梁?jiǎn)⒎?劉文星,韓小雪，萬(wàn)麗梅，楊玉彬，陳曉波，武 鵬,陳偉雄，李紅玉，孫玉嬌，朱海麗，陳 彬,楊 敏,楊 楠△,劉步平,

(1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080; 2.中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006； 4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006)

缺血性腦卒中(Ischemic Cerebral Stroke，ICS) 發(fā)病率和死亡率高[1-2]，臨床治療上存在著很大困難[3]。有研究表明[4-5]，缺血性腦卒中的發(fā)生與血液流變學(xué)異常密切相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示針灸干預(yù)有效，但用血液流變學(xué)評(píng)估的干預(yù)效果結(jié)論不一[6-7]，影響臨床推廣。研究表明，SPBS有較好信度和效度[8-9]。為客觀評(píng)估針灸治療缺血性腦卒中對(duì)血液流變學(xué)的影響效果，筆者收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

即日采用電子檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WF)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、EMbase和The Cochrane Library。中文先檢索主題詞=“缺血性腦卒中”或“缺血性腦血管病”或“缺血性腦病”或“缺血性腦梗死”或“缺血性腦梗塞”或“缺血性腦中風(fēng)”或“腦缺血”或“椎底動(dòng)脈供血不足”，再在結(jié)果中檢索主題詞=“針刺”或 “電針”或“耳針”或“頭針”或“電熱針”或“腕踝針”或“溫針”或 “針灸”或“針?biāo)帯被颉懊坊ㄡ槨?，然后在結(jié)果檢索主題詞=“血液動(dòng)力學(xué)”或”血流動(dòng)力學(xué)”或“血流變學(xué)”或“血液流變學(xué)”的文獻(xiàn)。外文數(shù)據(jù)庫(kù)用[Title/Abstract]，先檢索Ischemic stroke OR Ischemic encephalopathy OR Cerebral ischemia，再在結(jié)果中檢索Acupuncture OR Needle，然后在結(jié)果中檢索Hemodynamics OR Hemorheology。檢索年限均自建庫(kù)至檢索日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照(RCT)的文獻(xiàn)；②缺血性腦卒中診斷明確[10]；③試驗(yàn)組含針灸手段；④結(jié)局指標(biāo)為血漿黏度、紅細(xì)胞壓積(HCT)、纖維蛋白原(FIB)和有效率等[11]；⑤文獻(xiàn)語(yǔ)言不限；⑥能獲取全文；⑦其他不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①報(bào)道資料不全的文獻(xiàn)；②不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，按期刊、學(xué)位論文、會(huì)議和報(bào)紙的順序只計(jì)入發(fā)布在靠前媒介的1篇文獻(xiàn)，發(fā)表在同一媒介的文獻(xiàn)只計(jì)入影響因子最高的1篇文獻(xiàn)，同一試驗(yàn)不同階段只計(jì)入最新文獻(xiàn)，不同語(yǔ)種發(fā)表只計(jì)入中文文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名利益無(wú)關(guān)者平行獨(dú)立檢索和提出數(shù)據(jù)，交叉校對(duì)，遇分歧協(xié)商一致，無(wú)法達(dá)成共識(shí)引入利益無(wú)關(guān)的第三方解決。提取內(nèi)容包括：作者、題目、發(fā)表日期、作者、分組、樣本量、設(shè)計(jì)實(shí)施方案、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)果報(bào)告、干預(yù)措施、干預(yù)周期和血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、纖維蛋白原和紅細(xì)胞壓積)等結(jié)果。質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)項(xiàng)目組前期多項(xiàng)研究[12-15]，采用Jadad評(píng)分[16]。結(jié)合采用研究機(jī)構(gòu)(AHRQ)推薦的“研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[17]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

用RevMan 5.3軟件，評(píng)分用加權(quán)均數(shù)，區(qū)間估計(jì)用95%CI，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究間的一致性行χ2檢驗(yàn)，存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2>50%)選隨機(jī)模型，異質(zhì)性不明顯(P>0.1，I2≤50%)選固定模型。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。同時(shí)采用試驗(yàn)序貫分析(Trial Sequential Analysis Review，TSA)0.9.5.10軟件進(jìn)行序貫分析，評(píng)價(jià)各指標(biāo)需求數(shù)據(jù)量(Required Information Size，RIS)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

如圖1，共檢出文獻(xiàn)704篇，依次剔除文獻(xiàn)696篇，最終納入8篇[18-25]，均為中文。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)概況及質(zhì)量

8篇[18-25]納入文獻(xiàn)涉及研究8項(xiàng)，每項(xiàng)研究報(bào)道55～108例，累計(jì)530例，試驗(yàn)組267例、對(duì)照組263例，如表1。8項(xiàng)研究均采用隨機(jī)方法，其中2篇[23，25]采取先后順序隨機(jī)，3篇[19-20，22]采取數(shù)字隨機(jī)表；納入所有文獻(xiàn)研究的分配隱藏均不清楚。僅3篇[20,22,25]提及干預(yù)的不良反應(yīng)；1篇[22]提及采用單盲，余均未提及盲法；試驗(yàn)組均為針灸干預(yù)，對(duì)照組有采取西藥[20]、康復(fù)[22]和常規(guī)治療[18-19,21,23-25]等手段。納入文獻(xiàn)研究Jadad評(píng)分，僅有2篇[20，22]得分為4分；其余評(píng)分較低。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 血液流變學(xué)結(jié)果

2.3.1 血漿黏度的影響 7項(xiàng)研究[18-20,22-25]均記錄了針灸對(duì)缺血性腦卒中患者的血漿黏度的變化。存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=95%)，選隨機(jī)模型，針灸組患者治療后血漿黏度降低水平大于對(duì)照組，[OR=-0.17，95%CI(-2.70，-0.69)]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

TSA序貫分析中見，在α=0.05、β=0.2時(shí)，針灸對(duì)血漿黏度指標(biāo)，達(dá)到顯著性檢驗(yàn)水平的RIS需要4 011例。結(jié)果雖未超過此數(shù)據(jù)，但已跨過了TSA的界值，提前得到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果,見圖2。對(duì)于血漿黏度結(jié)局指標(biāo)，雖然部分研究的質(zhì)量不高，但研究的結(jié)果類同，聯(lián)合TSA可證實(shí)血漿黏度結(jié)局指標(biāo)的合并結(jié)果是可信的。見圖3。

圖3 兩組對(duì)血漿黏度水平影響的序貫分析

2.3.2 紅細(xì)胞壓積的影響 5項(xiàng)研究[18-20,22,25]報(bào)告了針灸對(duì)缺血性腦卒中患者的紅細(xì)胞壓積的變化。存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=94%)，選隨機(jī)模型，針灸組患者治療后紅細(xì)胞壓積降低水平大于對(duì)照組[OR=-0.97，95%CI(-1.90,-0.05)]，P<0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 兩組對(duì)紅細(xì)胞壓積水平影響的比較

TSA序貫分析中見，在α=0.05、β=0.2時(shí)，針灸對(duì)血漿黏度指標(biāo)，達(dá)到顯著性檢驗(yàn)水平的RIS需要4 011例。結(jié)果雖未超過此數(shù)據(jù)，但已跨過了TSA的界值，與上述Meta分析結(jié)果一致，聯(lián)合TSA 可證實(shí)針刺治療缺血性腦卒中影響血漿黏度結(jié)局指標(biāo)的合并結(jié)果是可信的。見圖5。

圖5 兩組對(duì)紅細(xì)胞壓積水平影響的序貫分析

2.3.3 纖維蛋白原的影響 3項(xiàng)研究[20-21,23]報(bào)告了針灸對(duì)缺血性腦卒中患者的纖維蛋白原水平變化。存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=64%)，選隨機(jī)模型，針灸組與對(duì)照組在血纖維蛋白原含量改變方面差異[OR=-0.22，95% CI(-0.48, 0.04)]，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 兩組對(duì)纖維蛋白原水平影響的比較

2.3.4 高切全血粘度的影響 5項(xiàng)研究[19-20,22,24-25]比較針灸干預(yù)治療與常規(guī)治療對(duì)高切全血粘度水平的影響，異質(zhì)性不明顯(P=0.53，I2=0%)，選固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量[OR=-0.18，95% CI(-0.33,-0.03)]，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖7 兩組對(duì)高切全血粘度水平影響的比較

TSA序貫分析中見，在α=0.05、β=0.2時(shí)，針灸對(duì)高切全血粘度指標(biāo)，達(dá)到顯著性檢驗(yàn)水平的RIS需要4 011例。結(jié)果雖未超過此數(shù)據(jù)，但已跨過了TSA的界值，與上述Meta分析結(jié)果一致，聯(lián)合TSA可證實(shí)針刺治療缺血性腦卒中影響高切全血粘度的合并結(jié)果是可信的。見圖8。

圖8 兩組對(duì)高切全血粘度水平影響的序貫分析

2.3.5 低切全血粘度的影響 6項(xiàng)研究[19-23,25]比較針灸干預(yù)治療與常規(guī)治療對(duì)低切全血粘度水平的影響。存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=76%)，選隨機(jī)模型，針灸組患者治療后低切全血粘度水平降低大于對(duì)照組[OR=-0.66，95% CI(-1.18,-0.145)]，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 兩組對(duì)低切全血粘度水平影響的比較

TSA序貫分析中見，在α=0.05、β=0.2時(shí)，針灸對(duì)低切全血粘度水平，達(dá)到顯著性檢驗(yàn)水平的RIS需要4 011例。結(jié)果雖未超過此數(shù)據(jù)，但已跨過了TSA的界值，與上述Meta分析結(jié)果一致，聯(lián)合TSA可證實(shí)針刺治療缺血性腦卒中影響全血粘度水平的合并結(jié)果是可信的。見圖10。

圖10 兩組對(duì)低切全血粘度水平影響的序貫分析

2.3.6 對(duì)紅細(xì)胞聚集指數(shù)的影響 3項(xiàng)研究[18-19,22]比較針灸干預(yù)治療與常規(guī)治療對(duì)紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平的影響，異質(zhì)性不明顯(P=0.51，I2=0%)，選固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量[OR=-0.22，95%CI(-0.48,0.04)]，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11。

圖11 兩組對(duì)紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平影響的比較

2.3.7 敏感性分析 SMD與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果大體基本一致，提示其結(jié)果穩(wěn)定性一般。

2.3.8 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，“倒漏斗圖”如圖12，結(jié)果顯示圖形分布對(duì)稱性欠佳，說明納入研究可能存在發(fā)表偏倚。

圖12 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討論

缺血性腦卒中為社會(huì)致命率高、致殘率高的疾病，嚴(yán)重影響人類的健康。同時(shí)也給國(guó)家造成很大的經(jīng)濟(jì)損失，這已引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。本病病變部位雖然在腦，但血液成分、血流動(dòng)力學(xué)或血管壁的異常改變是引起該病的主要原因[26]。Velcheva等[27]研究表明，血液流變學(xué)的異常與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展有密切相關(guān)性，因其與血管損傷、微循環(huán)障礙以及血栓的形成也息息相關(guān)。

針灸是中醫(yī)臨床最具有特色的療法，具有祛瘀止痛、活血通絡(luò)的功效。研究發(fā)現(xiàn)，針灸對(duì)血液流變學(xué)中不同切變率、全血黏度有一定的作用，可改善大腦血液供應(yīng)，促進(jìn)大腦血液循環(huán)等[28-29]。有研究[30-32]曾報(bào)道過針灸對(duì)缺血性腦卒中治療的有效性，但其未通過TSA序貫分析進(jìn)行驗(yàn)證。尚未見有研究對(duì)針灸改善缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)(全血高切黏度、全血低切黏度)的作用進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，雖有部分得出了可能的結(jié)論，也由于對(duì)全血低切黏度切變率、全血高切黏度等的選擇標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)行統(tǒng)一要求，且其所選文獻(xiàn)中也均未提及，所以影響了最終合并結(jié)果的可靠性。從循證實(shí)踐角度,Meta分析是針對(duì)某一問題全面收集文獻(xiàn)，按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格納入文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和定性分析的一種醫(yī)學(xué)研究方法[33-34]。使用Meta分析對(duì)具有相同目的且相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)和定量分析，能提高統(tǒng)計(jì)功效[35]。為此，本次研究選擇對(duì)全血低切黏度切變率、全血高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原等多個(gè)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)比較統(tǒng)一的血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，并分別繪制森林圖及TSA序貫分析。本研究采用TSA分析納入研究的結(jié)果穩(wěn)定性和證據(jù)量，結(jié)果顯示對(duì)針灸影響缺血性腦卒中血液流變學(xué)中的血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、高切全血粘度和低切全血粘度檢驗(yàn)結(jié)果尚可基于足夠的證據(jù)量。這提示本研究對(duì)針灸影響缺血性腦卒中血液流變學(xué)影響的結(jié)論可信度高，未來(lái)可在本研究結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)行深入分析。

本研究分析結(jié)果顯示，針灸較常規(guī)治療對(duì)于缺血性腦卒中患者血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、高切全血粘度和低切全血粘度的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，針灸可更好地緩解血液高黏狀態(tài)，增加缺血區(qū)的血流量及流速，以至提高缺血區(qū)域的血液流供應(yīng)。然而在降低纖維蛋白原及紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的8項(xiàng)研究[18-25]均有明確的提及隨機(jī);各研究都對(duì)患者的年齡、性別和病程等一般情況進(jìn)行了基線比較，針灸組與對(duì)照組初始條件齊同，具有可比性。但總體研究質(zhì)量欠佳[20,22,24]，未曾提及干預(yù)措施的副作用。所有研究的分配隱藏均未明，缺乏2個(gè)月以上的隨訪周期。敏感性分析結(jié)果顯示尚可，剔除單個(gè)樣本對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)局的影響不大，說明各研究在針灸手法及實(shí)施方面雖存在一定的差異，但兩組試驗(yàn)設(shè)計(jì)均齊同，具有可比性，對(duì)Meta結(jié)果無(wú)明顯影響。總的來(lái)說，由于目前納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，研究患者人群均為中國(guó)人群，仍需更大樣本量及高質(zhì)量的研究進(jìn)一步提供有力證據(jù)。

今后的相關(guān)研究要盡最大可能提高研究質(zhì)量。例如，采用正確隨機(jī)方案隱藏方法[36]，盡可能采用盲法，甚至雙盲[37-39]，可進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪[40]。本研究結(jié)果提示，針灸對(duì)缺血性腦卒中患者的血液流變學(xué)指標(biāo)有所改善，可緩解血液高黏狀態(tài)，改善缺血灶的血流供應(yīng)，提高缺血性腦卒中的治療效果，應(yīng)選用更具豐富意義的特異性指標(biāo)驗(yàn)證治療效果[41-43]，提高文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量，為臨床推廣應(yīng)用提供充分強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上，本研究結(jié)果提示，針灸對(duì)缺血性腦卒中患者的血液流變學(xué)指標(biāo)改善效果明確，可以緩解血液高黏狀態(tài)，改善缺血灶的血液供應(yīng)，提高缺血性腦卒中的治療效果。