唐珀，王亮，陳菲，姜榴茗

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要病理表現的一組臨床綜合征[1-2]。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease，NAFL)，以及由其演變的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[1]。非酒精性單純性脂肪肝積極治療可完全恢復，脂肪性肝炎早發(fā)現、早治療多可逆轉，但近年來，研究發(fā)現控制不佳的非酒精性脂肪性肝病除了與肝臟本身的疾病進展有關外，還與肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病有關[2-4]，故非酒精性脂肪肝的早發(fā)現、早治療尤為重要。NAFLD的發(fā)病機制之一為胰島素抵抗[5-6]，但經典的反映胰島素抵抗指標如高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，操作復雜，費用相對昂貴，部分基層醫(yī)院尚未開展，臨床上難以廣泛應用，故急需尋找一項簡單、常用的指標來評估胰島素抵抗情況，近年來有學者們研究[7-8]發(fā)現對甘油三酯葡萄糖乘積取對數后形成的一個簡易指標，即TyG指數，可以很好的反映胰島素抵抗，但TyG指數與NAFLD的相關性研究較少，且研究結果不甚一致，本研究旨在討論TyG指數與NAFLD的關系，并評估TyG指數對NAFLD的預測情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究的對象為2017年6月1日至2019月6月1日于錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院參加體檢者，共31 238例。排除標準：(1)大量飲酒(折合乙醇：男性>30 g/d，女性>20 g/d)；(2)病毒性肝炎；(3)其他肝病(如自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝癌等)；(4)信息缺失者。最終納入研究對象8059例，其中男性4730例(58.7%)、女性3329例(41.3%)。

1.2 資料收集

收集體檢者的性別、年齡，使用歐姆龍電子血壓計測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，測量前30 min體檢者禁止吸煙、飲酒及劇烈活動，靜坐5 min后開始測量。體檢者隔夜空腹至少10 h，于次日清晨取肘前靜脈血。采用分光光度法(雅培C16000全自動生化分析儀)檢測生化指標如：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、尿酸(uric acid，UA)、高密度脂蛋白膽固醇(high density cholesterol，HLD-c)、低密度脂蛋白膽固醇(low density cholesterol，LDL-c)、總膽固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(total cholesterol，TG)。TyG指數的計算公式：Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

1.3 NAFLD的診斷標準

NAFLD的診斷標準：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾??；(3)病理學或影像學診斷脂肪肝病[1-3]391-392,115-118,177-186。NAFLD的超聲診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診治指南(2018更新版)》[3]177-186，即：肝臟前場回聲增強(“明亮肝”)，遠場回聲衰減，以及肝內管道結構顯示不清。由錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院超聲科主治醫(yī)師進行上腹超聲檢查。

1.4 分組方式

滿足NAFLD的診斷標準將研究人群分為兩組：一組為NAFLD組，另一組為非NAFLD組。為了探索TyG值與NAFLD的關系，采用四分位數對TyG值進行分組：第一分位(Q1)0～8.1；第二分位(Q2)8.2～8.5；第三分位(Q3)8.6～8.9；第四分位(Q4)9.0～。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，采用Kolmogorov-Smirnov法對計量資料進行正態(tài)性檢驗，所有資料均為偏態(tài)分布，故計量資料采用中位數(M)和四分位數間距(Q)表示，用Mann-WhitneyU檢驗比較兩組間中位數的差異。計數資料以百分數表示，組間率的比較采用卡方檢驗。采用二元Logistic回歸分析TyG指數與NAFLD的關系，結果用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，通過三個模型進行分析：模型1未校正任何混雜因素；模型2校正了性別、年齡；模型3在模型2的基礎上校正了收縮壓、舒張壓、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析、評估TyG診斷NAFLD的效能，計算相應的曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感性、特異性、最大約登指數對應的最佳診斷切點值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 人群特征

共納入完整樣本8049例，年齡13歲～90歲，由于年齡不滿足正態(tài)分布，故分別用中位數(M)和四分位數間距(Q)來表示年齡的集中趨勢和離散趨勢。年齡M為46歲，Q為18歲；男性4730例，年齡M為46歲，Q為18歲；女性3329例，年齡M為45歲，Q為19歲。

2.2 NAFLD組和非NAFLD組一般資料及生化指標比較

本研究人群NAFLD的總檢出率為38%(3062/8059)。男性患病率58.7%，女性患病率41.3%。NAFLD組與非NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表1。其中NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數均較非NAFLD組高，NAFLD組的高密度脂蛋白膽固醇較非NAFLD組低。

表1 NAFLD組與非NAFLD組一般資料及生化指標的比較[中位數(四分位數間距)]

2.3 不同TyG水平中NAFLD的患病率

將人群按TyG值的四分位數進行分組，圖1顯示了NAFLD在TyG各組間的患病率，NAFLD隨著TyG的升高均呈現逐漸升高趨勢，各組間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=1561.2，P<0.001)，第四分位的NAFLD患病率高達68%，比第一分位增加5.8倍。

圖1 不同TyG分組中NAFLD的患病率

2.4 不同TyG分組對NAFLD的影響

以是否存在NAFLD作為因變量，以性別、年齡、收縮壓、舒張壓、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、尿酸、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇為自變量進行多模型二元Logistic回歸分析，結果顯示：NAFLD的發(fā)生風險隨著TyG值的升高而增加。模型1為單因素分析：相對于Q1組，Q2、Q3、Q4組的NAFLD的發(fā)生風險分別是3.3(2.7～3.8)、7.6(6.5～9.0)、18.1(15.3～21.6)。模型2校正了性別、年齡，各組NAFLD對應的OR值較前下降，Q2～Q4組的OR值分別為2.7(2.3～3.2)、6.0(5.1～7.2)、13.4(11.2～16.0)。模型3在模型2的基礎上校正了收縮壓、 舒張壓，堿性磷酸酶，谷丙轉氨酶，谷氨酰轉肽酶，尿酸，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇等混雜因素后NAFLD的OR值進一步下降，Q2～Q4組的OR值分別為1.8(1.4～2.2)、2.8(2.3～3.6)、4.4(3.4～5.7)，但TyG指數對NAFLD的影響仍存在，見表2。

2.5 TyG對NAFLD的預測價值

TyG預測NAFLD時的ROC曲線下面積為0.772，見圖2。當TyG為8.59時約登指數最大，為判斷NAFLD的最佳診斷臨界值，其敏感性為71.7%，特異性為69.6%。

表2 不同TyG分組對NAFLD的影響

圖2 TyG預測NAFLD的ROC曲線

3 討 論

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是慢性肝病最常見的原因之一，有研究認為未來NAFLD可能會成為肝移植最常見的原因[1-2]391-392,115-118，普通成人患病率介于6.3%～45%，中國等亞洲地區(qū)患病率更高，大于25%，患病人群以男性更為常見[3]177-186，本研究中NAFLD總檢出率為38%，其中男性患者約占58.7%，與既往研究結果一致。目前越來越多的研究認為，NAFLD不僅有對肝臟本身的危害，如可能會引起肝硬化、肝功能衰竭、甚至肝細胞癌，更對肝外器官有很大的影響，它可使2型糖尿病、心血管疾病及慢性腎臟病的發(fā)生風險大大增加[2-3]115-118,177-186，故對非酒精性脂肪肝的早期識別尤為重要。本研究對NAFLD和非NAFLD組的年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、TyG指數進行比較，發(fā)現上述指標在NAFLD組均較高，而NAFLD組的高密度脂蛋白膽固醇值偏低，且同非NAFLD組比較均具有統(tǒng)計學意義。

TyG指數是由甘油三酯與空腹血糖計算得來的數學模型，費用低廉，簡單易得，既往研究[7]發(fā)現該指標可反映機體胰島素抵抗的情況，付真真[8]641-645等在43名2型糖尿病患者中進行了Botnia鉗夾試驗、TyG指數、HOMA-IR等指標的一致性評價，發(fā)現TyG指數與鉗夾試驗的相關性優(yōu)于HOMA-IR，能較好評價胰島素抵抗。有國外學者[9]更是匯總了15個有關TyG指數與胰島素抵抗的研究，最終發(fā)現TyG指數可作為評估胰島素抵抗的簡易指標。

NAFLD發(fā)病的初期高血脂、高血糖伴隨的胰島素抵抗會導致脂質代謝失衡，肝臟內脂質過量沉積、脂肪變性，肝細胞長期暴露于過量的脂肪酸中引起氧化應激增加、炎癥介質的產生，炎癥的持續(xù)存在會激活肝星狀細胞，從而導致肝細胞的炎性壞死、纖維化，甚至出現肝癌。反過來，脂肪酸從脂肪組織到肝臟外排的增加亦可能加重胰島素抵抗。由此可見，糖脂代謝異常參與著NAFLD的病理生理過程，胰島素抵抗更是貫穿于NAFLD發(fā)生發(fā)展的始終[5-6]1874-1879,219-221。本研究探討了TyG指數與NAFLD之間的關系，結果顯示：隨著TyG值的增加NAFLD的患病率呈遞增趨勢；Logistic回歸提示TyG指數是NAFLD的危險因素，逐步校正了性別、年齡、血壓、代謝指標等潛在影響因素后發(fā)現TyG指數是NAFLD的獨立危險因素，且NAFLD的發(fā)生風險隨TyG值的升高而逐漸增加，與既往研究結果一致。

鄧利華[9]等對279例老年NAFLD患者的臨床資料進行分析，TyG指數預測NAFLD的ROC曲線下面積為0.73，診斷切點值為7.78。張淑君[10]等在10 761名體檢人群中進行了TyG指數與傳統(tǒng)指標谷丙轉氨酶對NAFLD的預測比較，發(fā)現TyG指數可以更好地預測NAFLD，ROC曲線分析提示TyG指數曲線下面積為0.782，8.5為其最佳診斷切點值。本研究ROC曲線分析顯示當TyG指數為8.59時約登指數最大(敏感性為71.7%，特異性為69.6%)，曲線下面積為0.772，與上述研究結果類似。同樣是對體檢人群的研究，魏文志[11]等對8215名華北地區(qū)的人群進行分析，TyG指數預測NAFLD的ROC曲線下面積為0.805，但TyG指數的最佳診斷切點值卻僅為4.6，與張淑君[10]1-135等及本研究結果不甚一致?？紤]原因可能與魏文志等采用的TyG公式不同有關，TyG指數的數學模型是在一項墨西哥[7]3347-3351的研究中提出的，在后續(xù)研究中演變出兩個版本，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]或Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)]/2，近期曾有學者[12]對此問題進行質疑和比較，發(fā)現采用上述2種公式對疾病的預測能力基本類似，唯一有所差異的是最佳診斷切點值?？紤]與既往研究的對比性，本研究采用了大部分學者普遍使用的公式，即Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。

綜上所述，TyG指數是一種良好的預測NAFLD的指標，由于其低廉、簡易的特點，有助于門診及基層醫(yī)院對NAFLD的早期識別，在其值大于8.59時需警惕NAFLD的發(fā)生。但本研究尚存一些不足之處：本研究采用的研究對象為機關事業(yè)單位的體檢人群，對其他職業(yè)人群的覆蓋面不夠廣泛，對NAFLD的患病情況分析可能會受到研究對象工作、生活習慣的影響；另一方面本研究對NAFLD的診斷采用的是彩超評估，可能會漏掉一些早期NAFLD的患者，并且無法進一步識別NAFLD的病理分型。在今后的研究中需擴大受試人群，標化TyG指數預測NAFLD切點值，以便于對大規(guī)模人群進行疾病篩查。