劉興基，王樹東，劉全

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林 130000）

0 引言

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種由免疫介導(dǎo)的血栓前的藥物不良反應(yīng)。臨床上，肝素的廣泛應(yīng)用，HIT 發(fā)生率為0.1%-5%[1]。本文介紹一例PCI 術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用肝素常規(guī)抗凝后引起血小板減少癥，以提高對此類不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

患者，女，65 歲，主因“間斷活動(dòng)后心前區(qū)疼痛3 月，加重10 天”就診于我院。考慮患者“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 急性冠脈綜合征 心功能II 級(jí)”。行冠脈造影檢查，冠脈造影結(jié)果見圖1。遂于2018 年月24 日對LCX 行支架植入術(shù)，擬則期處理RCA?；颊呷朐貉Ｒ?guī)提示PLT：130×109/L，2018年1 月27 日復(fù)查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血小板下降至94×109/L；1 月29 日再次復(fù)查血常規(guī)，血小板下降至84×109/L，1 月30 日起停用肝素，2 月2 日再次患者血常規(guī)，血小板為101×109/L。遂決定對RCA 給予支架植入治療，考慮患者在在首次PIC 術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用肝素后誘發(fā)血小板減少，在此次手術(shù)過程中以及術(shù)后改用比伐蘆定替代抗凝治療，術(shù)后2 月5 日復(fù)查血常規(guī)，患者血小板130×109/L。患者臨床癥狀明顯緩解，遂辦理出院，對其出院后定期隨訪，未在出現(xiàn)血小板下降。鑒于患者有明確的肝素用用史，應(yīng)用肝素后患者血小板下降達(dá)30%-50%，且血小板下降發(fā)生于應(yīng)用肝素第五天；停用肝素改用比伐蘆丁后血小板計(jì)數(shù)逐漸回升，此外，患者無其他導(dǎo)致血小板減少的原因，故考慮患者為經(jīng)典型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥。

圖1 冠脈造影結(jié)果

2 討論

PCI 術(shù)作為一種有創(chuàng)操作，可引起全身應(yīng)激狀態(tài)，冠心病患者冠脈血管本身處于一種炎癥反應(yīng)狀態(tài)且血小板活性較高，應(yīng)用肝素后易生成PF-UFH 復(fù)合物，從而誘發(fā)HIT 的發(fā)生。

2.1 HIT 發(fā)病機(jī)制

HIT 是由抗肝素-血小板因子4 復(fù)合物（UFH/PF4）免疫球蛋白G(IgG)誘發(fā)的免疫反應(yīng)。PF4/UFH-IgG 復(fù)合物激活血小板，誘發(fā)血小板聚集、血栓形成,最終形成高凝狀態(tài)[2]。HIT 的臨床表現(xiàn)主要是血小板減少（＜150×109/L 或降至其基線值的30%-50%以[3]），其次是血栓栓塞事件，下肢靜脈血栓以及肺栓塞較為常見。臨床上還有一些較為罕見的表現(xiàn)如出血、皮膚壞死、肢體壞疽[4-5]。根據(jù)HIT 發(fā)生時(shí)間可分為三型：經(jīng)典型HIT（血小板減少發(fā)生在首次或再次接觸UFH 治療的第5-10 天）、快速型HIT（100 天內(nèi)使用過UFH（尤其是≤30 天），在體內(nèi)尚有抗UFH/PF4 抗體存在的情況下再次使用UFH，從而導(dǎo)致血小板在24 小時(shí)內(nèi)急劇下降）、遲發(fā)型HIT（停用UFH 三周后出現(xiàn)血小板減少）[6]。

2.2 HIT 的臨床診斷及檢查

HIT 的臨床診斷需要臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合。臨床表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)下降，通常采用4T 評(píng)分系統(tǒng)[7]（表1）,總分低于4 分具有極高的陰性預(yù)測價(jià)值 (97%-99%),而陽性預(yù)測價(jià)值較低[中等得分 (4-5 分) 10%-20%, 高分 (6-8 分) 40%-80%][8]。出4T 評(píng)分系統(tǒng)外，臨床上還有其他評(píng)分系統(tǒng)，但應(yīng)用較少，且需進(jìn)一步驗(yàn)證[9]。在高度懷疑HIT 時(shí)，需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢查，臨床上最常用的實(shí)驗(yàn)室檢查方法為HIT 抗體檢測法與血小板功能檢測法。其中HIT 抗體檢測中的酶聯(lián)免疫測定（ELISA）是目前較為公認(rèn)的HIT 篩查手段，其具有良好的陰性預(yù)測價(jià)值（98%-99%）[10]。血小板功能檢測主要是5-羥色胺釋放實(shí)驗(yàn)（SAR）,5-羥色胺釋放試驗(yàn)(SRA) 是診斷HIT 最常見的功能試驗(yàn)，是一種驗(yàn)證性試驗(yàn)，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。由于血小板功能檢測的技術(shù)要求較高，具有一定的輻射性，限制了其臨床應(yīng)用，作為HIT 的二線檢測[11]。

表1 4T 評(píng)分系統(tǒng)

2.3 HIT 治療原則

對于確診和高度懷疑的HIT 患者，應(yīng)即刻刻停止肝素給藥，并給與新型抗凝劑替代治療。比伐蘆定是一種特異的、可逆的直接凝血酶抑制劑，與凝血酶的結(jié)合具有高度選擇性，對于游離的和與血凝塊結(jié)合的凝血酶同樣有效[12]。另外，比伐蘆定還具有起效快、安全劑量范圍寬、無免疫原型等優(yōu)點(diǎn)[13]。比伐盧定雖未經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于HIT 的治療，但其對HIT 的有效性已被證實(shí)[14]。其他臨床常用的直接凝血酶抑制劑還包括阿加曲班、來匹盧定。除此之外，可選擇的替代治療還包括抗凝血酶以來因子Xa 抑制劑如達(dá)那肝素和磺達(dá)肝癸鈉；新型口服抗凝及（NOACs）如達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班。就目前數(shù)據(jù)而言，尚不足以說明NOACs 在治療HIT 方面的有效性和安全性，將來需要更多的試驗(yàn)來說明其在治療HIT 方面的獨(dú)特優(yōu)勢。對于一些難治性HIT，可考慮靜脈注射免疫球蛋白G 或者血漿置換。數(shù)據(jù)表明對于HIT 合并高血栓或者出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，免疫球蛋白G 聯(lián)合抗凝治療可作為治療方案[15]。對于需要接受緊急手術(shù)的HIT 患者，可通過血漿置換清除血小板活化的抗PF4/UFH 抗體[16]。

3 結(jié)論

HIT 是一種暴露肝素后免疫介導(dǎo)的危機(jī)生命的并發(fā)癥。早期發(fā)現(xiàn)HIT 并治療，可避免嚴(yán)重并發(fā)癥。對于可疑HIT 患者，應(yīng)即刻停用肝素治療并替代抗凝治療。證據(jù)顯示比伐蘆頂可以安全有效的用于PCI 術(shù)中抗凝，對于PCI 術(shù)前發(fā)生HIT 的患者，建議術(shù)中使用比伐蘆定替代治療[17]。