宋佳，何俊桓，王仙婷，朱詩敏，唐根云，2，3,4*

(1.湖南醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，懷化418000；2.腦與神經(jīng)內(nèi)分泌疾病湖南省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，懷化418000;3.中藥合成生物學(xué)研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，懷化418000,4.侗醫(yī)藥研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，懷化418000)

人參屬于五加科(Araliaceae)人參屬(Panax L)植物,作為一種補(bǔ)益中藥具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗哮喘、抗抑郁、抗疲勞、抗病毒、抗氧化、抗?jié)兊榷喾N藥理作用[1]。人參皂苷是主要活性成分,已被證明可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫和代謝系統(tǒng),并具有抗應(yīng)激和抗衰老的藥理活性。人參皂苷主要分為三種,即原人參三醇(PPTs;人參皂苷Rg1、Re、Rg2、Rh1、Rf)、原人參二醇(PPD;人參皂苷Rb1,Rb2,Rd,Rg3和Rh2)和齊墩果酸衍生物(人參皂苷Ro)[2]。目前,我國人口老齡化的程度不斷加劇,神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率逐年升高,本文就近7年國內(nèi)外文獻(xiàn)中人參皂苷的神經(jīng)藥理活性以及治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病做如下綜述。

1 人參皂苷對阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙的治療作用

1.1 人參皂苷抑制β淀粉樣蛋白的沉積

阿爾茨海默病癥(Alzheimer disease,AD)是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[3],主要特點(diǎn)是膽堿能異常、β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、廣泛的神經(jīng)元丟失[4]。AD患者大腦積累的大量β-淀粉樣斑塊是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件,其由淀粉樣前體蛋白(amyloid precusor protein,APP)被β-分泌酶和γ-分泌酶水解形成,同時(shí)膜成分如膽固醇和神經(jīng)節(jié)苷脂也能增強(qiáng)β-淀粉樣斑塊的產(chǎn)生[5]。有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2能夠降低細(xì)胞膽固醇和脂筏水平,減少β淀粉樣蛋白分泌,從而抑制膜APP內(nèi)吞過程[6]。人參皂苷Rg2誘導(dǎo)自噬可降低AD小鼠大腦細(xì)胞內(nèi)Aβ42的水平和細(xì)胞外斑塊的形成,改善AD小鼠模型的認(rèn)知障礙[7],人參皂苷Rb1和Rg1通過Akt和ERK1/2信號通路上調(diào)p-Akt和p-ERK1/2水平,促進(jìn)海馬神經(jīng)元的神經(jīng)突生長,對暴露于Aβ25-35的海馬神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8-9],且人參皂苷Rg1通過促進(jìn)AD相關(guān)蛋白的清除,激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和p-TrkB通路來修復(fù)海馬長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)和記憶[10]。人參皂苷Rg1通過增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ))與Bace1啟動(dòng)子的結(jié)合來抑制β-淀粉樣蛋白裂解酶1(Bace1)的轉(zhuǎn)錄和翻譯,從而降低Bace1活性,最終減弱Aβ的產(chǎn)生,此外,Rg1增加胰島素降解酶IDE(另一種PPARγ靶基因)的表達(dá),并促進(jìn)Aβ1-42的清除[11]。

1.2 人參皂苷具有中樞擬膽堿活性

AD的大腦發(fā)病過程與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）缺乏密切相關(guān),膽堿能系統(tǒng)在AD患者中嚴(yán)重受損,而膽堿能標(biāo)志物乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase,ChAT)和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicle acetylcholine transporter,VAChT)在膽堿能神經(jīng)傳遞過程中起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷Re和Rd能有效增強(qiáng)N2a細(xì)胞中ChAT/VAChT基因的表達(dá),增加ACh的產(chǎn)生,對抗AD的發(fā)病過程和進(jìn)展[4]。大腦暴露于脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）可顯著損害工作和空間記憶,人參皂苷Rg1阻止LPS誘導(dǎo)的乙酰膽堿(ACh)水平下降和乙酰膽堿酯酶活性增加,使LPS處理小鼠的前額皮層（PFC）和海馬中減少的α煙堿型乙酰膽堿受體表達(dá)恢復(fù),有效緩解LPS引起的認(rèn)知功能下降[12]。

1.3 人參皂苷具有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用

在大腦皮層和海馬皮層中,Aβ誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷[13]。而人參皂苷Rg3和Rh2能夠選擇性上調(diào)PI3K/Akt,抑制ERK活化,降低神經(jīng)炎癥的毒性,抑制炎癥因子,減少三甲基氯化錫損傷大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡[14]。活性氧（reactive oxygen species,ROS）作為氧化應(yīng)激早期標(biāo)志,其過度的氧化作用可引起細(xì)胞損傷。有研究認(rèn)為人參皂苷Rb1可通過作為PPARγ的激動(dòng)劑,通過減少由膽固醇流出增強(qiáng)引起的活性氧積累和脂質(zhì)過氧化以及增加抗氧化的過氧化氫酶CAT的表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10],同時(shí)人參皂苷Rb1、Rd、Rg1、Rg3和Rh2通過激活Nrf2通路,增強(qiáng)SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的活性并顯著降低過氧化氫和Aβ?lián)p傷神經(jīng)細(xì)胞模型中的ROS的水平,起到抗氧化應(yīng)激的作用,參與AD的防治過程[14-20]。

1.4 人參皂苷能夠抑制細(xì)胞凋亡

Caspases作為細(xì)胞凋亡信號的蛋白水解酶,參與AD神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的病理過程。人參皂苷Rd、Rb1和Rg1能夠下調(diào)Caspase-3和Caspase-9的蛋白水平、升高Bcl-2/Bax的比例來改善過氧化氫和Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[2,10,13,15,16,17,18,19]。研究證明人參皂苷Rb2通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)中p38,ERK和JNK活性和凋亡誘導(dǎo)因子（Apoptosis Inducing Factor,AIF）易位抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性,并上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá),降低了促凋亡基因Bax水平。抑制AIF介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡。發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,達(dá)到治療AD的效果[17]。

1.5 人參皂苷能夠增強(qiáng)自噬過程

越來越多的研究指出了自噬體在AD早期在海馬和皮質(zhì)軸突中的積累這導(dǎo)致自噬通量的阻斷和自噬體不能與細(xì)胞體周圍的溶酶體正確融合[21],因此,自噬增強(qiáng)是對抗錯(cuò)誤折疊蛋白毒性的一種有前途的治療策略,人參皂苷在腸道中的代謝產(chǎn)物人參皂苷CK可抑制mTOR的磷酸化,增強(qiáng)自噬,提高星形膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除率[3]。而人參皂苷Rg2以AMPK依賴和mTOR非依賴的方式激活自噬過程,增強(qiáng)了淀粉樣物質(zhì)的清除,改善了阿爾茨海默病小鼠模型中的認(rèn)知行為[22]。

2 人參皂苷對缺血性腦卒中的治療作用

2.1 人參皂苷減輕缺血性腦卒中患者的再灌注損傷

缺血性腦卒中是由于腦供血不足而導(dǎo)致腦組織壞死的總稱,會(huì)導(dǎo)致患者有不同程度的神經(jīng)功能障礙,造成患者的生活與社交能力障礙,甚至導(dǎo)致病人肢體殘疾或死亡[23]。人參皂苷可有效地減輕該病患者腦組織缺血再灌注的損傷,改善腦神經(jīng)的功能。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明,人參皂苷Rg1通過抑制Ca2+過度流入神經(jīng)元細(xì)胞,降低缺血再灌注后神經(jīng)元中NO活性,發(fā)揮對海馬神經(jīng)元細(xì)胞缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[23]。且Rg1能夠下調(diào)水通道蛋白（AQP4）和蛋白酶活化受體-1（PAR-1）的表達(dá),防止缺血再灌注腦損傷大鼠血腦屏障破壞和腦梗死[24-25]。而人參皂苷Rd通過抑制ASK1-JNK通路,下調(diào)Caspase-3的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)對脊髓缺血/再灌注損傷（ischemic/reperfusion injury I/RI）的神經(jīng)保護(hù)作用[26]。另外,有研究證明Rd通過PI3K/Akt/GSK-3β通路減輕腦缺血所致神經(jīng)功能障礙[27]。

2.2 人參皂苷促進(jìn)神經(jīng)元的再生

缺血性卒中由于腦損傷會(huì)導(dǎo)致快速和顯著的神經(jīng)功能障礙[23]。軸突再生和重連在神經(jīng)重塑中起關(guān)鍵作用,通過重連神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來補(bǔ)償受損神經(jīng)[28]。有研究顯示,人參皂苷Rd通過增加血管內(nèi)皮生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá),激活PI3K/Akt和ERK1/2通路,增加調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和基因表達(dá),從而促進(jìn)神經(jīng)再生[29]。還過MAPK/ERK和PI3K/Akt通路上調(diào)特異性蛋白(growth associated protein-43,GAP-43)的表達(dá),促進(jìn)PC12細(xì)胞的神經(jīng)突的生長[30]。同時(shí)有研究表明。Rg1還能夠刺激神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells,NSCs）的分化,而分化的NSCs細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長因子可以改善脊髓局部微環(huán)境,誘導(dǎo)軸突再生進(jìn)而產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì),填補(bǔ)新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxicischemic encephalopathy,HIE）后的空洞,為軸突再生提供支持,促進(jìn)HIE大鼠模型腦功能的恢復(fù)[31]。同時(shí)還有研究顯示Rb1可以通過cAMP/PKA/CREB信號通路改善腦卒中后小鼠的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和增強(qiáng)軸突再生[32]。

2.3 人參皂苷通過抗氧化應(yīng)激降低對神經(jīng)元的損傷

腦缺血再灌注后產(chǎn)生的大量自由基對神經(jīng)細(xì)胞有嚴(yán)重的損傷作用,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)成為預(yù)防缺血損傷的重要手段。有研究表明人參皂苷Rb1能抑制因腦缺血而過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中(nitric oxide,NO)、O2-和(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的表達(dá),從而保護(hù)大鼠大腦皮層神經(jīng)元免受過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞所介導(dǎo)的損傷[33]。也有研究表明,人參皂苷Rb1作為抗氧化劑在老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如中風(fēng))的抗衰老治療中具有良好的應(yīng)用前景[34]。同時(shí),人參皂苷Rg1通過抑制miR-144活性,并隨后在翻譯后水平上促進(jìn)Nrf2/ARE通路,從而減輕I/RI后的氧化應(yīng)激[35]。

3 人參皂苷對帕金森病的治療作用

帕金森(Parkinson's disease,PD)是老年人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一,其主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失,因而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受漸進(jìn)性損傷的成為了一種治療策略。Rg1抑制MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減少SNPC區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的丟失從而起到神經(jīng)保護(hù)的作用[36]。且Rg1通過抑制ROS-NF-KB途徑,激活P13K/AKt通路抑制促凋亡蛋白磷酸化,減少異常的α-突觸核蛋白（PD致病基因）介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥而發(fā)揮抗氧化、抗凋亡和神經(jīng)保護(hù)的作用[37-38]。而人參皂苷Rb1不僅通過抑制核因子κB磷酸化防止LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥以及減少黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失[39]。而且通過跨突觸α-突觸核蛋白/PSD-95途徑上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT-1水平來改善運(yùn)動(dòng)缺陷并防止多巴胺神經(jīng)元死亡,使突觸可塑性和興奮性傳遞得到改善[40-41]。人參皂苷Rd和Re通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),逆轉(zhuǎn)PD小鼠多巴胺神經(jīng)元凋亡一系列調(diào)控基因和蛋白的異常表達(dá)來實(shí)現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用[41]。

4 人參皂苷對抑郁癥的治療作用

抑郁癥是一種神經(jīng)精神疾病,但其確切機(jī)制尚不清楚。早期的研究表明,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏與抑郁癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)[42],(5-hydroxytrylamine,5-HT)是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),外源性給予5-HT可明顯減輕抑郁癥狀。人參皂苷Rb1通過促進(jìn)5-HT的合成產(chǎn)生抗抑郁作用[43]。而人參皂苷Rg3通過調(diào)節(jié)NA、ACTH和皮質(zhì)酮水平發(fā)揮抗抑郁作用[44]。人參皂苷Rh2可促進(jìn)海馬神經(jīng)元成熟和神經(jīng)發(fā)生,并通過抑制NF—KB信號通路降低海馬組織炎性反應(yīng)來發(fā)揮抗抑郁作用[45]。最近的研究表明缺乏BDNF/TrkB使嚙齒類動(dòng)物易患抑郁癥,而人參皂苷Rb1和Rg5可通過激活BDNF/TrkB-CREB通路起到抗抑郁作用[43],[46],此外人參皂苷的腸道代謝產(chǎn)物CK通過增加CUMS大鼠PFC和海馬區(qū)5-HT、DA及其代謝產(chǎn)物水平,促進(jìn)BDNF和NGF表達(dá),逆轉(zhuǎn)MAOB過表達(dá)而在嚙齒動(dòng)物中發(fā)揮抗抑郁作用[47]。人參皂苷Rg1一方面上調(diào)抑郁和記憶相關(guān)蛋白CPLX2,記憶相關(guān)蛋白SYN2、SNP25的表達(dá),改善3xTg-AD小鼠的記憶障礙和抑郁樣行為[48],另一方面通過調(diào)節(jié)NF-kB/NLRP3通路減輕大鼠慢性不可預(yù)測的輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣作用[49]。

5 結(jié)論與展望

本文總結(jié)了近7年來人參皂苷神經(jīng)生物學(xué)藥理活性以及人參皂苷治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最新進(jìn)展。上述體外研究表明人參皂苷具有較好的治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用,多種人參皂苷單體大多通過抑制Aβ沉積、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、抗炎癥、抗氧化應(yīng)激,激活特定通路、信號分子及表達(dá)相關(guān)蛋白等方面治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明可以減輕小鼠的認(rèn)知障礙。人參皂苷更多的作用靶點(diǎn)及其最有效的作用途徑還有待研究。

目前,AD致病因素和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,暫未有有效的藥物能將其治愈。尋找人參皂苷最有效的作用靶點(diǎn)及其與其他中西藥結(jié)合治療AD應(yīng)成為日后重點(diǎn)研究方向。此外,人參皂苷可以有效治療PD和抑郁癥,相對于目前臨床使用藥物來說毒性較小。但研究范圍仍比較局限,故人參皂苷也是一種治療PD和抑郁癥具有研究意義的前景藥物,現(xiàn)在人參皂苷藥效研究多在體外開展,但缺乏體內(nèi)試驗(yàn)及相關(guān)神經(jīng)藥理學(xué)數(shù)據(jù),隨著當(dāng)代中醫(yī)藥事業(yè)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人參皂苷的藥理研究將會(huì)取得新的突破。