林喆，黎清俊羽，周佳，王雨辰，周高峰，劉俊秀，黃曉巍*，徐巖*

（長春中醫(yī)藥大學(xué)·吉林長春·130117）

鹿茸（Cervi Cornu Pantotrichum）是常用傳統(tǒng)中藥材之一,是雄性梅花鹿（Cervus nippon Temminck）或馬鹿（Cervus elaphus Linnaeus）未骨化密生茸毛的幼角[1]。作為名貴的動(dòng)物藥,鹿茸在中國有悠久的歷史,在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為中品,具有補(bǔ)腎陽、益精髓、強(qiáng)筋骨的功效[2]。中醫(yī)臨床治療心血管疾病,癥見畏寒肢冷、面色晄白等陽虛證表現(xiàn)時(shí),常佐以鹿茸,溫腎陽以助心陽[3]。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),鹿茸提取物鹿茸多肽、鹿茸膠原具有抗骨質(zhì)疏松[4]、促進(jìn)骨愈合[5]、抗疲勞[6]、抗衰老[7]等廣泛的藥理作用,且在治療骨病方面的研究較為深入。除此之外,鹿茸及其活性成分在預(yù)防和治療其他疾病上也展現(xiàn)出了較好的療效,如抗心腦血管疾病等,這大大激發(fā)了國內(nèi)外學(xué)者的研究興趣。通過研究發(fā)現(xiàn),鹿茸在抗心肌梗死、抗心力衰竭、抗心肌缺血再灌注損傷等諸多方面具有顯著效果。除了對動(dòng)物及細(xì)胞進(jìn)行造模并考察鹿茸藥效作用的研究外,還在細(xì)胞因子和信號通路層面進(jìn)行了深入的探索。本文章對歷年國內(nèi)、外有關(guān)鹿茸及其活性成分對心血管疾病的保護(hù)作用及機(jī)制的研究進(jìn)行歸納總結(jié),以期為鹿茸的新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 改善心力衰竭

心力衰竭（heart failure,HF）一種由于心室結(jié)構(gòu)變化、心臟功能障礙引發(fā)的綜合性心肌疾病,心力衰竭的患者在臨床上常表現(xiàn)為呼吸困難、易疲勞和液體潴留,導(dǎo)致患者內(nèi)臟充血或水腫,多發(fā)生于心血管疾病的終末期,發(fā)病率和死亡率在心血管疾病中排名第一,是造成患者死亡的主要原因[8]。中醫(yī)認(rèn)為,心力衰竭多因心陽虛所致,陽氣虛則不能溫煦心脈。鹿茸在中藥四氣中屬溫,可以很好的發(fā)揮補(bǔ)腎壯陽的功效。根據(jù)中醫(yī)心腎相關(guān)理論,心陽始于腎陽,補(bǔ)腎陽即可強(qiáng)心陽,從而治療心衰。因此,通過益氣溫陽的方法治療慢性心力衰竭的效果顯著。

臨床研究表明,含有鹿茸的制劑“參茸散”可以顯著提高心力衰竭患者心功能,有效率達(dá)到91.07%[9]。此外,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,鹿茸可以通過抑制RAS系統(tǒng),改善心臟功能,提高網(wǎng)鈣泵相關(guān)蛋白活性,療效與克托普利相當(dāng)[10]。范全春等[11]采用醇提法制備鹿茸提取物,通過建立大鼠心梗后心衰模型,觀察慢性心衰大鼠在給與鹿茸提取物后的心功能、左心室病理變化,心肌細(xì)胞凋亡情況及AQPmRNA表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)鹿茸提取物可以顯著改善心衰大鼠的心臟功能,減少心肌細(xì)胞凋亡,抑制腎臟髓質(zhì)集合管激活,其機(jī)制可能與鹿茸生精補(bǔ)髓、益腎助陽、通利小便、祛除濕邪有關(guān)。于德欽等[12]在驗(yàn)證鹿茸對心肌收縮力的調(diào)節(jié)能力實(shí)驗(yàn)中,采用司氏法對蟾蜍心臟的心肌收縮力、心率進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)鹿茸凍干粉可顯著減輕因高鈣、低鈣條件而導(dǎo)致的心肌收縮興奮或抑制,但對心率沒有顯著影響,證明鹿茸可以改善低鈣血癥及心力衰竭造成的心肌損傷。Ming-Jing Shao等[13]以中醫(yī)心腎相關(guān)理論為基礎(chǔ),觀察鹿茸粉對心力衰竭大鼠心臟功能及血清腦鈉肽水平的影響,發(fā)現(xiàn)鹿茸治療可以提高大鼠LVFS/LVEF水平,降低BNP水平,逆轉(zhuǎn)心肌纖維化,通過提高超氧化物歧化酶活性,降低機(jī)體丙二醛水平,從而保護(hù)缺血心肌的繼發(fā)性損傷。

2 改善動(dòng)脈粥樣硬化

由血管內(nèi)皮功能障礙、脂代謝異常、平滑肌細(xì)胞增生等造成的動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）也是心血管疾病發(fā)生的重要誘因。當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí),細(xì)胞內(nèi)外的脂質(zhì)會(huì)在動(dòng)脈內(nèi)膜上積聚,產(chǎn)生黃色粥樣病變[14]。雖然在中醫(yī)理論中,曾經(jīng)并無“動(dòng)脈粥樣硬化”這一說法,但其發(fā)病原因和發(fā)病癥狀均中醫(yī)理論中的“脈痹、胸痹”有極大相似性。也就是說,陰虛、陽虛、氣虛、血瘀、痰濁均可導(dǎo)致“動(dòng)脈粥樣硬化”,而使用鹿茸治療,則可以根據(jù)其溫腎助陽的藥性,補(bǔ)腎、活血,從改善血管內(nèi)皮功能障礙、調(diào)節(jié)脂代謝異常這兩個(gè)方面去緩解粥樣硬化的發(fā)生。

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌缺血再灌注、高血壓及其他心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān),是心血管疾病臨床治療中的關(guān)鍵點(diǎn)[15]。當(dāng)血管損傷發(fā)生時(shí),藥物治療可以通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、成管能力來恢復(fù)血液供應(yīng),從而減輕缺血組織或器官的損傷。

Xiang Xiao等[16]研究鹿茸蛋白對缺血缺氧心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)鹿茸蛋白能有效改善無血清無氧氣狀態(tài)下CMECs細(xì)胞的生存能力,減輕細(xì)胞的凋亡,提高線粒體膜電位、細(xì)胞遷移能力及毛細(xì)血管管形成能力,逆轉(zhuǎn)缺血缺氧誘導(dǎo)的Akt、caspase-3、Bcl-2和Bax表達(dá)的變化,其機(jī)制可能與激活PI3K/Akt信號通路,促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移有關(guān)。賀怡然[17]發(fā)現(xiàn),鹿茸能夠顯著促進(jìn)外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）增殖,提高大鼠外周血NO含量,提升血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平,從而達(dá)到促進(jìn)血管新生,修復(fù)心肌損傷的目的。袁玲[18]發(fā)現(xiàn),鹿茸可以有效升高心肌梗死邊緣區(qū)Bcl-2表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生,并通過提高心肌組織中NO含量,保護(hù)血管內(nèi)皮完整性來發(fā)揮抗心肌缺血作用。研究還表明,鹿茸預(yù)處理可以提高心肌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性因子CGRP,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加血流量從而修復(fù)受損心肌。此外,鹿茸在體外實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出了良好的活性,對H2O2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷具有明顯的保護(hù)作用,提高內(nèi)皮細(xì)胞的存活率,降低HSP70蛋白的表達(dá)[19]。

2.2 脂代謝異常

人類生活水平的提高和生活壓力的增加改變了健康的膳食結(jié)構(gòu),肥胖、高血脂人群的日益增加,為高血壓、動(dòng)脈硬化、冠心病的發(fā)生埋下一顆定時(shí)炸彈,時(shí)刻危害人們的健康。作為歷史悠久的滋補(bǔ)保健類中藥,鹿茸也具有調(diào)節(jié)脂代謝異常的功效。

賈越光、劉秀梅等[20-21]研究證實(shí),高劑量鹿茸膠囊、鹿茸口服液均能降低老年小鼠肝臟中的脂肪含量,為預(yù)防和治療老年動(dòng)脈粥樣硬化提供有利依據(jù)；鹿茸多糖可以通過增強(qiáng)SOD活性,降低脂質(zhì)過氧化的發(fā)生,使脂肪細(xì)胞體積變小,從而達(dá)到減肥降脂的目的[22]。此外,有研究表明,馬鹿茸提取物可以有效控制糖尿病小鼠血糖升高,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂,預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[23]。Wanqiu Wang等[24]從梅花鹿鹿茸中分離出一種新多肽CPU2206,分子量為7127.6Da,通過實(shí)驗(yàn)證明CPU2206可以有效恢復(fù)脂質(zhì)代謝率,降低KK-Ay小鼠的血脂水平,并呈劑量依賴性,為尋找新的降脂藥物提供了思路。

3 改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease,CHD）簡稱冠心病,是指由于動(dòng)脈粥樣硬化后,血管由于病變發(fā)生狹窄、堵塞、痙攣,進(jìn)而引起心肌缺血壞死。會(huì)引起心絞痛、心肌梗死、猝死等多種結(jié)果。目前在全世界范圍內(nèi)愈發(fā)常見[25]。中醫(yī)將冠心病歸屬為“胸痹”“心痛“心悸”范疇,可以根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制從腎論治、從血瘀論治、從痰濁論治[26-27]。在眾多關(guān)于冠心病的治療理論中,孫蘭軍[28]、劉津君[29]認(rèn)為,在人體五臟六腑中,心和腎的關(guān)系極為密切。治其病,必先求其本,心病從腎而治,可以使用鹿茸發(fā)揮其甘溫的藥性,補(bǔ)益精血、補(bǔ)腎陽。強(qiáng)腎從而治心,活血祛瘀,改善因動(dòng)脈粥樣硬化造成的各種心肌損傷。

3.1 心絞痛

心絞痛（angina pectoris,AP）是由于冠狀動(dòng)脈供血不足,心肌發(fā)生急劇缺血缺氧而導(dǎo)致的常見心血管疾病,多在身體或精神緊張后發(fā)生,持續(xù)3至5分鐘,也會(huì)由于冠狀動(dòng)脈痙攣引起靜息狀態(tài)下的心絞痛,疼痛長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年[30]。中醫(yī)在治療冠心病心絞痛中的療效相當(dāng)顯著。

中山市東風(fēng)衛(wèi)生院曾于1969年試用中藥“活心丸”治療患者冠心病,處方中鹿茸通過發(fā)揮其益氣扶陽作用,與其他藥物配伍后能有效改善心律不齊、心絞痛,隨訪有效率達(dá)93%[31]。四川省鄰水縣人民醫(yī)院曾于2006年采用以鹿茸為君藥的院內(nèi)制劑治療患者心絞痛及胸悶,用鹿茸甘溫純陽的藥性來補(bǔ)元陰元陽,增加冠脈血流量,化瘀止痛,開胸通陽。使用鹿茸的藥物有效率能達(dá)到近9成,其中7成患者心電圖有顯著改善[32]。趙艷艷在對坤鹿通心湯治療冠心病心絞痛的臨床研究中發(fā)現(xiàn),該院內(nèi)制劑可以有效改善患者胸痛、胸悶、心悸等癥狀,有效率達(dá)83.33%,效果好于血府逐瘀湯對照組,為鹿茸治療冠心病心絞痛提供有利依據(jù)[33]。

3.2 心肌梗死

心肌梗死（myocardial infarction,MI）作為缺血性心臟病的最嚴(yán)重表現(xiàn),是心臟病死亡發(fā)生的主要原因。當(dāng)心肌梗死發(fā)生時(shí),會(huì)產(chǎn)生心肌組織纖維化、心肌重塑、心功能障礙和心力衰竭等嚴(yán)重后果。通過藥物治療減少纖維瘢痕面積,促進(jìn)心肌再生,減少細(xì)胞凋亡,對于逆轉(zhuǎn)或延緩心肌損傷具有重要意義[34]。

Baiping Cui等[35]研究以鹿茸為主要組成的中藥制劑固本培元散對成年哺乳動(dòng)物心臟損傷的修復(fù)作用。發(fā)現(xiàn)固本培元散能顯著提高心肌梗死小鼠左心室功能,減少心肌纖維化瘢痕形成,增加細(xì)胞增殖標(biāo)記物BrdU、心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物cTnT含量,增加心肌損傷后小血管形成數(shù)量,從促進(jìn)傷口愈合、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖、減少炎性細(xì)胞積累多方面提高心臟功能。趙靜等[36]通過結(jié)扎C57BL/6小鼠心臟左冠狀動(dòng)脈前降支制備心肌梗死模型,造模后給與鹿茸蛋白提取物14天,觀察小鼠心電圖變化、心肌N-BT染色及心肌病理學(xué)染色結(jié)果。發(fā)現(xiàn)鹿茸蛋白提取物可抑制小鼠心電S-T段變異率,調(diào)節(jié)心肌酶水平,降低心肌纖維化程度,減小心肌梗死面積。王子未等[37]發(fā)現(xiàn),鹿茸可增加大鼠心梗邊緣區(qū)CD31和α-SMA表達(dá),提高VEGF、bFGF含量,有效促進(jìn)心梗大鼠血管新生,改善血液循環(huán),促進(jìn)心肌損傷修復(fù),且呈劑量依賴性增加,為心肌梗死的防治研究提供了新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。張永和等[38-39]通過正交法確定鹿茸最佳提取工藝,并探究鹿茸提取物對實(shí)驗(yàn)性心肌損傷保護(hù)作用的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)鹿茸提取物可以不同程度的抑制大鼠內(nèi)皮素的釋放,促進(jìn)心鈉素的合成,減少缺血血管痙攣。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,鹿茸可以通過清除超氧陰離子自由基、減輕氧化應(yīng)激損傷、逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞凋亡多方面減輕梗死造成的心肌損傷。陳曉光等[40]發(fā)現(xiàn)鹿茸多肽可降低血清CK、LDH、AST、MDA活性,增加血清及心肌組織SOD活性,其機(jī)制可能與抗氧化作用有關(guān)。

3.3 心肌缺血再灌注損傷

當(dāng)缺血性心臟病發(fā)生時(shí),使用溶栓治療或直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是縮小心肌梗死范圍和改善臨床結(jié)果的最有效的策略。然而,恢復(fù)缺血心肌的血流量,即再灌注,會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心臟組織受損或功能障礙,這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷[41]（myocardial ischemia-reperfusion,MI/R）。

蘇哲坦等[42]對鹿茸精抗心肌缺血再灌注損傷進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)鹿茸精可以顯著降低缺血再灌注家兔的室顫發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間,此外,鹿茸精還能抑制自由基的產(chǎn)生,降低心肌細(xì)胞鈣含量,減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)連鎖反應(yīng),提示鹿茸具有良好的抗缺血-再灌注損傷作用。屈立新等[43]也通過實(shí)驗(yàn)證明,鹿茸精保護(hù)缺血再灌注損傷的機(jī)制為防止鈣超載,增強(qiáng)Ca2+-Mg2+-ATP和Na+-K+-ATP活性,促進(jìn)心肌組織中ATP的合成,從而保護(hù)細(xì)胞膜完整性。魏瑋[44]在對鹿茸多肽進(jìn)行分離純化后探究其對心肌缺血再灌注損傷的作用,結(jié)果表明,鹿茸多肽通過降低受損心肌及血清中的LDH、CK、AST、MDA活性,升高SOD、CAT、GSH-Px活性保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷,該多肽的分子量在6.5KD左右。此外,陳曉光等[45]通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了鹿茸多肽對異丙腎上腺素誘發(fā)大鼠心肌損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)當(dāng)異丙腎上腺素過量注射時(shí),大鼠心肌發(fā)生缺血性損傷,而鹿茸多肽能顯著提高SOD活性。何瑩瑩等[46]通過實(shí)驗(yàn)證明,鹿茸多肽可以明顯改善心肌缺血再灌注大鼠心臟細(xì)胞的炎性浸潤、水腫,減小大鼠心肌梗死面積和膠原附著面積,降低血清cTnT、CKMB、LDH水平,升高心肌組織中Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)水平,其機(jī)制可能與激活內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激防御通路有關(guān)。

4 其他

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),以鹿茸為主藥的二參復(fù)脈膠囊可以有效拮抗藥物所致的大鼠緩慢性心律失常,改善小鼠心臟功能[47]。肖響等研究發(fā)現(xiàn),鹿茸蛋白可以下調(diào)晚期凋亡細(xì)胞數(shù)量,提高線粒體膜電位,并促進(jìn)p-Akt蛋白表達(dá),表明鹿茸蛋白可以在缺血缺氧條件下保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡[54]。此外,鹿茸多肽可顯著減輕阿霉素誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞損傷,提高Caspase9、SMAD7、PKC蛋白表達(dá)活性,降低TGFβ-1表達(dá)活性,減少抗腫瘤藥阿霉素的心臟毒性,保護(hù)心肌細(xì)胞[48-50]。

5 總結(jié)與展望

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,流行性傳染病逐漸得到控制,人類的平均壽命延長,心腦血管疾病已逐漸成為危害公眾健康的常見病。吸煙、酒精攝入、運(yùn)動(dòng)缺乏、飲食失節(jié)、工作過勞等不良生活習(xí)慣打破了人體自有的平衡狀態(tài),邪毒入侵、心脈不暢、痰濁阻滯直接引發(fā)多種心腦血管疾病。

近年來對于鹿茸的研究表明,鹿茸及其提取物在心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用,在治療心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等方面具有良好的療效,藥理作用機(jī)制主要包括抑制氧化應(yīng)激、抗凋亡、保護(hù)內(nèi)皮功能,并通過多通路多靶點(diǎn)共同發(fā)揮作用,具有廣泛的應(yīng)用前景。同時(shí),近年來關(guān)于鹿茸的大量研究,也使我們發(fā)現(xiàn)了一些治療心血管疾病的新型分子靶標(biāo),如Nrf2/ARE、AMPK、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。鹿茸作為傳統(tǒng)動(dòng)物藥,具有巨大的心血管疾病防治潛力,但其作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步探討,以更好的為鹿茸的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù),推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。