秦楊，王松海，夏瑞

陜西省中醫(yī)醫(yī)院1感染性疾病科，2腫瘤科，3針灸科，西安 710003

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在所有肺癌中較為少見(jiàn)，局限期SCLC因生長(zhǎng)范圍小，與其他類型肺癌相比有更好的治療效果，但病情進(jìn)展較快，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展為廣泛期，因擴(kuò)散范圍大而無(wú)法進(jìn)行根治性放療。臨床上常使用系統(tǒng)放療、藥物化療及生物免疫治療等綜合手段治療SCLC，以期延長(zhǎng)患者的生命，但化療類藥物無(wú)法根治SCLC，還會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損害，引發(fā)各種并發(fā)癥。安羅替尼是治療肺癌的一種新型靶向藥，可抑制惡性腫瘤中異常表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究表明，安羅替尼治療肺癌雖然有不錯(cuò)的療效，但因其不良反應(yīng)較多而存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在腫瘤的防治中具有明顯的作用，扶正抗癌方作為一種中藥制劑，可改善腫瘤患者的臨床癥狀，在增效的同時(shí)降低化療、靶向藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，在臨床上應(yīng)用廣泛。本研究旨在探討扶正抗癌方聯(lián)合安羅替尼治療中晚期SCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2020年5月陜西省中醫(yī)醫(yī)院收治的中晚期SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《小細(xì)胞肺癌綜合治療：實(shí)踐指南》中SCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診；②生存期≥6個(gè)月；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次使用的藥物過(guò)敏；②無(wú)法配合治療；③伴有慢性病需要其他藥物治療，可能會(huì)影響研究結(jié)果；④伴嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入65例SCLC患者，根據(jù)治療方式的不同分為西藥組（

n

=32）與聯(lián)合組（

n

=33），西藥組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用安羅替尼治療，聯(lián)合組在西藥組的基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正抗癌方治療。聯(lián)合組中，男18例，女15例；年齡 33～67歲，平均（56.19±6.58）歲；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期13例。西藥組中，男18例，女 14例；年齡 29～68歲，平均（56.37±6.86）歲；TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期14例。兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

兩組患者均行SCLC常規(guī)治療，主要包括利尿、止吐、化療等。①西藥組患者口服安羅替尼10 mg/d，每日1次，服用藥物2周后停藥1周，以3周為1個(gè)周期。所有患者每日檢查血壓變化，每2周檢查各種常規(guī)指標(biāo)，每2個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，評(píng)估病灶變化。如果成像顯示疾病進(jìn)展或出現(xiàn)重度不良反應(yīng)則停止給藥，對(duì)癥處理至不良反應(yīng)程度降為輕度或中度后繼續(xù)服用藥物8 mg/d。②聯(lián)合組患者在西藥組的基礎(chǔ)上服用扶正抗癌方，藥方如下：黃芪30 g、山海螺20 g、石上柏15 g、白術(shù)15 g、生薏仁15 g、石見(jiàn)穿15 g、桑寄生15 g、黨參10 g、女貞子10 g、陳皮10 g、半夏10 g、重樓10 g、炙甘草3 g。將以上藥物放入1000 ml水中浸泡1 h，然后煎煮30 min，取出一煎藥液后加入1000 ml水，煎煮20 min，將兩份藥液混合后取300 ml藥液，每次飲用150 ml，每日兩次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療4個(gè)周期后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤消失且至少保持4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積減小30%以上且至少保持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積稍有減小但沒(méi)有達(dá)到PR或體積稍有增加但沒(méi)有達(dá)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD：可見(jiàn)腫瘤體積增大20%以上。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前及治療4個(gè)周期后，抽取患者空腹時(shí)的靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中的腫瘤相關(guān)因子水平，包括基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及多效生長(zhǎng)因子（recombinant pleiotrophin，PTN）水平，試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。③治療前及治療4個(gè)周期后，使用ELISA檢測(cè)血清中的炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6），試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。④治療前及治療4個(gè)周期后，使用Attune NxT流式細(xì)胞儀（賽默飛世爾科技）檢測(cè)免疫功能指標(biāo)，包括CD3、CD4、CD8及CD4/CD8。⑤治療后，記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括高血壓、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為63.64%（21/33），與西藥組的46.87%（15/32）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤相關(guān)因子水平的比較

治療前，兩組患者M(jìn)MP2、VEGF及PTN水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者M(jìn)MP2、VEGF及PTN水平均明顯降低，且聯(lián)合組均明顯低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤相關(guān)因子水平的比較

2.3 炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平均明顯降低，且聯(lián)合組均明顯低于西藥組（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較

2.4 免疫功能的比較

治療前，兩組患者 CD3、CD4、CD8及 CD4/CD8比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西藥組（

P

＜0.05），CD8水平低于西藥組（

P

＜0.05）。（表 4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為24.24%（8/33），明顯低于西藥組的56.25%（18/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

SCLC屬于肺癌中較為特殊的一類，其惡性程度較高，中晚期患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，主要通過(guò)化療或放療結(jié)合的系統(tǒng)治療方式延長(zhǎng)其生存期，但易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)導(dǎo)致患者預(yù)后較差。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的增殖、分化與遷移主要與蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）信號(hào)通路密切相關(guān)，而安羅替尼主要通過(guò)抑制TK所介導(dǎo)的腫瘤血管生成信號(hào)通路來(lái)抑制新生血管的生成，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，但其也會(huì)引起高血壓、出血、尿蛋白、甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與西藥組的治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），這與龐宏濤等研究結(jié)果并不一致，可能與本研究納入的病例較少有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于西藥組，這主要與中藥制劑的使用有關(guān)。肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“痰飲”等范疇，主要是因內(nèi)氣不足，臟腑陰陽(yáng)失衡，加之外感邪毒引起，導(dǎo)致肺失肅降而氣滯，進(jìn)而血瘀不暢，毒瘀結(jié)合，長(zhǎng)期形成腫塊，正虛邪實(shí)作為肺癌的主要病機(jī)，針對(duì)正虛則使用扶正，針對(duì)邪實(shí)則使用抗癌。扶正抗癌方是抗癌治療中重要的藥方，黃芪為君藥，主要補(bǔ)氣生陽(yáng)、托毒排膿；山海螺養(yǎng)陰潤(rùn)肺、祛痰排膿；白術(shù)與生薏仁補(bǔ)肺化濕、健脾利水；重樓、石見(jiàn)穿與石上柏可清肺止咳、散結(jié)消腫，有效減小腫瘤體積；桑寄生與女貞子滋補(bǔ)肝腎、滋陰益壽，桑寄生中所含萹蓄苷可通過(guò)調(diào)節(jié)血清中激素水平來(lái)起到良好的降壓作用；黨參補(bǔ)氣清肺、健脾生津；陳皮與半夏燥濕化痰、降逆止嘔，減少患者惡心等不適癥狀；炙甘草益氣復(fù)脈，還調(diào)和諸藥的藥性，共同行使消腫抗癌的功效。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西藥組（

P

＜0.05），CD8水平低于西藥組（

P

＜0.05），提示使用扶正抗癌方可提高SCLC患者的免疫功能，降低其炎癥反應(yīng)，這與滕昊岐和游昕研究結(jié)果一致。SCLC患者因藥物化療導(dǎo)致骨髓抑制，使其免疫功能遭到破壞，從而使輔助T細(xì)胞和殺傷T細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法有效抵抗腫瘤的侵蝕。研究顯示，黃芪與黨參中富含的多糖可促進(jìn)免疫活性，其通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從而刺激T淋巴細(xì)胞快速轉(zhuǎn)化，形成抗體，增強(qiáng)免疫力。女貞子的水醇提取物可增強(qiáng)TK的活性而促使T淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)因抑制性T細(xì)胞活性導(dǎo)致的殺傷細(xì)胞功能減弱，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，同時(shí)其豐富的多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平途徑來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡，從而逐漸恢復(fù)機(jī)體正常的免疫功能。重樓皂苷可通過(guò)抑制核因子κB水平，阻止其與多種細(xì)胞因子結(jié)合而過(guò)度表達(dá)TNF-α、TGF-β1及IL-6等炎癥因子，從而降低患者的炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的MMP2、VEGF及PTN水平均明顯低于西藥組，提示扶正抗癌方可有效抑制腫瘤新生血管生成。VEGF可改變內(nèi)皮細(xì)胞的活化形式，參與細(xì)胞外基質(zhì)基底膜的降解，促進(jìn)腫瘤血管的生成；MMP2水平上升可促進(jìn)VEGF的活性，從而促進(jìn)新生血管的生成；而PTN可通過(guò)刺激骨細(xì)胞的分化來(lái)促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而縮短腫瘤的進(jìn)展期。張藝和陳丹發(fā)現(xiàn)，黃芪總皂苷對(duì)血管生成具有雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度的黃芪總皂苷可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，而高濃度的黃芪總皂苷可抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌和增殖，從而抑制腫瘤新生血管的生成。而石見(jiàn)穿的醇提物具有抗腫瘤細(xì)胞新生血管生成作用，且隨著濃度的升高而抑制能力加強(qiáng)。綜上所述，扶正抗癌方聯(lián)合安羅替尼治療SCLC，可提高患者的免疫功能，降低其炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率，還可改善腫瘤相關(guān)因子水平，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。