汪昭楚，林曉燕，鐘凌燕，王菁

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院肛腸科，福建 福州 350122）

0 引言

肛瘺（Rectal Fistula）是肛腺體受細(xì)菌感染而產(chǎn)生的病理性管道，肛腺的阻塞感染產(chǎn)生局部的肛周膿腫，膿腫反復(fù)不愈，引流道逐漸上皮化而形成了肛瘺，肛瘺平均發(fā)病年齡為40 歲，男女比例約為2：1[1-2]?？祻?fù)新液是以美洲大蠊提取物制作而成的中成藥，廣泛應(yīng)用于外傷、潰瘍等疾病中，能夠通利血脈，養(yǎng)陰生肌。大量研究表明，康復(fù)新液治療肛瘺術(shù)后具有可觀的療效，但目前相關(guān)的研究良莠不齊，結(jié)局指標(biāo)多種多樣，難以得到統(tǒng)一的結(jié)論，因此有必要對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，以期為康復(fù)新液對(duì)于肛瘺術(shù)后的治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢 索CNKI、CBM、WANFANG Data、VIP、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等庫(kù)。中文檢索式：“肛瘺”AND“康復(fù) 新 液”AND“隨 機(jī) 對(duì) 照”；英 文 檢 索 詞：“Rectal Fistula”AND“Kangfuxin Liquid”AND“randomized controlled trial”。以主題詞聯(lián)合自由詞檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2020 年5 月，語(yǔ)種限定為中、英文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PRISMA 聲明[3]的報(bào)告條目對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格地納入和排除。①研究對(duì)象（Participant）：肛瘺術(shù)后患者（不包含嚴(yán)重系統(tǒng)疾病、合并有其他肛門(mén)疾病等）；②干預(yù)措施（Intervention）：康復(fù)新液；③對(duì)照組（Comparison）：各種常規(guī)治療，其中包括輸液抗感染、以雙氧水或生理鹽水、碘伏進(jìn)行初步的清潔消毒，或以凡士林紗條引流等基礎(chǔ)治療手段；④結(jié)局指標(biāo)（Outcome）：可提取的有效率、創(chuàng)面愈合時(shí)間、疼痛、分泌物、肉芽組織生長(zhǎng)情況評(píng)分中的至少一項(xiàng)；⑤研究設(shè)計(jì)（Study design）：RCT。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、評(píng)論、評(píng)價(jià)、重復(fù)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)，缺少對(duì)基線期可比性的說(shuō)明（性別、年齡、創(chuàng)面面積或病程等一般情況）；③未提及納入或排除標(biāo)準(zhǔn)；④樣本量小，易造成其他偏移的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究員篩選文獻(xiàn)，最終得到6 篇用于Meta 分析。通過(guò)改良Jadad 量表評(píng)價(jià)質(zhì)量，再以Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量再次評(píng)價(jià)并繪制圖表。在篩選評(píng)價(jià)過(guò)程中，若2 名研究員產(chǎn)生了意見(jiàn)分歧，則由第三方?jīng)Q定，或可以集體討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

①根據(jù)結(jié)局指標(biāo)類(lèi)型的不同采用二分類(lèi)變量或連續(xù)型變量的合并，前者以風(fēng)險(xiǎn)率（Risk Ratio，RR）作為效應(yīng)量，后者根據(jù)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的異同，有均值差（Mean Diference，MD）、標(biāo)準(zhǔn)化均值差（standard Mean Diference，SMD）；②進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性明顯則采用固定效應(yīng)模型（Fixed effects model，F(xiàn)EM）進(jìn)行效應(yīng)量合并，反之則分析原因，若無(wú)原因則使用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effects models,REM）；③繪制漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏移，若圖像不對(duì)稱(chēng)、研究落于置信區(qū)間之外，則對(duì)偏移的文獻(xiàn)采用剪補(bǔ)法處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索后一共得到了229 篇文獻(xiàn)，去重145 篇后，再予剔除會(huì)議、評(píng)論等共4 篇，瀏覽題目、摘要后剔除50 篇文獻(xiàn)，精讀全文后再次排除23 篇，剩余文獻(xiàn)中有1 篇[5]的結(jié)局指標(biāo)難以提?。▌?chuàng)面愈合時(shí)間從術(shù)后7 天左右開(kāi)始計(jì)算），最后有6 篇[6-11]文獻(xiàn)被納入。6 篇文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1，文獻(xiàn)篩選的詳細(xì)流程見(jiàn)圖1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，均有基線期病情的描述，年齡、性別、病程或術(shù)后傷口面積等一般資料無(wú)明顯差異（P＜0.05）。其中有1 項(xiàng)[9]提到了隨機(jī)數(shù)字表法，其余均沒(méi)有提及具體的隨機(jī)方法，另外對(duì)于分組隱藏、盲法、脫落亦無(wú)詳細(xì)的撰述。Chochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量檢驗(yàn)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率

納入的文獻(xiàn)中5 篇[6,7,8,9,10]涉及了臨床有效率（共561 例患者），首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，得到P=0.72＞0.01，I2=0＜50%，各研究之間異質(zhì)不明顯，以固定效應(yīng)合并。結(jié)果表明，康復(fù)新液組臨床有效率明顯提高[RR=1.18，95%CI（1.11,1.26），Z=5.17，P＜0.05]，見(jiàn)圖3。

2.3.2 創(chuàng)面愈合時(shí)間

6 項(xiàng)研究[6,7,8,9,10,11]測(cè)量了創(chuàng)面愈合時(shí)間（共621 例患者），研究之間異質(zhì)性明顯?？紤]不同類(lèi)型的肛瘺術(shù)后的愈合時(shí)間可能差異較大，因此對(duì)6 篇文獻(xiàn)展開(kāi)亞組分析。其中2 篇[10,11]研究對(duì)象為高位復(fù)雜性肛瘺患者，異質(zhì)性不明顯，進(jìn)行固定效應(yīng)合并，結(jié)果：[MD=-3.58，95%CI（-5.64,-1.52），Z=3.40，P＜0.05]；有3 篇文獻(xiàn)[7,8,9]的研究對(duì)象是低位肛瘺患者，異質(zhì)性明顯，進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)合并，結(jié)果：[MD=-14.99，95%CI（-17.40,-12.57），Z=12.16，P＜0.05]。結(jié)論是：康復(fù)新液能夠明顯縮短了肛瘺術(shù)后的創(chuàng)面愈合時(shí)間，見(jiàn)圖4.1～4.3。

2.3.3 術(shù)后7d 疼痛、分泌物及肉芽生長(zhǎng)情況評(píng)分

①術(shù)后7d：有2 篇[6,11]涉及術(shù)后7d 疼痛評(píng)分，異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)合并，得到[MD=-0.47，95%CI（-0.87,-0.06），Z=2.23，P＜0.05]；康復(fù)新液組在緩解肛瘺早期術(shù)后疼痛方面有具有優(yōu)勢(shì)（P＜0.05），見(jiàn)圖5。②有2 篇[6,11]包含術(shù)后7d 的分泌物評(píng)分，異質(zhì)性明顯，以隨機(jī)效應(yīng)合并，得到[MD=-0.81，95%CI（-1.85,-0.23），Z=1.53，P＞0.05]。結(jié)果康復(fù)新液組對(duì)比非康復(fù)新液組在減少術(shù)后早期分泌物方面無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)圖6。③有2 個(gè)研究[6,11]涉及術(shù)后7d 的肉芽組織生長(zhǎng)情況，研究之間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)合并，得 到[MD=-0.47，95%CI（-0.89,-0.06），Z=2.22，P＜0.05]，結(jié)果表明，術(shù)后7d 使用康復(fù)新液組的肉芽組織生長(zhǎng)情況更好（P＜0.05），見(jiàn)圖7。

圖3 臨床有效率

圖4.1 創(chuàng)面愈合時(shí)間

圖4.2 高位復(fù)雜肛瘺亞組分析

圖4.3 低位肛瘺亞組分析

圖5 術(shù)后7d 疼痛評(píng)分

圖6 術(shù)后7d 分泌物評(píng)分

圖7 肉芽組織生長(zhǎng)情況評(píng)分

2.4 偏移檢驗(yàn)

本次納入的文獻(xiàn)共6 篇，根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的建議，文獻(xiàn)不足10 篇不必繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏移檢驗(yàn)。

3 討論

肛瘺是臨床上常見(jiàn)且較為棘手的疾病，近來(lái)肛瘺的微創(chuàng)理念不斷被提倡，但許多微創(chuàng)技術(shù)包括經(jīng)括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)（LIFT）、直腸粘膜瓣推移術(shù)（ERAF）等缺乏多中心、大樣本的研究，處于較初始的階段，或治愈率較低，難以推廣，因此傳統(tǒng)手術(shù)仍是最廣泛接受的治療方法[12-13]。因肛瘺位置的特殊，術(shù)后常會(huì)留下開(kāi)放裸露的創(chuàng)面，創(chuàng)面的愈合存在著修復(fù)與污染的矛盾，因此如何更快地促進(jìn)術(shù)后愈合、減少患者的痛苦是廣泛關(guān)注的問(wèn)題，是傳統(tǒng)手術(shù)微創(chuàng)理念的體現(xiàn)[14]。康復(fù)新液是中成藥的一種，常用于燒傷、潰瘍類(lèi)疾病，具有修復(fù)皮膚黏膜、抗炎抗菌及鎮(zhèn)痛等作用[15]。肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的愈合分為炎癥、增生和重塑期，1 周左右是肛瘺術(shù)后的炎癥期，此時(shí)炎癥反應(yīng)最為明顯。創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制可能和增加了中性粒細(xì)胞的趨化功能、促進(jìn)了巨噬細(xì)胞離子通道的開(kāi)放有關(guān)[16]。在炎癥早期，中性粒細(xì)胞的清除功能發(fā)揮著重要的作用，而后巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬功能，并釋放出成纖維細(xì)胞及促血管生長(zhǎng)因子使創(chuàng)面進(jìn)入增生期[17]。而對(duì)于減少疼痛、滲出等炎癥反應(yīng)，有研究認(rèn)為可能是因?yàn)榭祻?fù)新液減少了T 細(xì)胞的局部蓄積[18]。

本次Meta 分析的結(jié)果認(rèn)為，總體而言，使用康復(fù)新液的患者有效率明顯提高，創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯縮短。而在術(shù)后早期，疼痛顯著減輕，肉芽組織生長(zhǎng)情況更好，為炎癥期之后的愈合建立了良好的基礎(chǔ)。但結(jié)局指標(biāo)中有一項(xiàng)結(jié)果（術(shù)后7d分泌物情況）并不顯著，可能與分泌物評(píng)分是依據(jù)滲透紗布層數(shù)進(jìn)行評(píng)估，而康復(fù)新液本身為水劑影響了結(jié)局有關(guān)。

本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格的篩查，但仍存在局限：①無(wú)法納入證據(jù)充分的高質(zhì)量文獻(xiàn)，6 篇文獻(xiàn)中僅有1 篇提及隨機(jī)數(shù)字表法，并且對(duì)于研究方法的具體說(shuō)明均不夠確切；②納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)有限，無(wú)法對(duì)某些指標(biāo)（如全過(guò)程的分泌物評(píng)分）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并；③缺乏灰色文獻(xiàn)檢索，可能存在選擇偏移。因此期待未來(lái)更多高質(zhì)量研究的加入，對(duì)Meta 分析進(jìn)行更新。康復(fù)新液作為純中藥提取物，相關(guān)的臨床研究仍在不斷進(jìn)行，其作用機(jī)制將會(huì)更加明確，未來(lái)用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的治療值得進(jìn)一步推廣。