徐向上，曹志新

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430030

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)近些年越來越多地被提起，但是目前關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的準(zhǔn)確定義尚未確定，大家普遍接受的是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)基于深層分型而對(duì)疾病診療在各個(gè)階段進(jìn)行分類的過程，這涵蓋了疾病的發(fā)生(遺傳史、生活方式、其他關(guān)聯(lián)疾病史)，分型(病理、分子分型)，臨床表現(xiàn)，診斷(體格檢查、物理檢查、基因測(cè)序等檢查)，治療(精準(zhǔn)手術(shù)、常規(guī)藥物、靶向及免疫藥物)，預(yù)后判斷(個(gè)體化預(yù)判、基因?qū)︻A(yù)后的判斷)[3]。我們認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也不應(yīng)該僅僅限于分子生物學(xué)的診斷和靶向治療，而應(yīng)該包括疾病的發(fā)病機(jī)制、精確診斷、精確分型及分層、精準(zhǔn)治療(包含外科微創(chuàng)精細(xì)化治療、內(nèi)科各種靶向治療、免疫治療等)，它是涵蓋整個(gè)疾病認(rèn)知及處理的一種過程。近年來，基因、免疫相關(guān)研究以及物理學(xué)、光學(xué)的進(jìn)步推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌發(fā)病原因、流行病學(xué)、診斷、治療等方面的快速發(fā)展，本文將著重從這些方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌分型方面的進(jìn)展

最被廣泛接受的胃癌分型是基于WHO指南的分型，即腺癌、印戒細(xì)胞癌和未分化癌三類[4]。而Lauren分型也被廣泛采用，分為腸型、彌漫型和混合/未分化類型[5]。由于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及分子測(cè)序的介入，依據(jù)胃癌分子特征進(jìn)行的分類也逐漸開始，有影響力的主要是癌癥基因組圖譜(TCGA)和亞洲癌癥研究小組(ACRG)的分類[6-7]，TCGA的分類主要基于外顯子組測(cè)序、DNA拷貝分析、DNA甲基化、mRNA和微小核糖核酸(miRNA)表達(dá)這些先進(jìn)平臺(tái)的大數(shù)據(jù)，它將胃癌分為四個(gè)亞型:EB病毒陽性型(EBV+)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)、染色體不穩(wěn)定型(CIN)和基因穩(wěn)定型(GS)。而ACRG基于分析腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性以及TP53的表達(dá)突變情況則將胃癌分為MSI、微衛(wèi)星穩(wěn)定伴有活躍的TP53型(MSS/TP53+)、微衛(wèi)星穩(wěn)定伴有不活躍的TP53型(MSS/TP53-)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)特征的微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS/EMT)四種類型。TCGA和ACRG兩個(gè)系統(tǒng)的分型對(duì)于胃癌的后續(xù)靶向治療、判斷病人的預(yù)后和復(fù)發(fā)的指導(dǎo)意義更大一些。比如MSI亞型預(yù)后較好，復(fù)發(fā)趨勢(shì)較低，MSS/TP53+和MSS/TP53-亞型預(yù)后中等，而MSS/EMT亞型復(fù)發(fā)率高，生存率低。

二、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制方面的進(jìn)展

關(guān)于胃癌的發(fā)病原因及機(jī)制的研究眾多，目前比較明確的是，同胃癌發(fā)病最相關(guān)的是幽門螺桿菌(Hp)的感染，Hp在胃黏膜上皮從炎癥到惡性轉(zhuǎn)化過程中起到非常重要的推動(dòng)作用，它參與這一過程的一系列分子生物學(xué)改變，比如DNA的高度甲基化以及眾多關(guān)鍵基因的突變，如APC基因、TP53基因突變、KRAS基因的擴(kuò)增激活等。

在胃癌具體的發(fā)病機(jī)制方面，大量的研究正在開展或者已經(jīng)獲得了很多有意義的結(jié)果。比如，研究證實(shí)EB病毒相關(guān)型胃癌主要發(fā)生于胃底和胃體[8]，在這些腫瘤中，CDKN2A啟動(dòng)子中已被證明存在DNA的高度甲基化；80%的EBV+亞型胃癌PIK3CA、JAK2、CD274分子和PD-L2的擴(kuò)增突變[9]，基于此機(jī)制研究的JAK2抑制劑和PD-L1/2拮抗劑應(yīng)作為EBV+腫瘤的治療獲得了初步的良好結(jié)果；而染色體不穩(wěn)定CIN類型的腫瘤幾乎占胃癌的一半，并常見于胃-食管交界處，CDH1、CTNNA1和RB1的染色體缺失和TP53突變(71%)在這一亞型腫瘤中很常見。

腫瘤標(biāo)志物常被用于確定臨床階段、評(píng)估治療反應(yīng)和預(yù)測(cè)治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)125和CA19-9在臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用。CEA被認(rèn)為是胃腸腫瘤肝轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)評(píng)估因素，并且在幾乎所有晚期胃癌中可以觀察到CEA升高[10]。CA19-9是一種常用于胃癌的標(biāo)志物，盡管它也存在于其他腫瘤中，但是結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物，CA19-9可以提供更多的信息來預(yù)測(cè)胃癌復(fù)發(fā)[11]。HER2是第一個(gè)可用于胃癌治療靶點(diǎn)的標(biāo)志物，HER2屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族，研究發(fā)現(xiàn)EGFR在胃癌過度表達(dá)并與腫瘤分化差、血管侵犯和較短的生存期有關(guān)[12]。

在許多腫瘤中，TP53突變被證明與預(yù)后不良相關(guān)。但是在胃癌中，TP53的狀態(tài)和病人預(yù)后之間的關(guān)系尚未明確。在胃癌中TP53突變似乎是支持參與各種信號(hào)通路的基因表達(dá)的輔助因子；并且其異常激活導(dǎo)致高增殖和轉(zhuǎn)移以及耐藥的產(chǎn)生。AURKA和MDM2是TP53的負(fù)調(diào)節(jié)因子，AURKA被證明在胃癌中被擴(kuò)增和過表達(dá)，其通過MDM2調(diào)節(jié)TP53的泛素化而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞存活[13]。DNA損傷修復(fù)也參與到胃癌的發(fā)生發(fā)展中，PARPs是參與基本損傷修復(fù)途徑的蛋白質(zhì)，許多研究發(fā)現(xiàn)不同腫瘤中PARPs出現(xiàn)上調(diào)，包括胃癌，PARP1在胃癌中的高表達(dá)與腫瘤侵襲和不良預(yù)后有關(guān)[14]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)，在胃癌中研究也甚多，目前已經(jīng)證明與胃癌預(yù)后比較相關(guān)的是MMP9和MMP15[15]。

5) 制定合理的繞行路線：楊莊路上左轉(zhuǎn)車輛的目的方向有2個(gè)，一個(gè)是進(jìn)入楊莊東街之后在楊莊東街與阜石路交叉口右轉(zhuǎn)進(jìn)入阜石路，另一個(gè)是進(jìn)入楊莊東街之后沿楊莊東街直行向北，對(duì)于這兩種行車目的，應(yīng)該給出對(duì)新進(jìn)口禁左之后的繞行路線，以滿足設(shè)置禁左的需要.

循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)被證明可以識(shí)別轉(zhuǎn)移的早期階段，常被用來判斷原發(fā)性腫瘤手術(shù)后病人獲益與否[16]，CTCs具有干細(xì)胞樣或EMT細(xì)胞的特征，因此可以用來評(píng)估腫瘤分期和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。在判斷腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面，循環(huán)DNA(非細(xì)胞性的,cfDNA)被證明比CTCs更敏感，這些游離DNA可以來源于正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，循環(huán)存在于血液中[17]。來源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，同樣被證明能夠用于胃癌的術(shù)后評(píng)估和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的判斷[18]。

miRNA是小的非編碼核糖核酸，具備調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，很多研究證明了其在胃癌增殖、分化和細(xì)胞侵襲過程中發(fā)揮作用，循環(huán)的miRNA可作為診斷胃癌復(fù)發(fā)的非侵入性生物標(biāo)志物[19]。而非編碼核糖核酸(lncRNA)也被證明參與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移并且與預(yù)后密切相關(guān)，成為潛在的干預(yù)靶點(diǎn)和判斷預(yù)后的標(biāo)志[20]。然而，這些最新的基礎(chǔ)研究需要進(jìn)一步的臨床研究來確定其實(shí)際臨床價(jià)值。

胃癌免疫相關(guān)的研究已經(jīng)進(jìn)行了很多年，免疫檢查點(diǎn)在胃癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及耐藥方面的作用逐漸被證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)分子的激活可以抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅，從而使腫瘤細(xì)胞得以逃離生存[21]。這些機(jī)制的研究已被認(rèn)可，因此，免疫檢查點(diǎn)的相關(guān)進(jìn)展在近些年主要集中在臨床使用價(jià)值的評(píng)估方面。

三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌診斷方面的進(jìn)展

隨著內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，胃癌的診斷有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，內(nèi)窺鏡不僅可以直視腫瘤的位置及形態(tài)，而且可以通過組織病檢進(jìn)行定性。近年來，內(nèi)窺鏡檢查有了革命性的發(fā)展，向精準(zhǔn)、快速方向發(fā)展。染色內(nèi)鏡的出現(xiàn)提高了早癌和癌前病變的檢出率，但是這種基于染料的方法既耗時(shí)又需要經(jīng)驗(yàn)，促使不依賴于染色的內(nèi)窺鏡——數(shù)字彩色內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，最常見的是可變光譜成像顏色增強(qiáng)技術(shù)(FICE)，窄帶成像技術(shù)(NBI)和I-Scan技術(shù)，這些技術(shù)重要的優(yōu)勢(shì)之一是使用白光內(nèi)窺鏡視圖可以在短時(shí)間內(nèi)生成類似彩色內(nèi)窺鏡的圖像。

激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(CLE)則使用激光作為光源[22]，通過放置在內(nèi)窺鏡頂部的微型顯微鏡對(duì)黏膜進(jìn)行檢查，能夠同時(shí)對(duì)病變內(nèi)部進(jìn)行組織學(xué)診斷，促使內(nèi)窺鏡檢查顯著進(jìn)步。這項(xiàng)技術(shù)催生了光學(xué)活檢的概念，多種新型內(nèi)窺鏡技術(shù)的使用顯著提高了對(duì)組織病理學(xué)診斷預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率，然而，如何對(duì)這些新系統(tǒng)產(chǎn)生的圖像進(jìn)行解釋尚未達(dá)成共識(shí)，目前最被接受的是Kudo Pit的分類模式。新內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的使用顯著提高了癌前病變和早癌的診斷率，包括美國(guó)胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)等全球多個(gè)重要胃腸協(xié)會(huì)均建議使用這些新的內(nèi)窺鏡技術(shù)來檢測(cè)胃腸道病變。

傳統(tǒng)的組織活檢一直發(fā)展應(yīng)用至今，近些年隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了液體活檢技術(shù)[23]，即從惡性腫瘤病人的生物體液中對(duì)腫瘤衍生生物標(biāo)志物進(jìn)行分析的技術(shù)。外周血是液體活檢方法的主要樣本，但液體活檢可以對(duì)尿液、胸水、腹水和腦脊液進(jìn)行檢測(cè)。因?yàn)槭芟抻诘湍[瘤負(fù)荷，液體活檢在早癌診斷中意義不大，但是在癌癥篩查、最小殘留疾病的檢測(cè)、藥物選擇、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和對(duì)藥物的反應(yīng)(包括耐藥性)方面優(yōu)勢(shì)突出。液體活檢的研究主要集中在CTCs、ctDNA、cfDNA或RNA以及腫瘤外泌體等方面。

四、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌外科治療方面的進(jìn)展

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)普遍的概念，因此不限于基因檢測(cè)和靶向治療。外科手術(shù)是局部胃癌最有效的治療方法，并且通常是治愈性的，但腫瘤切除不充分和淋巴結(jié)清掃不徹底會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，因此外科的精準(zhǔn)治療非常重要。

日本醫(yī)生在分析了數(shù)千例早期胃癌病人的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，早癌很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除得以開展，息肉切除術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和優(yōu)質(zhì)內(nèi)鏡器械的引入促進(jìn)了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)以及黏膜下剝離術(shù)(ESD)的發(fā)展，并且已經(jīng)被證實(shí)是安全有效的，這種微創(chuàng)的辦法能以最小的代價(jià)阻斷腫瘤的進(jìn)展、切除早癌，相比外科手術(shù)可以降低并發(fā)癥的發(fā)生和治療費(fèi)用，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在外科手術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)。但是，因?yàn)橛幸恍〔糠衷绨┎∪舜嬖诹馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移，其在胃癌的應(yīng)用仍存在一定爭(zhēng)議，術(shù)前的精準(zhǔn)超聲內(nèi)鏡被認(rèn)為是進(jìn)行評(píng)估的主要可信手段。

微創(chuàng)外科在胃癌治療中發(fā)展迅速，從2D腹腔鏡到3D腹腔鏡以及機(jī)器人手術(shù)的迅速開展，極大地促進(jìn)了胃癌在微創(chuàng)外科的進(jìn)展。隨著高清2D腹腔鏡以及3D腹腔鏡的出現(xiàn)、外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的增加，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)相對(duì)于開腹手術(shù)的優(yōu)勢(shì)明顯，在腹腔鏡特別是3D腹腔鏡下，可以更好地辨認(rèn)胃周邊的組織器官、區(qū)分血管和淋巴系統(tǒng)，腹腔鏡下的胃癌手術(shù)變成了無出血或微出血手術(shù)，清晰的手術(shù)視野也有利于淋巴結(jié)清掃的穩(wěn)定性，特別是在脾門、肝門-腹腔干等位置的淋巴結(jié)清掃顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)。李國(guó)新聯(lián)合國(guó)內(nèi)多中心的RCT研究證明了腹腔鏡相對(duì)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)在D2胃癌根治中不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥，是可行的[24]。得益于3D腹腔鏡高清、立體、高放大倍數(shù)的優(yōu)勢(shì)，各種全新的理論或者技術(shù)不斷出現(xiàn)，并應(yīng)用于胃癌領(lǐng)域，如我院龔建平等提出的膜解剖理論以及手術(shù)在胃癌中的使用，不僅提升了手術(shù)操作的精確性、淋巴結(jié)清掃的徹底性，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，而且也帶來了病人預(yù)后的改善(長(zhǎng)期隨訪結(jié)果待發(fā)表)[25]；黃昌明等學(xué)者提出的脾門清掃步驟大大降低了術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)并提高了淋巴結(jié)清掃的徹底性[26]；全腔鏡吻合技術(shù)在胃癌手術(shù)的使用進(jìn)一步降低了手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，正在進(jìn)行的中韓聯(lián)合KCLASS07臨床研究比較全腔鏡下遠(yuǎn)端胃癌根治和腹腔鏡輔助胃癌根治的結(jié)果值得期待。

為了精確手術(shù)切除范圍而產(chǎn)生了熒光腹腔鏡胃癌手術(shù)，這得益于吲哚菁綠(ICG)熒光成像系統(tǒng)[27]，術(shù)前ICG的標(biāo)記可以輔助術(shù)者術(shù)中判斷切除范圍選擇更合適的術(shù)式；而術(shù)中ICG的注射可以評(píng)估消化道重建的血供情況，從而減少吻合口瘺的發(fā)生，研究表明使用ICG也可以提高淋巴結(jié)檢出率。

機(jī)器人胃癌手術(shù)在一些大的醫(yī)學(xué)中心廣泛開展，有優(yōu)勢(shì)也存在劣勢(shì)，其具備和3D腹腔鏡一樣的高清晰度、立體縱深感，又可以避免人手顫抖所帶來的副損傷，使操作更精細(xì)準(zhǔn)確，但是因?yàn)槿狈χ苯佑|感反饋，手術(shù)時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，同時(shí)因?yàn)殚_機(jī)成本過高，治療費(fèi)用也增加不少。

在腹腔鏡胃癌手術(shù)大力開展的同時(shí)，消化道重建技術(shù)也在悄然改變，在傳統(tǒng)的Billroth Ⅰ和BillrothⅡ以及Roux-en-Y吻合方式的基礎(chǔ)上演變而來的三角法吻合(Delta吻合)、重疊法吻合(Overlap法)、Billroth Ⅱ加Braun吻合、Uncut Roux-en-Y吻合在遠(yuǎn)端胃癌手術(shù)的使用和Orvil法管型吻合器吻合、Overlap吻合及π吻合直線切割器吻合在全胃切除術(shù)中的使用主要是適應(yīng)完全腹腔鏡手術(shù)而出現(xiàn)的。而這些吻合方式的使用并沒有明顯增加出血及吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)，因此是可行的。雖然日本的一些研究依然認(rèn)為腹腔鏡近端胃切除術(shù)適應(yīng)于上部胃癌的治療，但是因?yàn)榻宋感g(shù)后的嚴(yán)重反流限制了其進(jìn)一步的發(fā)展，人們通過改進(jìn)各種吻合法試圖避免或者降低反流的發(fā)生，這些吻合方式的遠(yuǎn)期效果正在評(píng)估中。

腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的進(jìn)步又推動(dòng)了加速術(shù)后康復(fù)(ERAS)的快速發(fā)展[28]，ERAS需要多學(xué)科協(xié)作，通過外科、麻醉、護(hù)理、心理以及營(yíng)養(yǎng)等學(xué)科通力協(xié)作，優(yōu)化圍手術(shù)期的臨床路徑，以減少手術(shù)病人的心理生理創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)為目的，進(jìn)而減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間，促進(jìn)病人康復(fù)。ERAS在胃癌中的推廣離不開外科手術(shù)的精細(xì)化和微創(chuàng)化，因此腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的快速發(fā)展是ERAS的推動(dòng)器，而ERAS在胃癌中的推廣也逐漸改變了胃癌病人圍手術(shù)期的管理方式。江志偉團(tuán)隊(duì)10余年的研究發(fā)現(xiàn)ERAS在胃癌病人中的使用是可行的[29]，可以顯著加速病人恢復(fù)、減少并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間，因此是值得大力推廣的。

五、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌內(nèi)科治療方面的進(jìn)展

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌內(nèi)科治療方面的進(jìn)展主要得益于分子生物學(xué)以及免疫學(xué)的研究，目前主要治療進(jìn)展包括靶向藥物的使用和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，以及化療或者靶向治療耐藥的對(duì)策尋找。截至目前，在靶向治療方面的進(jìn)展主要如下。

1.表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)途徑 研究表明EGFR信號(hào)通路在胃癌中被激活，EGFR過度表達(dá)與胃癌病人的總生存期(OS)降低密切相關(guān)[30]。因此，有大量針對(duì)EGFR通路的藥物(包括抗體或者小分子抑制劑)出現(xiàn)并進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并有藥物進(jìn)入臨床使用。曲妥珠單抗(trastuzumab)成為治療晚期胃癌的唯一靶向治療，源于其在晚期胃癌臨床試驗(yàn)中可以明確延長(zhǎng)OS，并且其機(jī)制是明確作用于HER2基因的[31]。其他針對(duì)HER2的藥物，如帕妥珠單抗(pertuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)，已用于晚期胃癌HER2過度表達(dá)病人的臨床試驗(yàn)，用于靶向EGFR的其他單克隆抗體包括西妥昔單抗(cetuximab)和帕尼妥珠單抗(nimotuzumab)也進(jìn)入了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但是結(jié)果顯示，抗EGFR抗體不能為接受化療作為一線治療的晚期胃癌病人提供進(jìn)一步的益處[32]。

2.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)途徑 PI3K/Akt/mTOR途徑的基因異常調(diào)控已在胃癌中頻繁被發(fā)現(xiàn)，mTOR被發(fā)現(xiàn)在60%的胃癌中被激活。BKM120是一種泛PI3K抑制劑，單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用，已成功進(jìn)入治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(NCT01629615)、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(NCT01870726)、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NCT01634061)和胃癌(NCT01576666)的二期和三期臨床試驗(yàn)，在胃癌中的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。一些Akt的抑制劑或者抗體也進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，但是結(jié)果并不令人滿意。mTOR作為PI3K/Akt信號(hào)途徑的終末作用因子，也被非常重視，針對(duì)mTOR的抑制劑也有很多臨床試驗(yàn)，比如依維莫司RAD001是一種具有抗腫瘤活性的mTOR抑制劑，目前正在進(jìn)行一期和二期的胃癌臨床試驗(yàn)。目前在該信號(hào)通路的臨床研究尚未取得令人特別滿意的結(jié)果或者尚在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中[33]。

3.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)/MET信號(hào)途徑 在腸型胃癌中觀察到MET高表達(dá)，MET陽性是胃癌中OS的一個(gè)預(yù)后不良的因素，因此科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)研發(fā)了很多針對(duì)HGF和MET的藥物并開始了臨床試驗(yàn)。rilotumumab(AMG102)是一種HGF單克隆抗體，可阻斷HGF與其受體MET之間的結(jié)合，但是在多個(gè)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出不同的結(jié)果，并且因?yàn)榘踩栽u(píng)估在二期臨床中被暫時(shí)叫停；RCT臨床研究評(píng)估了MET單克隆抗體(onartuzumab)與mFOLFOX6聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性HER2陰性和MET陽性胃癌病人的療效，聯(lián)合使用時(shí)沒有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果[34]。因此HGF/MET通路在胃癌治療中的作用需要持續(xù)探討。

4.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF/VEGFR)信號(hào)途徑 VEGF/VEGFR信號(hào)途徑在多種腫瘤中具有重要作用，當(dāng)然也包括胃癌，針對(duì)這一通路的靶向治療也有多種藥物出現(xiàn)。貝伐單抗(bevacizumab)是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體，抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路聯(lián)合Capox方案化療可以延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胃癌的生存期；雷莫蘆單抗(ramucirumab)是一種對(duì)VEGFR2特異的人源化單克隆抗體，在2014年已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為晚期胃癌及食管胃結(jié)合部癌的治療；阿帕替尼(apatinib)作為血管生成抑制劑已經(jīng)被我國(guó)批準(zhǔn)為胃癌晚期的靶向治療藥物，其聯(lián)合多西紫杉醇治療晚期胃癌比單用使病人獲益更多[35]。

5.TP53信號(hào)途徑 TP53作為抑癌基因，其突變是很多腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的標(biāo)志性事件，在治療方面追求的目標(biāo)是能否恢復(fù)野生型TP53功能的分子，APR-246是一種正在進(jìn)行一期和二期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的藥物，目前結(jié)果尚不得而知；由于TP53的突變逆轉(zhuǎn)是非常困難的，識(shí)別TP53依賴的靶點(diǎn)可能為替代靶向治療提供新的機(jī)會(huì)，例如AZD1775這樣一種WEE1抑制劑，針對(duì)TP53通過WEE1調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機(jī)制，來達(dá)到治療胃癌的目的，目前正在聯(lián)合紫杉醇治療TP53突變的胃癌；另外通過調(diào)節(jié)TP53的調(diào)控蛋白AURKA和MDM2的研究取得了不錯(cuò)效果，但是多項(xiàng)臨床研究尚在進(jìn)行中[36]。

6.聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)途徑 PARP通路對(duì)DNA損傷修復(fù)起重要作用，PARP抑制劑通過防止單鏈DNA斷裂和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡而起作用。在體外，胃癌細(xì)胞系特別是那些ATM表達(dá)水平低的細(xì)胞系對(duì)奧拉帕尼(olaparib)的作用敏感，在多項(xiàng)臨床研究中也證實(shí)了奧拉帕尼在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性胃癌中的作用，但也只有在特異人群(ATM陰性或者低水平人群)療效更值得肯定,目前關(guān)于奧拉帕尼聯(lián)合FOLFIRI方案的使用正在一期臨床試驗(yàn)中，將為今后的晚期胃癌提供一定的治療依據(jù)[37]。

7.免疫檢查點(diǎn)相關(guān)研究 免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路是近年來非常熱門的腫瘤治療干預(yù)靶點(diǎn)。派姆單抗(K藥，pembrolizumab)是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，研究證明在程序性死亡因子配體1(PD-L1)陽性的病人中，使用派姆單抗治療的總有效率高于PD-L1陰性的病人，PD-L1表達(dá)水平和MSI可能是預(yù)測(cè)派姆單抗療效的生物標(biāo)志物，雖然單用派姆單抗同化療相比未顯出明顯優(yōu)勢(shì)，但是多項(xiàng)聯(lián)合化療的方案正在臨床試驗(yàn)中，并有望獲得不錯(cuò)的效果；臨床試驗(yàn)證明CTLA4的單克隆抗體ipilimab顯示出可以延長(zhǎng)化療耐藥的胃癌病人OS，這項(xiàng)結(jié)果是令人鼓舞的，有希望成為臨床治療的選擇[38]。這些治療為晚期胃癌病人帶來了一定的希望。

六、總結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過最新生物技術(shù)和精密儀器的應(yīng)用協(xié)助以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷和治療。胃癌的發(fā)生與一系列環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。盡管在藥物開發(fā)方面的知識(shí)和進(jìn)展越來越多，但由于診斷較晚以及腫瘤內(nèi)和腫瘤間的極端異質(zhì)性，胃癌病人的預(yù)后較差。胃癌的異質(zhì)性主要與遺傳和表觀遺傳的改變有關(guān)，但也與微環(huán)境和腫瘤內(nèi)細(xì)胞克隆的存在有關(guān)，因此病人之間和同一腫瘤內(nèi)部都存在差異。所以新的分類，如TCGA和ACRG基于分子圖譜，都分出了4種胃癌亞型，而每種亞型都有特定的遺傳改變，胃癌的分子分類有助于治療的個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

Hp是消化性潰瘍和大多數(shù)胃癌發(fā)病的主要原因。根除Hp感染可治療胃炎和消化性潰瘍，是預(yù)防胃癌的一種手段，但是如何克服耐藥依然是一個(gè)未解的難題。

內(nèi)窺鏡檢查在胃癌的診斷中起重要作用。得益于光學(xué)物理技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了新的、更復(fù)雜的系統(tǒng)，使得早期胃癌能夠早期診斷。超聲內(nèi)鏡有助于胃癌的TNM分期，具有較高的診斷價(jià)值。內(nèi)窺鏡檢查也可以用于早期胃癌的治療或用于晚期病例的姑息治療。在早期胃癌中，EMR與傳統(tǒng)手術(shù)切除術(shù)效果相似。外科手術(shù)特別是微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌治療中的重大發(fā)展，特別是3D腹腔鏡以及機(jī)器人手術(shù)的加入和開展，更加速了胃癌外科的理論和實(shí)踐的進(jìn)展。膜解剖手術(shù)以“零出血”、減少癌泄露、提高病人生存期獲得了極大關(guān)注和認(rèn)可。各種新式的吻合方式為全腔鏡下的消化道重建帶來了革新，也促進(jìn)了加速康復(fù)在胃癌外科的快速發(fā)展。從已有的資料和經(jīng)驗(yàn)可以預(yù)期的是腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)將帶給胃癌病人很大的獲益，不僅僅體現(xiàn)在圍手術(shù)期的恢復(fù)，也終將體現(xiàn)在病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。

手術(shù)切除輔以順鉑、5-FU、紫杉醇或伊立替康化療，仍然是晚期胃癌最有效的治療方法。靶向治療利用小分子或單克隆抗體對(duì)胃癌進(jìn)行干預(yù)，這些小分子或抗體可以作用于能夠改變?cè)鲋?、分化和?xì)胞侵襲所涉及的分子途徑的特定分子，起到抑制腫瘤的作用?；谕砥?轉(zhuǎn)移性胃癌病人的三期臨床試驗(yàn)，曲妥珠單抗(抗HER2)和帕尼單抗(抗VEGFR2)已被批準(zhǔn)為這些病人的一線和二線治療。最近，免疫檢查點(diǎn)的治療作用可喜，派姆單抗獲得了FDA批準(zhǔn)用于胃癌的治療[39]。目前已經(jīng)可以通過研究生物標(biāo)志物如CTCs、ctDNA、miRNAs和lncRNAs等來預(yù)測(cè)對(duì)各種治療的反應(yīng)和耐藥現(xiàn)象。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胃癌各領(lǐng)域均迅速發(fā)展，必將為胃癌的診療及預(yù)后帶來巨大改變。