錢(qián) 巍，張秀玲，孫光春，宋錦飛

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院藥劑科，上海 200240)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指質(zhì)量合格的藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。上市后藥品的ADR監(jiān)測(cè)是安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分，通過(guò)收集ADR數(shù)據(jù)，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床研究階段沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的ADR，控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，從而保障患者的用藥安全[1]。本研究對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR報(bào)告進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)、分析，歸納我院ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，以期為臨床提供警示信息和參考，以減少或避免ADR的發(fā)生。

1 資料與方法

從國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站導(dǎo)出2017—2020年我院上報(bào)的ADR報(bào)告，共1 167例完整報(bào)告。采用Microsoft Excel 2010軟件，對(duì)報(bào)告涉及的患者年齡、性別、引起ADR的藥物種類(lèi)及藥品、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及具體臨床表現(xiàn)、給藥途徑、ADR轉(zhuǎn)歸及因果關(guān)系評(píng)價(jià)、報(bào)告人職業(yè)等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告中患者的性別與年齡分布

1 167例ADR報(bào)告中，女性患者651例(占55.78%)，男性患者516例(占44.22%)，男性患者數(shù)略低于女性患者數(shù)；患者年齡為4～95歲，其中>60歲患者共621例，占53.21%，高于其他年齡段患者，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布

2.2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

1 167例ADR中，口服給藥引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，共580例，其構(gòu)成比接近50%(49.70%)；靜脈滴注給藥引發(fā)的ADR共502例，占43.02%；其他給藥方式引發(fā)的ADR共85例，占7.28%，見(jiàn)表2。

表2 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

2.3 引發(fā)ADR的藥物種類(lèi)分布

1 167例ADR報(bào)告共涉及抗感染藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、中成藥等19大類(lèi)364個(gè)品種，其中抗感染藥所致ADR病例數(shù)最多，共395例，其構(gòu)成比>30%(33.85%)；其次為循環(huán)系統(tǒng)用藥(155例，占13.28%)；中成藥所致ADR病例數(shù)也較多，共139例，涉及68個(gè)品種，見(jiàn)表3。

表3 引發(fā)ADR的藥物種類(lèi)分布

2.4 引發(fā)ADR的抗感染藥種類(lèi)分布

395例ADR由抗感染藥引起，其中，氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物所致ADR病例數(shù)最多，共276例，合計(jì)構(gòu)成比達(dá)69.87%；引發(fā)ADR病例數(shù)最多的藥品為左氧氟沙星，共91例，見(jiàn)表4。

表4 引發(fā)ADR的抗感染藥種類(lèi)分布

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

1 167例ADR報(bào)告中，以腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐等胃部不適癥狀為主要臨床表現(xiàn)的消化系統(tǒng)損害較多，共396例(占33.93%)；其次為以皮疹、瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的皮膚及其附件損害，共284例(占24.34%)；以頭暈、頭痛和感覺(jué)異常為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害共129例(占11.05%)，見(jiàn)表5。

表5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR的轉(zhuǎn)歸及因果關(guān)系評(píng)價(jià)

1 167例發(fā)生ADR的患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后，痊愈338例(占28.96%)，好轉(zhuǎn)736例(占63.07%)，未好轉(zhuǎn)66例(占5.66%)，結(jié)果不詳27例(占2.31%)；因果關(guān)系評(píng)價(jià)中，評(píng)價(jià)為“肯定”的有67例(占5.74%)，“很可能”908例(占77.81%)，“可能”192例(占16.45%)。

2.7 報(bào)告人職業(yè)分布

1 167例ADR報(bào)告中，藥師上報(bào)779例(占66.75%)，醫(yī)師上報(bào)219例(占18.77%)，護(hù)士上報(bào)169例(占14.48%)。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡、性別的關(guān)系

由表1可見(jiàn)，近4年收集到的ADR報(bào)告中，患者的年齡、性別有明顯的差異。女性患者明顯多于男性，男女患者比例約為0.79∶1，這可能與女性的身體機(jī)能對(duì)藥物的耐受性和體內(nèi)代謝等方面與男性存在差異有一定關(guān)系[2]。從數(shù)據(jù)可以看出，ADR可發(fā)生于各年齡段，>60歲患者所占比例較高，其次為>50～60歲患者，兩者合計(jì)827例，占70.87%，可見(jiàn)發(fā)生ADR的老年患者更多。可能原因如下：第一，可能是老年患者生理機(jī)能逐漸衰退，機(jī)體對(duì)藥物的處置能力發(fā)生變化，患者的耐受程度降低；第二，老年患者一般合并高血壓、糖尿病及其并發(fā)癥，用藥品種數(shù)大幅增加，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能導(dǎo)致藥物在機(jī)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)發(fā)生改變，增加了ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]；第三，按年齡分組時(shí)，>60歲的患者直接分為了一組，涵蓋的人群較多，存在分組偏倚。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮老年患者的生理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病等，選擇適合老年人使用的藥物劑型、給藥途徑，根據(jù)患者機(jī)體條件調(diào)整給藥劑量，同時(shí)減少用藥品種數(shù)，做到個(gè)體化給藥；臨床藥師應(yīng)通過(guò)藥學(xué)查房等對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，通過(guò)用藥教育、咨詢(xún)等，加強(qiáng)對(duì)老年患者的合理用藥宣傳，提高患者用藥依從性；醫(yī)、藥合作，保障老年患者的用藥安全。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

由表2可見(jiàn)，口服給藥導(dǎo)致的ADR病例數(shù)最多，其次為靜脈滴注給藥，這可能與口服給藥和靜脈滴注給藥是最常用的給藥方式有關(guān)。另外，口服給藥，藥物需要在胃腸道崩解、吸收，可能更容易引發(fā)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)[4]。因此，口服給藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥品特性交代患者選擇合適的服藥時(shí)間，如對(duì)胃腸刺激大的藥物應(yīng)餐后服用，以減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。靜脈滴注給藥，起效迅速，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，一旦發(fā)生ADR，可能進(jìn)展迅速；而注射液的pH、不溶性微粒、滲透壓、輔料、內(nèi)毒素以及患者個(gè)體差異、給藥速度等均可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生[5]。世界衛(wèi)生組織推薦的合理給藥原則為“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量減少靜脈給藥，在危急情況下必須通過(guò)靜脈給藥時(shí)，需要嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的濃度和速度給藥。靜脈滴注為一種有創(chuàng)的給藥途徑，護(hù)理人員應(yīng)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，選擇合適的穿刺部位，做好穿刺部位護(hù)理，以減少給藥局部不良反應(yīng)的發(fā)生；醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對(duì)輸液患者的用藥監(jiān)護(hù)，配備必要的搶救設(shè)備和用品，發(fā)現(xiàn)可疑ADR，應(yīng)及時(shí)采取停藥和(或)對(duì)癥處理等措施，以保障患者的用藥安全。

3.3 引發(fā)ADR的藥物種類(lèi)

由表3可見(jiàn)，抗感染藥引發(fā)的ADR病例數(shù)最多(395例，占33.85%)，共涉及39種藥品。由表4可見(jiàn)，引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前3位的抗感染藥分別為氟喹諾酮類(lèi)藥物(109例，占27.59%)、頭孢菌素類(lèi)藥物(87例，占22.03%)及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(80例，占20.25%)，上述3類(lèi)藥物引發(fā)的ADR病例數(shù)占抗感染藥致ADR病例數(shù)的71.13%，與其他文獻(xiàn)報(bào)道相似[6-7]。需要注意的是，上述3類(lèi)抗感染藥是我院的主要使用品種，使用基數(shù)大，可能在一定程度上導(dǎo)致ADR病例數(shù)較多，但不等同于其ADR發(fā)生率高。具體藥品方面，左氧氟沙星和阿奇霉素引發(fā)的ADR病例數(shù)排序居前2位，可能與其使用范圍廣泛有關(guān)。隨著抗菌藥物在臨床上的大量使用，一些新的或罕見(jiàn)的ADR也逐漸發(fā)生。最近，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在《藥物警戒快訊》中發(fā)出警示：全身和吸入用氟喹諾酮類(lèi)藥物會(huì)輕微增加心臟瓣膜返流的風(fēng)險(xiǎn)；使用哌拉西林他唑巴坦治療的患者會(huì)出現(xiàn)低鉀血癥等。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[8]和《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[9]，以及其他相關(guān)文件的要求[10]，加強(qiáng)抗菌藥物管理，定期組織抗菌藥物合理應(yīng)用相關(guān)的培訓(xùn)和考核，提高臨床醫(yī)師的抗感染治療能力；制定合理的考核指標(biāo)和獎(jiǎng)懲措施，減少抗菌藥物的不合理使用現(xiàn)象，降低抗菌藥物的使用量，從而減少抗菌藥物相關(guān)ADR的發(fā)生。另外，抗腫瘤藥的ADR發(fā)生率較高，且可能發(fā)生罕見(jiàn)的ADR[11]。但臨床醫(yī)師可能存在抗腫瘤藥發(fā)生ADR是正常的，不需要上報(bào)的想法，會(huì)造成一定程度的漏報(bào)。其中，新型抗腫瘤藥由于上市時(shí)間短，可能有些ADR尚未被觀測(cè)到。隨著新型抗腫瘤藥的大量使用，更需要加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)[12-13]。2018—2020年我院上報(bào)新型抗腫瘤藥導(dǎo)致的ADR共23例，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。同時(shí)，隨著藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展和帶量采購(gòu)工作的持續(xù)推進(jìn)，患者和醫(yī)務(wù)人員對(duì)上述藥品的療效和安全性存在一定的疑慮，因此，需要加強(qiáng)對(duì)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品和帶量采購(gòu)藥品的ADR監(jiān)測(cè)工作，為這些藥品的安全性評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支持[14-15]。

3.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

1 167例ADR報(bào)告中，消化系統(tǒng)損害的病例數(shù)最多，共396例(占33.93%)，其次為皮膚及其附件損害(284例，占24.34%)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5-7，16]。相對(duì)于其他給藥方式，口服給藥更方便，但給藥時(shí)，藥物需要在胃腸道崩解、吸收，藥物本身及輔料、膠囊殼等可能會(huì)對(duì)胃黏膜造成一定的刺激，引起腹痛、惡心、腹瀉和嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)。我院上報(bào)的ADR中，口服給藥途徑引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，因此可能導(dǎo)致較多的消化系統(tǒng)損害。而以皮疹、瘙癢等表現(xiàn)為主的皮膚及其附件損害，容易被患者發(fā)覺(jué)，也容易被醫(yī)務(wù)人員查房時(shí)觀察和判斷，不容易產(chǎn)生漏報(bào)，所以上報(bào)病例數(shù)較多。

3.5 ADR的轉(zhuǎn)歸和因果關(guān)系評(píng)價(jià)

1 167例ADR報(bào)告中，患者經(jīng)停藥和(或)對(duì)癥治療后，痊愈或好轉(zhuǎn)合計(jì)1 074例(占92.03%)，說(shuō)明相關(guān)ADR經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理或治療后，基本能夠痊愈或者好轉(zhuǎn)，沒(méi)有對(duì)患者產(chǎn)生長(zhǎng)期損害。因果關(guān)系評(píng)價(jià)為“肯定”的ADR僅67例(占5.74%)；評(píng)價(jià)為“很可能”的有908例(占77.81%)，占絕大多數(shù)。根據(jù)2012年修訂的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》的規(guī)定，上市后藥品的ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)遵循以下5條原則：(1)用藥與可疑ADR的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間先后關(guān)系；(2)可疑ADR是否符合所用藥物已知的ADR類(lèi)型；(3)對(duì)所用藥物進(jìn)行停用或減量后，可疑ADR是否消失或程度減輕；(4)再次使用懷疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)；(5)可疑ADR是否可用聯(lián)合用藥的作用、患者本身疾病的進(jìn)展以及其他治療方式的影響來(lái)解釋[17]。因?yàn)橐话慊颊咭駻DR停藥后不會(huì)再去使用同一藥物，導(dǎo)致判斷因果關(guān)系的條件(4)缺失。除了缺乏再次用藥的條件以外，上述病例符合其他各項(xiàng)條件，因此因果關(guān)系可判定為“很可能”。目前使用的因果關(guān)系評(píng)價(jià)體系，對(duì)評(píng)價(jià)人員臨床經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)水平的要求較高[18]，因此，需加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員尤其是ADR監(jiān)測(cè)人員的培訓(xùn)與指導(dǎo)，提高醫(yī)護(hù)人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確判斷和正確處理ADR的能力。

3.6 ADR報(bào)告人的職業(yè)分布

本次分析的ADR報(bào)告中，藥師上報(bào)的ADR約占2/3，以臨床藥師為主。臨床藥師因其具有豐富的藥學(xué)知識(shí)、一定的臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)和思維，在ADR的監(jiān)測(cè)、處理和報(bào)告中起著非常重要的作用[19]。而一線護(hù)士是與患者接觸最頻繁的醫(yī)務(wù)人員，是用藥療效和ADR監(jiān)護(hù)的第一人，理應(yīng)上報(bào)較多的ADR報(bào)告[20]。但我院護(hù)理人員僅報(bào)告了<15%的ADR，這可能與護(hù)理人員的ADR上報(bào)意識(shí)不足，相關(guān)知識(shí)掌握不充分，擔(dān)心上報(bào)會(huì)引起患者對(duì)藥品質(zhì)量的質(zhì)疑，從而引起醫(yī)患糾紛有關(guān)；另外，也與醫(yī)院缺乏考核與獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，護(hù)理人員工作繁重、無(wú)暇顧及等因素有關(guān)。醫(yī)師工作在醫(yī)療前線，直接面對(duì)患者，應(yīng)比較容易發(fā)現(xiàn)ADR，但是僅18.77%的ADR報(bào)告是醫(yī)師上報(bào)的，這可能與其工作繁忙和醫(yī)患關(guān)系緊張等因素有關(guān)。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)宣傳，制定獎(jiǎng)懲制度和加強(qiáng)業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員上報(bào)ADR的積極性和專(zhuān)業(yè)能力。

綜上所述，我院近4年的ADR主要發(fā)生于老年患者；抗感染藥是引起ADR的主要藥物種類(lèi)；口服給藥是引起ADR的主要給藥途徑。隨著臨床用藥種類(lèi)的增加，新的ADR可能會(huì)陸續(xù)發(fā)生，故ADR的監(jiān)測(cè)工作尤為重要。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測(cè)ADR的培訓(xùn)和考核；強(qiáng)化對(duì)老年患者的精準(zhǔn)用藥；嚴(yán)格控制抗感染藥的臨床應(yīng)用；首選口服等無(wú)創(chuàng)給藥方式。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)互相配合，加強(qiáng)對(duì)患者的用藥監(jiān)護(hù)和用藥教育，減少或避免ADR的發(fā)生，保證患者的用藥安全。