；熱風(fēng)循環(huán)烘箱（CT-C，衡陽永暉制藥設(shè)備有限公司）；藥品穩(wěn)定試驗(yàn)箱（LHH-150GSD，上海一恒科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試藥

玄參、地黃、麥冬、梔子、蒲公英、浙貝母、牡蠣、醋鱉甲均來源于廣東省東莞國藥集團(tuán)藥材有限公司，經(jīng)東莞市中醫(yī)院吳謀主任藥師鑒別為真品。玄梔顆粒的提取濃縮液（東莞市中醫(yī)院制劑室自制，批號(hào)：20180806）；糊精（曲阜市藥用輔料有限公司，批號(hào)：20180103B）；可溶性淀粉（中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑廠，批號(hào)：20180609，藥用級(jí)）；微晶纖維素（曲阜市藥用輔料有限公司，批號(hào)：20180514，藥用級(jí)）；乙醇（中山市華士達(dá)生物科技有限公司，批號(hào)：YY2018060701，藥用級(jí)，體積分?jǐn)?shù)95%）。

2 方法與結(jié)果

2.1 玄梔顆粒濃縮液的制備

稱取100 劑處方量的玄梔顆粒的中藥材，加水10 倍量水，放入熱回流提取濃縮機(jī)組，浸泡30 min，煎煮4 h，過濾，濾液濃縮成相對(duì)密度為1.25±0.05（60℃熱測(cè)）稠膏，備用。

2.2 成型工藝的考察指標(biāo)

2.2.1 成型率 濕顆粒在（60±2）℃干燥2 h 后，分別過1 號(hào)篩和5 號(hào)篩整粒，按2015年版《中華人民共和國藥典》四部（通則0104）的要求[7]，可以過1 號(hào)篩同時(shí)不能通過5 號(hào)篩的顆粒為合格顆粒，計(jì)算成型率。

2.2.2 吸濕率 精密稱取5 g 合格干顆粒，均勻平放于恒重的稱量瓶中，敞口放置在（25±2）℃，相對(duì)濕度75%條件下藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置48 h，對(duì)比吸濕前后的重量，計(jì)算吸濕率，測(cè)定3 次，取平均值為吸濕率測(cè)定結(jié)果。

2.2.3 休止角 參考相關(guān)文獻(xiàn)[8-13]，采用兩個(gè)漏斗串聯(lián)，垂直固定于坐標(biāo)紙上，漏斗下口與坐標(biāo)紙保持高度為H，將樣品顆粒緩慢倒入漏斗中，直到坐標(biāo)紙顆粒形成的圓錐體尖端剛好到漏斗口，測(cè)量顆粒圓錐體底部的半徑為r，計(jì)算公式α=arctg（H/r），計(jì)算休止角，測(cè)定3 次，取平均值為休止角測(cè)定結(jié)果。

2.3 填充輔料的篩選

本品進(jìn)行了輔料篩選的預(yù)試驗(yàn)，以顆粒的休止角為指標(biāo)，考察了可溶性淀粉、糊精和微晶纖維這三種常用輔料。分別取玄梔顆粒的濃縮液∶輔料（1∶1.5），混勻，加入適量95%乙醇為潤濕劑，制粒，（60±2）℃干燥2 h，過10 目和80 目篩整粒；取能通過一號(hào)篩（10 目）與不能通過五號(hào)篩（80 目）的顆粒測(cè)定休止角。試驗(yàn)結(jié)果：選用可溶性淀粉制備的顆粒的休止角為（46.77±0.52）°；選用糊精制備的顆粒的休止角為（28.99±0.32）°；選用微晶纖維素制備的顆粒的休止角為（42.56±0.22）°。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，糊精的休止角最小，最適合可以作為本產(chǎn)品的填充性輔料。

2.4 正交試驗(yàn)

本品采用濃縮液與輔料直接制成顆粒，影響玄梔顆粒制備成型主要是以下3 個(gè)因素。因素1：乙醇體積分?jǐn)?shù)（A，%）；因素2：濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例（B）；因素3：濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例（C）；空白，代表隨機(jī)誤差（D）。采用L9（34）正交試驗(yàn)法考察影響玄梔顆粒的成型的主要因素。

2.4.1 正交試驗(yàn)因素 玄梔顆粒成型工藝正交試驗(yàn)因素如表1所示。

表1 玄梔顆粒成型工藝正交試驗(yàn)因素水平

2.4.2 正交試驗(yàn)結(jié)果 取2.1 的濃縮液9 份，每份500 g；分別按照試驗(yàn)方案，制成濕顆粒。考察顆粒的成型率、吸濕率和休止角（流動(dòng)性）3 個(gè)指標(biāo)，以成型率最大值、吸濕率及休止角最小值作為參照，進(jìn)行歸一權(quán)重綜合評(píng)分，由于本產(chǎn)品黏度大的特點(diǎn)，成型率權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.5，吸濕率的權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.25，休止角權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.25，計(jì)算正交試驗(yàn)結(jié)果。綜合評(píng)分=成型率/最大成型率×50+最小吸濕率/吸濕率平均值×25+最小休止角/休止角平均值×25。玄梔顆粒成型工藝正交試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 玄梔顆粒成型工藝正交試驗(yàn)結(jié)果

2.4.3 正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理及分析 正交試驗(yàn)的結(jié)果采用SPSS 22.0 數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)正交試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析[14]。直觀分析的結(jié)果見表3～5 和圖1～3，結(jié)果顯示，A3＞A2＞A1；B2＞B3＞B1；C1＞C3＞C2。方差分析結(jié)果見表6，方差分析數(shù)據(jù)顯示，影響因素中因素A（乙醇體積分?jǐn)?shù)，%）和因素B[濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例]對(duì)玄梔顆粒的成型工藝具有影響，其中因素B（P＜0.01）比因素A（P＜0.05）的影響更顯著。而因素C[濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例]對(duì)其的影響較?。≒＞0.05）。3 個(gè)因素的主次關(guān)系：B（濃縮液量與糊精用量比例）＞A（乙醇體積分?jǐn)?shù)）＞C（濃縮液量與潤濕劑量比例）。最佳的組合是B2A3C1。

表3 乙醇體積分?jǐn)?shù)（A）

表4 濃縮液量∶糊精用量（B）

表5 濃縮液量∶潤濕劑量（C）

2.4.4 小結(jié) 通過正交試驗(yàn)，優(yōu)選出玄梔顆粒的成型工藝為：取玄梔顆粒的濃縮液量（g）與糊精用量（g）比例為1∶1.3 混勻，95%乙醇作為潤濕劑，濃縮液量（g）與潤濕劑量（mL）比例為1∶0.2，制粒，（60±2）℃干燥，烘至水分≤8.0%，過10 目和80 目篩整粒，能通過一號(hào)篩（10 目）與不能通過五號(hào)篩（80 目）的顆粒為合格顆粒[7]，分包裝成10 g/袋，即得。

3 討論

中藥顆粒劑的制備方法有很多種，最為常用的是稠膏與輔料直接制粒法[15]，另外一種是稠膏干燥后粉碎成浸膏粉，然后與輔料混合制粒。根據(jù)玄梔顆粒處方組成以及浸膏的特點(diǎn)，選擇稠膏與輔料直接制粒。選擇填充劑輔料時(shí)，參照現(xiàn)代人飲食少糖的習(xí)慣，本項(xiàng)目未選擇蔗糖和乳糖作為玄梔顆粒的輔料，避免患者因?yàn)椴幌牖蛘卟荒艹蕴?，而不能服用本產(chǎn)品。在制粒時(shí)會(huì)選用一定濃度的乙醇作為潤濕劑，乙醇濃度太小，黏性太大，軟材結(jié)坨，難過篩；乙醇濃度太大，黏性過小，細(xì)粉太多，不易制粒，因此乙醇濃度對(duì)顆粒的成型起重要的作用[16-17]。

圖1 因素A 直觀分析

圖2 因素B 直觀分析

圖3 因素C 直觀分析

表6 方差分析表

綜上所述，此工藝重復(fù)性高、簡單易控，可行性高，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)，有利于玄梔顆粒的實(shí)際生產(chǎn)。