文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘鋒

第十四屆“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)” 評(píng)選結(jié)果2020年12月19日在線公布，上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所副所長(zhǎng)楊海濤教授，中國(guó)科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)樊春海教授，浙江大學(xué)教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心主任胡海嵐教授等3 人獲頒“杰出成就獎(jiǎng)”；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)徐瑞華教授獲頒“科技成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)”；中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所董佳家教授等16 人獲頒 “學(xué)者獎(jiǎng)”。成立于2007年的藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)旨在獎(jiǎng)勵(lì)從事生命化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域研究并在科研創(chuàng)新、成果推廣及高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化等方面取得突出成就的中青年科技人才，助力他們進(jìn)一步取得成果突破。截至目前共有245 位優(yōu)秀科研工作者獲獎(jiǎng)，其中21 位獲獎(jiǎng)?wù)呷脒x中國(guó)科學(xué)院院士或中國(guó)工程院院士。

楊海濤教授

率先解析新冠病毒蛋白結(jié)構(gòu)

2020年伊始新冠肺炎疫情不期而至，全球科學(xué)家們爭(zhēng)分奪秒地打響了針對(duì)新冠病毒的攻堅(jiān)戰(zhàn)，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所與國(guó)內(nèi)多個(gè)單位組成聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，楊海濤就是其中的一位核心研發(fā)人員。團(tuán)隊(duì)率先在國(guó)際上解析了新冠病毒蛋白質(zhì)—主蛋白酶的高分辨率三維空間結(jié)構(gòu)，并被PDB（Protein Data Bank）選為2020年2月的明星分子，主蛋白酶是新冠病毒的關(guān)鍵藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)為抗新冠病毒藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。

楊海濤長(zhǎng)期從事病原微生物免疫感染的結(jié)構(gòu)研究，在新型冠狀病毒、結(jié)核分枝桿菌、寨卡病毒、SARS 病毒、HIV 研究中取得過(guò)多項(xiàng)重要成果，在《Nature》《Science》《Cell》等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇原創(chuàng)性論文。2003年楊海濤師從饒子和院士在清華大學(xué)攻讀生物學(xué)博士，那一年“非典”暴發(fā)，楊海濤作為學(xué)術(shù)骨干積極投身于SARS 病毒的藥靶結(jié)構(gòu)研究和抑制劑開(kāi)發(fā)，這也為今后的新冠研究積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，博士畢業(yè)后楊海濤選擇將傳染病研究作為自己的科研道路。

2020年面對(duì)突發(fā)而至的新冠肺炎疫情，楊海濤和他的團(tuán)隊(duì)滿懷社會(huì)責(zé)任感和使命感，在接到攻克新冠主蛋白結(jié)構(gòu)這項(xiàng)重要而艱巨的任務(wù)后日以繼夜地奮戰(zhàn)在科研一線。多年的積累為楊海濤解析新冠病毒主蛋白結(jié)構(gòu)打下了良好的基礎(chǔ)，在短短的一周時(shí)間里楊海濤和攻關(guān)團(tuán)隊(duì)利用上?？萍即髮W(xué)位于張江綜合性國(guó)家科學(xué)中心的地理優(yōu)勢(shì)，在上海同步輻射光源、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的支持下，迅速解析了新冠病毒關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)—主蛋白酶（Mpro）與抑制劑復(fù)合物在原子分辨率水平的晶體結(jié)構(gòu)，這也是世界上解析高分辨率新冠病毒蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)的重要突破。

為何會(huì)選擇首先解析蛋白酶的結(jié)構(gòu)，楊海濤解釋說(shuō)：“病毒蛋白酶往往是備受矚目的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，科學(xué)上已經(jīng)證實(shí)HIV、HCV 的蛋白酶都是非常好的藥靶。冠狀病毒的主蛋白酶在整個(gè)病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、裝配過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，在整個(gè)病毒生命周期中主蛋白酶的活性如果被抑制，那么病毒就不能正常復(fù)制，因此主蛋白酶是一個(gè)極具潛力的抗新冠藥物靶標(biāo)?！?/p>

“針對(duì)重大傳染性疾病研究，我們對(duì)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)材料一直秉承開(kāi)放的態(tài)度，在這個(gè)過(guò)程中如有任何機(jī)構(gòu)、個(gè)人愿意去做相關(guān)研究，我們都愿意提供協(xié)作和幫助?！睏詈硎?。新冠病毒主蛋白酶結(jié)構(gòu)的解析為抗新冠病毒藥物的研發(fā)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息，為了更大范圍地推動(dòng)新冠藥物研發(fā)，楊海濤團(tuán)隊(duì)在2020年1月26日大年初二向世界公開(kāi)了這一突破性進(jìn)展，希望各國(guó)科學(xué)家都能夠利用這一關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn)信息更好地設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)針對(duì)性的抗新冠特效藥，目前研究團(tuán)隊(duì)已向全球300 余家科研機(jī)構(gòu)和藥企提供了這一關(guān)鍵藥靶蛋白的原子坐標(biāo)。

解析藥物靶點(diǎn)最終目的是為了開(kāi)發(fā)新藥，針對(duì)新冠病毒在疫情期間如何能夠迅速發(fā)現(xiàn)具有臨床潛力的治療藥物呢？楊海濤團(tuán)隊(duì)首先采用的是老藥新用的思路，將主蛋白酶作為藥物靶點(diǎn)，利用了虛擬篩選技術(shù)和高通量篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一批非常有價(jià)值的藥物分子。團(tuán)隊(duì)綜合多種藥物發(fā)現(xiàn)策略發(fā)現(xiàn)臨床常用的藥物依布硒和雙硫侖是靶向主蛋白酶的抗病毒抑制劑，有望成為潛在的治療藥物，上述研究為新發(fā)傳染病的藥物發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)可借鑒的范式，文章獲《Nature》首頁(yè)推薦。此外，團(tuán)隊(duì)還解析了新冠病毒主蛋白酶與抗腫瘤藥物卡莫氟的復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，揭示了抗腫瘤藥物卡莫氟抑制主蛋白酶的分子機(jī)制，也是新冠病毒蛋白質(zhì)與“成藥”的復(fù)合物結(jié)構(gòu)的精確解析，現(xiàn)在部分藥物分子已經(jīng)獲得FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)潛力有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

楊海濤表示：“新冠藥物研發(fā)是一個(gè)任重道遠(yuǎn)的過(guò)程，特別是找到安全的特效藥需要大家齊心協(xié)力。新冠藥物研發(fā)需要從病毒、免疫系統(tǒng)多個(gè)角度思考問(wèn)題，由于冠狀病毒會(huì)產(chǎn)生突變，因此針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)多種藥物或者針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，可以最大程度地降低病毒產(chǎn)生耐藥性。未來(lái)依然可能會(huì)出現(xiàn)新發(fā)冠狀病毒疫情風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)未雨綢繆盡早研發(fā)抗冠狀病毒的廣譜藥物?！?/p>

為發(fā)展框架核酸診療奠定基礎(chǔ)

作為生命體遺傳物質(zhì)的脫氧核糖核酸（DNA）廣為人知的是其特有的雙螺旋結(jié)構(gòu)，通過(guò)AGCT 堿基的精密配對(duì)與無(wú)限排列組合承載了龐大的生命遺傳信息。而在中國(guó)科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)樊春海教授的研究中，DNA 不僅是一種遺傳物質(zhì)的載體，更多時(shí)候樊春海將DNA 視為一種分子信息材料，一種基礎(chǔ)的分子砌塊，通過(guò)精確組裝能夠衍生出很多自然界不存在的形態(tài)。樊春海發(fā)展了圖案化精確組裝DNA 分子的新方法，在國(guó)際上率先提出“框架核酸”概念并實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞和活體生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，為解決核酸分子向活細(xì)胞內(nèi)遞送的難題提供了解決方案。

20世紀(jì)90年代樊春海考入南京大學(xué)生物化學(xué)系，研究生期間從事電化學(xué)生物傳感器研究，從此與DNA 分子結(jié)下了不解之緣?！皬哪菚r(shí)開(kāi)始我們不僅把DNA 看作是一個(gè)生物活性物質(zhì)比如基因，而是把它作為一個(gè)材料來(lái)看。當(dāng)時(shí)我們做生物傳感器就相當(dāng)于把它作為一個(gè)傳感材料?！睉浖扒髮W(xué)時(shí)光，樊春海對(duì)此印象深刻。

2006年國(guó)際上出現(xiàn)了一個(gè)名為DNA 折紙術(shù)的新技術(shù)，什么是DNA 折紙術(shù)呢？ 樊春海解釋說(shuō)，“我們可以將其想象為一個(gè)織毛衣的過(guò)程，單鏈DNA 就像一條柔軟的毛線，利用堿基配對(duì)原理通過(guò)特定的序列設(shè)計(jì)，再使之與n 條短鏈片段碰撞就可以自動(dòng)組裝在一起，編織成預(yù)設(shè)的形狀。從理論上講這項(xiàng)技術(shù)的問(wèn)世意味著可以把DNA編制成任何的一個(gè)幾何圖形，從一維、二維到三維?！蓖?，樊春海所在團(tuán)隊(duì)完成了一個(gè)利用DNA 折紙術(shù)構(gòu)建的仿中國(guó)地圖圖案，研究成果發(fā)表在2006年《科學(xué)通報(bào)》上，成為這個(gè)方向第二個(gè)發(fā)表的成果。此后團(tuán)隊(duì)迅速深入掌握了這一技術(shù)，通過(guò)對(duì)AGCT 序列進(jìn)行編程，以自組裝的程式構(gòu)建了更多的可控DNA 形貌。

在實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA 形貌的充分控制后樊春海和團(tuán)隊(duì)開(kāi)始超越形狀概念，進(jìn)一步思考如何進(jìn)行功能化應(yīng)用。樊春海率先在國(guó)際上提出了“框架核酸”概念，通過(guò)DNA 分子自組裝方法即DNA 折紙就可以將DNA 組裝成幾納米、幾十納米、幾百納米甚至毫米尺度，團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)氫鍵配對(duì)、堿基堆積和形狀匹配等化學(xué)自組裝過(guò)程的設(shè)計(jì)、調(diào)控與剪裁，構(gòu)建了一系列框架核酸組裝體。

目前納米材料眾多，包括納米金、碳納米管、石墨烯以及各種高分子納米材料等，DNA 程序化組裝所打造的框架核酸有何獨(dú)特之處呢？樊春海說(shuō)：“雖然目前有很多納米級(jí)材料可以選擇，但很多時(shí)候它們的尺寸和形貌并不精確，只能是分布在一定范圍內(nèi)，很難實(shí)現(xiàn)精確控制。與之相對(duì)的是通過(guò)DNA編程自組裝的框架核酸具有單一分子量，結(jié)構(gòu)精確、尺寸形貌可控、力學(xué)特性可調(diào)等特點(diǎn)，為調(diào)控細(xì)胞跨膜過(guò)程、活體器官靶向提供了先進(jìn)材料與工具?！?/p>

近年來(lái)，功能性核酸分子在新藥開(kāi)發(fā)中日益受到廣泛關(guān)注，但在生理環(huán)境下核酸分子通常結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差、細(xì)胞攝取效率低，這也成為功能性核酸新藥開(kāi)發(fā)的一大“瓶頸”。樊春海團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)不同形狀、不同大小的核酸組裝體跨膜過(guò)程研究發(fā)現(xiàn)，四面體框架核酸結(jié)構(gòu)能高效突破細(xì)胞膜界面靜電屏障，為解決核酸分子向活細(xì)胞內(nèi)遞送的難題提供了解決方案?？蚣芎怂岬木_編程使其不但可以幫助功能性核酸分子跨膜，也為更多的生物分子和它們的分子識(shí)別過(guò)程研究提供更好的場(chǎng)景，比如核酸—蛋白質(zhì)的識(shí)別或是蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)的識(shí)別等，這些分子識(shí)別是生命體內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的基礎(chǔ)。

揭示單分子水平上的抗體—抗原相互作用能夠加深人類對(duì)免疫學(xué)的理解以及對(duì)一些疾病的認(rèn)知，但晶體或冷凍條件下的結(jié)構(gòu)測(cè)定不能為解決瞬時(shí)的、生理上或病理上相關(guān)的功能性抗體—抗原復(fù)合物提供時(shí)間分辨率。樊春海與團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)三角形的框架核酸，在上面編碼了具有空間位點(diǎn)特異性的人工抗原表位，以捕獲免疫球蛋白IgG 在室溫下的瞬態(tài)構(gòu)象，這使得原子力顯微鏡(AFM)可以直接成像功能復(fù)合物，為病毒中和、診斷檢測(cè)和癌癥免疫治療等各種應(yīng)用提供了線索。樊春海團(tuán)隊(duì)建立了一系列用于激活細(xì)胞免疫反應(yīng)的框架核酸藥物，獲得了比傳統(tǒng)藥物遞送方式高兩個(gè)數(shù)量級(jí)的激活效率，并成功應(yīng)用于動(dòng)物免疫增強(qiáng)治療，上述一系列工作為發(fā)展活細(xì)胞框架核酸診療奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)。

樊春海院士表示：“框架核酸領(lǐng)域依然有著廣闊的空間有待探索，最關(guān)鍵的是我們?cè)诩{米水平第一次可以對(duì)框架分子進(jìn)行精確的操控和編程，這是很多其他材料分子難以做到的。未來(lái)具有‘智能’的DNA 納米機(jī)器人也許可以進(jìn)入血管，進(jìn)入細(xì)胞執(zhí)行診療功能，相信科技的進(jìn)步一定會(huì)給我們帶來(lái)更多的驚喜。”

助力尋找抗抑郁新藥

喜怒哀樂(lè)等情緒的背后大腦里面發(fā)生了怎樣的變化？歡喜或悲傷是怎樣影響了個(gè)體的行為和抉擇？浙江大學(xué)胡海嵐教授的工作正是去解碼大腦對(duì)情緒的編碼和調(diào)控。胡海嵐在國(guó)際上首次建立了外側(cè)韁核活動(dòng)與抑郁情緒的分子聯(lián)系，創(chuàng)新提出了抑郁癥的致病機(jī)理，解析出的環(huán)路及分子機(jī)制為抑郁癥的診療提供了全新的理論框架和系列靶點(diǎn)。

作為典型的情緒相關(guān)疾病，抑郁癥近年來(lái)越來(lái)越引起人們的重視，傳統(tǒng)理論認(rèn)為大腦中的一些化學(xué)物質(zhì)如與情緒、活力相關(guān)的多巴胺、5 羥色胺等單胺類遞質(zhì)的減少引起了抑郁癥，目前的抗抑郁藥物大都基于這一認(rèn)識(shí)來(lái)提高全腦單胺類遞質(zhì)的濃度，但傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢，多在6～8 周以上且只有20%左右的患者起效，提示傳統(tǒng)抗抑郁藥物可能只是間接起作用，目前對(duì)抑郁癥機(jī)制的了解還沒(méi)有觸及其核心。

近年來(lái)在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有抗抑郁效果，并且起效快、作用廣，這一現(xiàn)象引起了科學(xué)家與臨床醫(yī)生的巨大興趣。胡海嵐及其團(tuán)隊(duì)也在一系列研究中以理解氯胺酮的快速抗抑郁機(jī)制為切入點(diǎn)，從分子細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路層面提出了抑郁癥的新機(jī)制模型，為人類進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與治療這一棘手頑癥帶來(lái)了希望。2018年2月胡海嵐團(tuán)隊(duì)破紀(jì)錄地在同一期《自然》雜志發(fā)表了兩篇研究論文，闡述了相關(guān)的結(jié)果。研究人員首次揭示了大腦外側(cè)韁核的一種被稱為簇狀放電的特殊神經(jīng)活動(dòng)方式是抑郁癥發(fā)生的充分條件，外側(cè)韁核是大腦中海馬體下方的一個(gè)小小的核團(tuán)，是“大腦的反獎(jiǎng)賞中心”，介導(dǎo)了人的恐懼、緊張、焦慮等許多負(fù)面情緒，它與中腦“獎(jiǎng)賞中心”的單胺核團(tuán)相互“拮抗”，左右著人們的情緒。

胡海嵐解釋說(shuō)：“正常情況下外側(cè)韁核的神經(jīng)元會(huì)通過(guò)單個(gè)放電，向下游傳遞信息，但是如果放電模式變成高頻的簇狀放電，就會(huì)造成對(duì)獎(jiǎng)賞中心的過(guò)度抑制而導(dǎo)致抑郁癥。這種簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體NMDAR，而氯胺酮正好是NMDAR的阻斷劑，通過(guò)阻斷NMDAR 和簇狀放電氯胺酮可以釋放外側(cè)韁核對(duì)獎(jiǎng)賞中心的抑制，從而快速改善情緒。”

胡海嵐團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次建立了外側(cè)韁核活動(dòng)與抑郁情緒的分子聯(lián)系，顛覆了傳統(tǒng)抑郁癥核心機(jī)制上流行的“單胺假說(shuō)”，形成了以韁核這一大腦“反獎(jiǎng)賞中心”為核心的學(xué)術(shù)體系，創(chuàng)新了抑郁癥這一重大疾病的致病機(jī)理。在臨床轉(zhuǎn)化方向通過(guò)對(duì)抑郁癥在分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路層面的綜合解析，為研發(fā)氯胺酮替代品、避免其成癮等副作用提供了新的可能，胡海嵐團(tuán)隊(duì)還鑒定出了谷氨酸受體NMDAR、Kir4.1 鉀通道、T-VSCC 鈣通道等多個(gè)可成藥的快速抗抑郁分子靶點(diǎn)。

胡海嵐說(shuō)，“雖然抑郁癥藥物研發(fā)道路很漫長(zhǎng)，但是我們已經(jīng)看到了曙光，科學(xué)家和制藥工業(yè)已經(jīng)邁出了關(guān)鍵的第一步。盡管氯胺酮本身有成癮性等副作用，但它的出現(xiàn)給我們打開(kāi)了一扇窗口，啟發(fā)我們更深入地去了解抑郁癥真正的核心致病機(jī)制，并在理解的基礎(chǔ)上去開(kāi)發(fā)其他更有效、副作用更小的藥物?！?/p>

目前，全球已有數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在不同的抑郁癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)了同樣的特征放電方式，胡海嵐團(tuán)隊(duì)也正在與多家機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作研究，測(cè)試一系列基于該機(jī)制的老藥和新化合物的抗抑郁效果。有研究發(fā)現(xiàn)與其它經(jīng)典的抗抑郁藥物不同，盡管氯胺酮在體內(nèi)的半衰期只有3 個(gè)小時(shí)，但氯胺酮一次給藥后藥效可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)一周。在前期工作闡明了氯胺酮起效“快速性”機(jī)理基礎(chǔ)上，胡海嵐正聚焦于氯胺酮藥效的持久性以及腦區(qū)特異性研究，團(tuán)隊(duì)未發(fā)表的工作逐漸顯示這些藥物特性揭示的正是以韁核NMDAR 活動(dòng)為核心的統(tǒng)一理論，從這一長(zhǎng)效性工作獲得的啟發(fā)也展現(xiàn)出了抑郁癥新藥研發(fā)的廣闊前景。

胡海嵐認(rèn)為，抗抑郁藥物研發(fā)除了要關(guān)注靶點(diǎn)以外，還需要更多地關(guān)注藥物與靶點(diǎn)的作用方式和藥物本身的藥化、藥代特性，以便幫助開(kāi)發(fā)臨床上更有效的藥物。同時(shí)作為科研工作者要勇于創(chuàng)新，不要被領(lǐng)域內(nèi)的經(jīng)典假說(shuō)所禁錮，氯胺酮之所以脫穎而出成為抗抑郁藥的“新星”，恰好正是印證了這一點(diǎn)。

新冠疫情再次敲響警鐘，人類預(yù)防、診斷和治療疾病的手段還非常有限，需要在生命科學(xué)領(lǐng)域不斷實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和突破。值得一提的是今年有多位獲獎(jiǎng)科學(xué)家的研究成果對(duì)抗擊疫情起到了重要的推動(dòng)作用。西湖大學(xué)周強(qiáng)研究員解析了新冠病毒細(xì)胞表面受體ACE2 的全長(zhǎng)三維結(jié)構(gòu)，以及ACE2 與新冠病毒S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)性藥物、抗體和疫苗提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所許葉春研究員研發(fā)的新冠病毒主蛋白酶抑制劑具有良好的成藥前景；四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李炯教授參與研發(fā)的新冠病毒疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。