曹緒坤，韓雙印通信作者)

（1.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的危重疾病，發(fā)病率逐年升高，AP 的總體病死率約為5%，已成為嚴(yán)重危及全球人民健康和生命的重大疾病之一。膽石癥、高脂血癥及酒精是引起AP 的三大病因，而藥物誘發(fā)的AP 很少見(jiàn)且難以鑒定[1]。藥物性急性胰腺炎（drug- induced acute pancreatitis，DIAP）是指因?yàn)樗幬锉旧砘蚪?jīng)過(guò)機(jī)體代謝，或機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)而引發(fā)的胰腺損傷[2]。由于DIAP 缺乏特異性臨床表現(xiàn)及檢測(cè)指標(biāo)，因此在臨床工作中不易與其他病因AP 相鑒別，易被誤認(rèn)為是飲酒或膽結(jié)石引起，甚至診斷為特發(fā)性AP，影響患者預(yù)后。本文對(duì)DIAP 的研究進(jìn)展做一綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)DIAP 的認(rèn)識(shí)。

1 DIAP 的流行病學(xué)

在較早的研究中，DIAP 的發(fā)病率估計(jì)在0.1%至2.0%之間[3]，在Vinklerová 的研究中，報(bào)道了高達(dá)5.3% 的發(fā)病率[4,5]。近年來(lái)，來(lái)自法國(guó)、日本、韓國(guó)的研究人員分析了各自國(guó)家中DIAP 占藥物不良事件的比例，分別為0.22%，0.17%和 0.05%[6-9]。由于診斷DIAP 的困難，且缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)，很難確定DIAP 的真實(shí)發(fā)病率，實(shí)際發(fā)病率可能更高更復(fù)雜。目前認(rèn)為DIAP 的高危人群為兒童、老年人、女性、進(jìn)展期HIV 感染、炎癥性腸病、化療、復(fù)合用藥及接受雌激素或激素替代治療的患者[4,10-12]。

2 致DIAP 藥物的分類

自20 世紀(jì)50 年代首次報(bào)道由氯噻酮和可的松引起的AP 以來(lái)，已有數(shù)百種不同類別的常用藥物引起胰腺損害，世界衛(wèi)生組織已報(bào)道了525 種不同類別的藥物與AP 有關(guān)[4]。Mallory 和Kern 在1980 年將可能引起AP 的藥物分為三類：明確相關(guān)，很可能相關(guān)和也許相關(guān)[3]。Trivedi 和Pitchumoni 在2005 年將三分類法修改為：Ⅰ類藥物指引起DIAP20 例以上，并且至少有1 例激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性( 再次使用該藥物后又發(fā)生AP)；Ⅱ類藥物指引起10 例以上但低于20例，無(wú)論激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或者陰性；Ⅲ類藥物指與AP 可能有關(guān)其他的藥物[13]。

Badalov 等在2007 年檢索1955 年至2006 年MEDLINE上已發(fā)表的DIAP 病例報(bào)告，共收集1214 例，共涉及120 種藥物，根據(jù)藥物的潛伏期、病例數(shù)、激發(fā)試驗(yàn)及排除其他AP病因?yàn)橐罁?jù)提出了四類( Ⅰ～Ⅳ) 分類系統(tǒng)，其中Ⅰ類又細(xì)分為Ⅰa 和Ⅰb 亞組：Ⅰa 類藥物：至少有1 個(gè)病例報(bào)告激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，且排除了其它原因，如酒精、高甘油三酯血癥、膽結(jié)石和其他藥物所致。Ⅰb 類藥物：至少有1 個(gè)病例報(bào)告激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，但不能排除其他原因。Ⅱ類藥物：文獻(xiàn)至少報(bào)道了4 例，這些病例的發(fā)病潛伏期一致(≥75%的病例一致)；Ⅲ類藥物：文獻(xiàn)中至少有2 個(gè)病例，病例之間沒(méi)有一致的潛伏期，也沒(méi)有激發(fā)試驗(yàn)。Ⅳ類藥物：未報(bào)道過(guò)的藥物，單個(gè)病例報(bào)道且無(wú)激發(fā)試驗(yàn)。且總結(jié)出藥物引起AP 潛伏期分為：短期（24 小時(shí)以內(nèi)）、中期（1-30 天）、長(zhǎng)期（大于30 天）[12, 14]。四類分類系統(tǒng)提供了以證據(jù)為基礎(chǔ)分析DIAP 藥物的方法，此后大家多認(rèn)同并采用此分類系統(tǒng)來(lái)對(duì)誘發(fā)AP 的藥物進(jìn)行分類。

Simons-Linares 等根據(jù)2012 年修訂后的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格確定AP 的診斷，在MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)中收集1950年至2018 年符合DIAP 案例577 例，共涉及183 種藥物，該研究根據(jù)Badalov 等人提出的四分類系統(tǒng)對(duì)藥物進(jìn)行分類，更新了DIAP 藥物分類系統(tǒng)。通過(guò)比較Badalov 等2007 年制定的DIAP 藥物分類系統(tǒng)（見(jiàn)表1）與Simons-Linares 等2018年制定的DIAP 藥物分類系統(tǒng)（見(jiàn)表2），發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ⅰa 類藥物，分別為24 種藥物（20%）和32 種藥物（17.5%）；對(duì)于Ⅰb類藥物，分別為18 種藥物（15%）和26 種藥物（14.2%）；對(duì)于Ⅱ類藥物，分別為10 種藥物（8.3%）和17 種藥物（9.2%）；對(duì)于Ⅲ類藥物，分別為25 種（20.8%）和30 種藥物（16.4%）；對(duì)于Ⅳ類藥物，分別為43 種（35.8%）和78 種藥物（42.6%）。該研究觀察到被歸類為Ⅰa 類的DIAP 相關(guān)藥物的比例下降，而Ⅳ類藥物的比例增加[15]。對(duì)比兩種分類系統(tǒng)，存在同一種藥物在兩種分類系統(tǒng)中分類不同的情況，考慮與研究者篩選病例報(bào)告的要求不同、篩選數(shù)量不同及病例報(bào)告中藥物種類不同有關(guān)，因此需要系統(tǒng)評(píng)價(jià)與DIAP 有關(guān)的藥物并且需要定期更新相關(guān)藥物分類。

3 DIAP 的發(fā)病機(jī)制

DIAP 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前的認(rèn)識(shí)主要來(lái)自于病例報(bào)告、病例對(duì)照研究和動(dòng)物研究，DIAP 的潛在機(jī)制包括[9,16-18]：（1）對(duì)胰腺的直接毒性作用；（2）有毒代謝產(chǎn)物或中間體的蓄積；（3）免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)；（4）個(gè)體易感性；（5）導(dǎo)致Oddi 括約肌收縮或膽道梗阻；（6）繼發(fā)高脂血癥或高鈣血癥；（7）增加胰液粘滯度；（8）胰腺局部血管性水腫和小動(dòng)脈血栓形成。

4 DIAP 的診斷

DIAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]包括：（1）符合AP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）AP 發(fā)生在藥物使用期間；（3）排除所有其它常見(jiàn)的原因；（4）停藥后AP 的癥狀消失；（5）再次使用懷疑的藥物后癥狀復(fù)發(fā)（激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性）。

首先要明確是否存在AP，符合以下3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2 項(xiàng)即可診斷為AP[20]，（1）急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛，可向腰背部放射；（2）血清淀粉酶或脂肪酶的活性至少高于正常上限值的3 倍；（3）增強(qiáng)CT 或MRI 呈AP 典型影像學(xué)改變(胰腺水腫或胰周滲出積液)。其次詳細(xì)詢問(wèn)患者的既往史、個(gè)人史、家族史等，及時(shí)完善相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，排除其他常見(jiàn)病因，要特別注意患者發(fā)病前的用藥情況。當(dāng)懷疑藥物是AP 的病因時(shí)，如果激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性可以確診，但存在倫理問(wèn)題，只有在無(wú)替代藥物、該藥的收益大于風(fēng)險(xiǎn)、取得患者同意后才能再次使用該藥物[19]。

5 DIAP 的嚴(yán)重程度

Chadalavada 等[21]報(bào)道了大多數(shù)DIAP 為輕癥AP 或中度重癥AP，少數(shù)是嚴(yán)重且致命的。Simons-Linares 等[15]在MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的577 例DIAP 案例資料中，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)DIAP 患者為輕癥，有99 例（17.2%）出現(xiàn)胰腺壞死，59 例（10.2%）死亡。Meczker á 等[22]在文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了1060 例確診為DIAP 的案例資料，與匈牙利胰腺研究小組收集的大量AP 病例進(jìn)行了比較，該研究比較了由常見(jiàn)的病因（如膽道疾病、飲酒、脂質(zhì)代謝紊亂、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后、特發(fā)性病因以及多種病因同時(shí)存在）引起的AP與DIAP 的嚴(yán)重程度和死亡率，發(fā)現(xiàn)如果僅分析首次發(fā)作，與其他病因相比，DIAP 臨床病程更重、死亡率更高。在嚴(yán)重的DIAP 病例中，由皮質(zhì)類固醇類藥物、抗原蟲(chóng)藥物和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物誘發(fā)的DIAP 患者死亡率最高，由抗生素誘發(fā)的DIAP 患者死亡率相對(duì)較小。目前觀點(diǎn)認(rèn)為大部分DIAP 患者為輕癥，尚不能明確一些重癥患者是因?yàn)樵l(fā)疾病還是DIAP導(dǎo)致其病情恢復(fù)較慢，甚至死亡。DIAP 真正的嚴(yán)重程度尚不清楚，需進(jìn)行系統(tǒng)研究去證實(shí)。

6 DIAP 的治療

DIAP 治療的關(guān)鍵[19]是停止使用DIAP 相關(guān)藥物，防止胰腺繼續(xù)損傷，大部分DIAP 為輕癥AP，可予以禁食、補(bǔ)液、止痛、抑制胃酸及胰液分泌等治療。中度重癥及重癥患者應(yīng)收入重癥監(jiān)護(hù)病房，行液體復(fù)蘇、臟器功能維護(hù)治療等，具體治療方案可參照AP 診治指南[1]。

7 總結(jié)

在不斷發(fā)展的藥理學(xué)背景下，越來(lái)越多的藥物引起的副作用被發(fā)現(xiàn)，包括DIAP。臨床醫(yī)師通常比較關(guān)注常見(jiàn)且具有嚴(yán)重副作用的藥物，而忽視了不經(jīng)常開(kāi)處方的藥物或非處方藥物（如草藥）。DIAP 的診斷具有挑戰(zhàn)性，容易被漏診及誤診，當(dāng)臨床醫(yī)師面對(duì)沒(méi)有明顯原因的AP 患者時(shí)，不應(yīng)忽視DIAP，熟悉誘發(fā)AP 的相關(guān)藥物有助于早期發(fā)現(xiàn)DIAP 患者，及時(shí)停用相關(guān)藥物，改善預(yù)后。盡管大多數(shù)被認(rèn)為是造成DIAP 的藥物已經(jīng)以病例報(bào)告的形式發(fā)表，但是只有硫唑嘌呤和去羥肌苷具有回顧性隊(duì)列研究和隨機(jī)試驗(yàn)，因此更加需要針對(duì)具體藥物完善相關(guān)的病例對(duì)照研究，才能進(jìn)一步評(píng)估每一種藥物誘發(fā)AP 的潛能，因此關(guān)于DIAP 相關(guān)藥物清單需要定期更新。但是對(duì)懷疑誘發(fā)AP 的藥物進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)在倫理上是不道德的，并且由于潛在的嚴(yán)重疾病有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)而通常不進(jìn)行，如果藥物是威脅生命疾病的唯一治療方法，那么在極少數(shù)情況下進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)是合理的，重新應(yīng)用也值得冒險(xiǎn)。

表1 Badalov 等[12, 14]制定的DIAP 藥物分類系統(tǒng)

表2 Simons-Linares 等[15]制定的DIAP 藥物分類系統(tǒng)