鄺浩斌 謝育紅 馮治宇 覃紅娟 廖雅怡 汪敏 張宏 袁園 吳迪 陳澤瑩 譚守勇

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]報告，2019年全球估算新發(fā)肺結(jié)核1000萬例，近50萬人罹患利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)，其中78%為耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)。我國RR-TB患者有 6.5萬例(占全球的14%)，位列全球第2位。RR-TB/MDR-TB患者治療成功率仍然很低，全球平均治療成功率為57%，我國治療成功率為54%，相當(dāng)多的患者因治療失敗，成為長期傳染源，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。2020年4月2日，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳印發(fā)《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范》(2020年版)，要求做好結(jié)核病防治工作和結(jié)核病研究工作，大力推行循證施治、循證決策、科學(xué)防治的政策、策略和措施，推廣新技術(shù)，規(guī)范結(jié)核病診療行為[2]。為更好地執(zhí)行國家防治規(guī)劃，提高本地區(qū)結(jié)核病防治水平，廣州市從2014年7月開始為廣州戶籍MDR-TB患者提供診療費減免和集中治療管理政策，現(xiàn)對該項目實施效果進行總結(jié)分析，為今后的MDR-TB防治提供政策建議。

對象和方法

一、研究對象

2014年7月1日至2019年12月31日在廣州市胸科醫(yī)院納入耐多藥肺結(jié)核高危人群篩查的患者2417例，獲得診斷耐多藥肺結(jié)核者671例，截止到2019年12月31日有治療結(jié)局者352例，以診斷耐多藥肺結(jié)核患者為調(diào)查對象，收集其人口學(xué)特征及臨床診療資料。本項目經(jīng)廣州市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，審查批號：胸科倫理[2015]20號。納入治療的患者均簽署知情同意書。

耐多藥肺結(jié)核高危人群定義：(1)慢性排菌患者和(或)復(fù)治失敗患者；(2)與耐多藥肺結(jié)核患者接觸密切的涂陽肺結(jié)核患者；(3)初治失敗患者；(4)復(fù)發(fā)與返回復(fù)治的患者；(5)治療2或3個月末痰涂片鏡檢仍陽性的初治涂陽患者。耐多藥肺結(jié)核診斷參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[3]。

二、管理策略

項目管理措施包括：(1)由廣州市衛(wèi)生和計劃生育委員會疾控處領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，市區(qū)級結(jié)核病防治所、定點醫(yī)療機構(gòu)和廣州市胸科醫(yī)院參與治療管理。(2)設(shè)立耐多藥肺結(jié)核專項資金。(3)對在廣州市結(jié)核病防治機構(gòu)就診的耐多藥肺結(jié)核高危人群(含戶籍和非戶籍患者)免費進行耐藥篩查，包括2次痰涂片檢查、1次痰培養(yǎng)聯(lián)合藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)和(或)1次分子生物學(xué)診斷技術(shù)檢查(GeneXpert MTB/RIF檢測)。菌株的鑒定和藥敏試驗統(tǒng)一由廣州市胸科醫(yī)院檢測。(4)藥敏試驗結(jié)果顯示對異煙肼和利福平同時耐藥者，登記入冊，并通知患者回廣州市胸科醫(yī)院接受診療。(5)戶籍患者原則上要求住院2個月，收治定點科室，住院期間診療費用減免。不接受住院治療的患者轉(zhuǎn)至耐多藥?？崎T診接受治療。根據(jù)WHO和我國相關(guān)指南[3-5]，專家組討論確定診斷和治療方案，MDR-TB以標(biāo)準(zhǔn)化方案為基礎(chǔ)，個體化方案為主。(6)設(shè)立專門耐多藥診室和病案室，由指定醫(yī)師和護士隨診。門診治療期間免費復(fù)查痰涂片和培養(yǎng)、胸部X線、血尿常規(guī)、血生化、促甲狀腺素、心電圖等，抗結(jié)核治療藥品由醫(yī)院采購，免費提供給患者?；颊呖缮暾堔D(zhuǎn)到當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治所治療，由廣州市結(jié)核病控制辦公室把治療通知書和藥品發(fā)到當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治所，由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生督導(dǎo)患者服藥。(7)病歷統(tǒng)一保管在病案室，由專人負(fù)責(zé)，定期錄入隨診數(shù)據(jù)，提醒患者按時復(fù)診。(8)患者因藥物不良反應(yīng)需住院者，仍提供住院診療費用減免政策。(9)需手術(shù)治療的患者，由主診醫(yī)師申請，定點科室行政主任同意，報告給廣州市結(jié)核病控制辦公室批準(zhǔn)可免除手術(shù)費。(10)建立“耐多藥醫(yī)患平臺”微信群，加強醫(yī)患溝通。

非戶籍患者只提供免費的耐藥篩查，診斷明確后進行登記和隨訪，不提供后續(xù)治療費用減免政策，不規(guī)定定點科室和門診治療，由患者自行選擇醫(yī)生就診或回原籍就診，護士定期督促患者按時復(fù)查，并通過患者現(xiàn)住所所在地社區(qū)衛(wèi)生部門的工作人員督促復(fù)診。

三、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)調(diào)查

項目于2018年1月1日至5月31日進行了患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的調(diào)查，共募集到患者162例。按照WHO[6]對結(jié)核病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的估算方法，現(xiàn)場采用問卷調(diào)查及查閱患者住院和門診費用清單的方式統(tǒng)計患者疾病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)情況。本次調(diào)查除外社會基本醫(yī)療保險報銷費用，戶籍患者專項經(jīng)費報銷費用，統(tǒng)計患者的直接醫(yī)療費用(住院費、護理費、掛號費、抗結(jié)核藥品費、非抗結(jié)核藥品費、實驗室檢查費、其他醫(yī)療費用)、直接非醫(yī)療費用(交通費、餐飲費、住宿費、營養(yǎng)費)，以及間接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)(患者及其陪護人員誤工費)?；颊吆罄m(xù)的門診治療費，根據(jù)患者已發(fā)生的月均費用乘以余下月份計算。

四、療效評價標(biāo)準(zhǔn)

調(diào)查對象療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[3]：(1)治愈：患者完成療程，療程結(jié)束時連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少超過30 d，第3次陰性結(jié)果在療程結(jié)束時的最后1個月末。(2)完成治療：完成規(guī)定療程，因無痰未能在療程結(jié)束時獲得連續(xù)3次、每次間隔至少30 d的痰培養(yǎng)陰性結(jié)果，此前痰培養(yǎng)陰性。(3)失?。何催_到治愈或完成治療的標(biāo)準(zhǔn)。(4)丟失：患者由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上。(5)不能評價：患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知治療轉(zhuǎn)歸。(6)死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡。治療成功包括治愈和完成治療；不良結(jié)局包括失敗、丟失、死亡。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料為偏態(tài)分布，采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”表示，組間差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用“構(gòu)成比或率(%)”表示，組間差異比較采用χ2檢驗，轉(zhuǎn)歸影響因素采用多因素logistic回歸分析。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、耐多藥肺結(jié)核篩查情況

2417例調(diào)查對象中，檢出耐多藥肺結(jié)核患者671例(27.76%)，包括男489例(72.88%)，女182例(27.12%)；年齡范圍2～89歲，中位年齡為43(29，55)歲。戶籍患者檢出率為21.37%(303/1418)，低于非戶籍患者的36.84%(368/999)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=69.93，P<0.01)。戶籍患者中初治患者97例(32.01%)，復(fù)治患者206例(67.99%)；非戶籍患者中初治患者80例(21.74%)，復(fù)治患者288例(78.26%)；非戶籍患者中復(fù)治患者構(gòu)成比高于戶籍患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.03，P=0.003)。671例耐多藥肺結(jié)核患者按耐藥類型分類包括耐多藥患者362例(53.95%)，準(zhǔn)廣泛耐藥患者241例(35.92%)，廣泛耐藥患者68例(10.13%)。

二、實施治療管理情況

671例耐多藥肺結(jié)核患者中654例(97.47%)接受治療，17例(2.53%)拒絕治療(包括7例戶籍患者，10例非戶籍患者)。接受治療的296例戶籍患者中，在定點科室住院治療者290例(97.97%)，只在門診治療者6例(2.03%)；358例非戶籍患者在定點科室住院者48例(13.41%)，在非定點科室住院者190例(53.07%)，只在門診接受治療者120例(33.52%)。戶籍患者定點科室住院率明顯高于非戶籍患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=928.03，P<0.01)。

三、治療轉(zhuǎn)歸情況及影響因素

1.治療轉(zhuǎn)歸情況：截止到2019年12月31日，共352例患者有治療結(jié)局，戶籍患者156例(44.32%),非戶籍患者196例(55.68%)；男248例(70.45%)，女104例(29.55%)；年齡范圍14～83歲，中位年齡為43(29，54)歲。總體治療成功200例(56.82%)，出現(xiàn)不良結(jié)局者152例(43.18%)。戶籍患者治療成功率為69.23%(108/156)。352例患者人口資料及轉(zhuǎn)歸影響因素單因素分析結(jié)果顯示，治療成功組和出現(xiàn)治療不良結(jié)局組患者的戶籍類型、年齡，以及開始治療時間等3個因素的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素分析：采用多因素logistic回歸，針對單因素分析中變量進行分析，變量賦值如表2所示。結(jié)果顯示，非戶籍、年齡>40歲的廣州市耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局的風(fēng)險增加，而2016年1月1日后開始治療的廣州市耐多藥肺結(jié)核患者更易治療成功，見表3。

四、患者疾病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)調(diào)查

納入調(diào)查的162例耐多藥肺結(jié)核患者中，59例(36.42%)為戶籍患者，103例(63.58%)為非戶籍患者。兩者在非抗結(jié)核藥品、餐飲費、營養(yǎng)費、間接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；其他相關(guān)費用方面，戶籍患者均明顯低于非戶籍患者，見表4。

討 論

2019年，全球估算RR-TB患者近50萬例，但發(fā)現(xiàn)并登記的只有20多萬例，約17萬例患者被納入治療，納入治療的患者僅占估算數(shù)的38%[1]。這意味著還有許多耐藥結(jié)核病患者未被發(fā)現(xiàn)和治療，必然影響結(jié)核病疫情的控制。因此，要在2035年實現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)，亟需加強耐藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和治療管理。

表1 2014—2019年廣州市耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸因素的單因素分析

表2 2014—2019年廣州市耐多藥肺結(jié)核患者治療結(jié)局影響因素logistic回歸分析變量賦值情況

表3 2014—2019年廣州市耐多藥肺結(jié)核患者治療結(jié)局影響因素logistic回歸分析

表4 2014—2019年廣州市耐多藥肺結(jié)核患者疾病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)情況

廣州市2014年7月在全球基金MDR-TB治療項目結(jié)束后，制定了MDR-TB的防治策略，截止到2019年12月31日，進行了階段性總結(jié)，共352例患者有治療結(jié)局，包括戶籍患者156例和非戶籍患者196例，治療成功200例(56.82%)，與全球的平均水平(57%)相似。156例廣州戶籍患者得到更多的專項基金支持和更規(guī)范的治療管理，實現(xiàn)了69.23%治療成功率，高于全球和我國的平均水平。筆者認(rèn)為，取得此效果的因素主要有以下三點。

首先，重視MDR-TB篩查。廣州市結(jié)核病防治機構(gòu)執(zhí)行對耐多藥肺結(jié)核高危人群免費篩查，衛(wèi)生管理部門要求各相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)按規(guī)定執(zhí)行，提高了檢出率。本項目中經(jīng)篩查，耐多藥肺結(jié)核檢出率為27.76%，其中，戶籍患者檢出率為21.37%，非戶籍患者檢出率為36.83%，高于我國涂陽肺結(jié)核患者中MDR-TB占10.2%的水平[7]。非戶籍患者檢出率更高的原因，估計就診的患者更多是當(dāng)?shù)刂委熜Ч患鸦虿∏橹氐幕颊?。但外地患者到廣州求醫(yī)時往往需要長時間搭乘交通工具，增加耐藥結(jié)核病傳播風(fēng)險，加重了結(jié)核病控制的難度。因此，推廣耐藥診斷技術(shù)，及早發(fā)現(xiàn)耐藥患者至關(guān)重要。

第二，實施住院和門診治療相結(jié)合。廣州戶籍的患者診斷為耐多藥肺結(jié)核后，原則要求先住院，制定治療方案、觀察療效和不良反應(yīng)，好轉(zhuǎn)后出院，建立門診檔案，專人管理，安排定點MDR-TB門診隨訪治療。住院期間，醫(yī)務(wù)人員定期集中患者進行健康教育。而非戶籍患者確診后，沒有被要求在定點科室治療管理，也沒有獲得專項基金支持，存在治療依從性差，丟失率較高，治療成功率低等問題。多因素logistic回歸分析顯示，非戶籍耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局的風(fēng)險是戶籍患者的4.01倍?？梢姡匾?，并提供強有力的支持，包括資金、落實責(zé)任、規(guī)范制定等，使得MDR-TB的控制效果會更好。另外，隨著年齡的增大，耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局的風(fēng)險增高，可能與身體機能下降，不良反應(yīng)多有關(guān)。本次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)廣泛耐藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局的風(fēng)險增加，與吳哲淵等[8]報道結(jié)果不一致，可能與廣州管理策略以個體化治療方案為主有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2016年以后廣州市接受治療的耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局的比例較2016年之前低。這源于本項目追隨指南制定個體化治療方案。隨著指南的不斷更新，一些藥品地位也發(fā)生變化，組成方案也不同，如利奈唑胺組成的方案可以提高治療成功率[9]。我國各地實施不同的患者治療管理模式，其治療結(jié)果也有差異，例如上海市耐多藥肺結(jié)核治療管理模式的治療成功率為54.5%[8]，北京市的治療成功率為65.6%[10],武漢市的治療成功率為73.3%[11]。

第三，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本次調(diào)查顯示，非戶籍患者的總治療費用中位數(shù)是100 215元、直接醫(yī)療費用為76 144元，高于王黎霞等[12]2011年報道的我國耐多藥肺結(jié)核患者平均直接相關(guān)費用約42 199 元的結(jié)果，也高于孫強等[13]2011年報道的天津市和濮陽市MDR-TB患者例均醫(yī)療費用分別為17 800元和13 850元的結(jié)果。而戶籍患者經(jīng)過專項經(jīng)費和基本醫(yī)療保險報銷后總費用是24 674元、直接醫(yī)療費用是14 446元，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較非戶籍患者明顯減輕，因此，患者的治療依從性高，丟失減少。

綜上所說，廣州戶籍耐多藥肺結(jié)核患者得益于政府制定的MDR-TB治療管理政策，成功治療率到達較高的水平，但仍有一定比例的患者出現(xiàn)治療不良結(jié)局。因此，筆者提出以下建議：(1)政府立法，加強結(jié)核病管理，對所有病原學(xué)檢測陽性患者進行分子生物學(xué)檢測及培養(yǎng)藥敏試驗，以早期診斷，讓患者在患病前期住院治療直到痰菌培養(yǎng)陰性；(2)將MDR-TB/RR-TB納入醫(yī)療保險重大疾病保險，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、零負(fù)擔(dān)；(3)為減少結(jié)核病患者流動，各地應(yīng)成立定點收治醫(yī)院，確保戶籍患者就近治療，條件有限的地區(qū)可由上級醫(yī)院幫扶指導(dǎo)；(4)提高各地的藥品供應(yīng)水平，包括昂貴的新藥；(5)提高醫(yī)院診療能力，給患者提供先進的治療方案。