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“奪命”臨床試驗

2021-02-25 11:19崔慧瑩
南方周末 2021-02-25
關(guān)鍵詞:晉升類藥物臨床試驗

南方周末記者 崔慧瑩

對高血脂、冠心病患者來說,他汀類藥物是常用的降脂藥,早在2007年即被中華醫(yī)學會心血管分會推薦為治療冠心病的一線用藥。

視覺中國?圖

他汀類藥物早在十多年前就被推薦為冠心病患者的一線用藥,寫入指南。但研究團隊檢索發(fā)現(xiàn),國內(nèi)此后仍開展了兩千余項“冗余”的臨床試驗,造成3500例心血管事件,包括近600人死亡。

明知一類藥物對疾病有效,已被權(quán)威診療指南推薦,為何還要進行大量的臨床試驗并頻頻發(fā)表論文?

2021年春節(jié)前夕,美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院和公共衛(wèi)生學院發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學期刊《英國醫(yī)學雜志》上的一項研究引發(fā)學界廣泛關(guān)注?!队t(yī)學雜志》是全球四大綜合性醫(yī)學周刊之一,2019年的影響因子達到30.223。

文章的第一作者、約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院博士后賈元熙告訴南方周末記者,研究團隊在全文閱讀五千多篇相關(guān)論文后統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),2008-2019年間,在他汀類藥物對冠心病療效已明確的情況下,仍有2045項不必要的臨床試驗在中國進行,參與試驗的病人總數(shù)超過25萬,近10萬人進入了沒有使用他汀類藥物的對照組。

對高血脂、冠心病患者來說,他汀類藥物是常用的降脂藥,早在2007年即被中華醫(yī)學會心血管分會推薦為治療冠心病的一線用藥,在國內(nèi)市場規(guī)模已突破200億元。

“他汀是一類通過降膽固醇,防治動脈粥樣硬化性心血管病的藥物,在科學界,有人將其視為與青霉素同一級別的藥物發(fā)明成就,其安全性和有效性早已被全球公認?!敝难軐<?、北京大學人民醫(yī)院心研所所長胡大一告訴南方周末記者,看到國內(nèi)出現(xiàn)如此多重復研究的“垃圾論文”,他也感到觸目驚心。

“對照組里沒有接受他汀治療的病人發(fā)生了近3500例心血管事件,包括近600例死亡?!辟Z元熙認為,基于論文搜索得出的結(jié)論,這些傷害原本是可以避免的,部分入組患者被剝奪了接受他汀治療的權(quán)利,這嚴重違反了臨床試驗倫理。

符合“預期”的臨床試驗

近幾年,每隔一年半載,總能看到他汀類藥物陷入“副作用”質(zhì)疑的漩渦——導致肝損傷、肌無力、糖尿病甚至老年癡呆、加快衰老等,“謠言”導致很多患者不敢服用。

“辟謠都說了無數(shù)次?!焙笠唤榻B,在人類研發(fā)通過降膽固醇防治動脈粥樣硬化性心血管病,包括冠心病、缺血性卒中和外周動脈疾病的漫長征程中,找到的第一個降低總死亡率的藥物就是他汀,其安全性優(yōu)于阿司匹林,極少可能發(fā)生致殘、致死或不可逆轉(zhuǎn)的嚴重不良反應。

在過去三十多年的臨床實踐中,他汀類藥物在預防和治療各種心血管疾病方面功勛卓著,使發(fā)達國家心臟病和中風的死亡率降低了30%。中華醫(yī)學會于2007年3、4月發(fā)表了兩項冠心病的指南(以下簡稱指南),基于充分的證據(jù),強烈推薦冠心病的病人使用他汀進行降血脂治療。國內(nèi)目前已有7個他汀類藥物上市。

賈元熙介紹,研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),截至2007年3、4月,中國內(nèi)地已經(jīng)有接近400個隨機對照試驗得出了高度一致的結(jié)論,均支持他汀的療效??紤]到醫(yī)生需要一定時間來獲知指南,研究團隊將“冗余”的試驗定義為在指南發(fā)布后至少一年開始或繼續(xù)招募新患者的試驗,也就是說,在2008年4月后,再通過隨機對照試驗重復論證他汀的療效,并無任何創(chuàng)新價值。

?下轉(zhuǎn)第14版

南方周末記者 崔慧瑩

據(jù)有關(guān)論文稱,在十一年間,國內(nèi)開展了兩千余項“冗余”的臨床試驗,造成3500例心血管事件,包括近600人死亡。圖為四川內(nèi)江,醫(yī)生正在開展心臟手術(shù)?!∫曈X中國 ?圖

?上接第13版

而在中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中,以冠心病、他汀、臨床試驗等幾個關(guān)鍵詞進行搜索,不難找到眾多近年來發(fā)表的、名稱相近的論文,比如:他汀類聯(lián)合心血管藥物治療冠心病的療效觀察、臨床療效分析、療效及血脂水平影響分析等。

南方周末記者隨機抽取的刊發(fā)于2015和2019年的三篇文章顯示,在山東省菏澤市某鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院、貴州省安順市某區(qū)人民醫(yī)院、遼寧省鞍山市某二級醫(yī)院,分別有100、76、70例冠心病患者被納入隨機對照試驗:一半人進入常規(guī)組,予以常規(guī)心血管藥物治療;一半人進入研究組,在服用常規(guī)心血管藥物的同時,加用他汀類藥物。

在觀察藥物療效及患者血脂水平后,這些臨床試驗得出了毫無意外的一致結(jié)論:他汀類藥物聯(lián)合心血管藥物對冠心病療效及血脂水平的改善效果顯著,不僅能改善患者的血脂水平,而且能提高冠心病的治療效果,“值得我院推廣”。

絕大多數(shù)“冗余”試驗在中國開展

在中文世界里,研究他汀對冠心病療效的冗余試驗數(shù)量之多,遠遠超出了約翰斯·霍普金斯大學研究者的預期。

在長達一年的時間里,研究團隊對PubMed等三個英文書目數(shù)據(jù)庫,以及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國科學技術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫等四個中文數(shù)據(jù)庫進行檢索。在關(guān)鍵詞篩選出的七萬多篇論文里,去除重復的論文,再根據(jù)題目和摘要去掉不符合研究要求的論文,研究團隊全文閱讀了五千多篇文章,最后得到2577個符合研究需求的臨床試驗記錄,而參與試驗的病人總數(shù)更是超過25萬。

其中,在全球使用最為廣泛的英文生物醫(yī)學類期刊數(shù)據(jù)庫PubMed中,同一時期(2008—2019)報告的此類試驗僅有16個。也就是說,絕大多數(shù)的“冗余”試驗在中國開展。

“反復驗證一個已經(jīng)被認可的結(jié)論,就好像抄了作業(yè)的正確答案,還要花些心思讓解題過程看起來跟標準答案不大一樣。”文章的作者之一、約翰斯·霍普金斯大學公共衛(wèi)生學院博士生溫嘉珺說。

更值得注意的是,統(tǒng)計顯示,有超過10萬名進入對照組的病人沒有得到他汀治療,并因此發(fā)生了額外的心血管事件3470例,包括559例死亡,973例新發(fā)或復發(fā)性心肌梗塞等。

“從循證醫(yī)學的角度上說,這兩千多項隨機對照試驗的確造成了這些不必要的死亡。我們假設(shè)所有的文章都是真實可靠的,作者是負責任有底線的,除非有明確的證據(jù)表明這些試驗是偽造的。”賈元熙在解釋參與臨床試驗是否導致近600位冠心病患者“枉死”時說。

“論文工廠”批量制造?

為何會出現(xiàn)如此多的“冗余”試驗?研究者發(fā)現(xiàn),所有被納入統(tǒng)計的臨床試驗,均未在正規(guī)的臨床試驗注冊系統(tǒng)登記注冊;文章大多發(fā)表在中文期刊,質(zhì)量不高,作者也較多來自鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、縣醫(yī)院等基層醫(yī)院,試驗規(guī)模小,成本低廉。

南方周末記者聯(lián)系了隨機選取的幾篇相關(guān)論文作者,詢問研究動機及臨床試驗真實性,截至發(fā)稿前暫未獲得回應。

而導致“冗余”的原因,可能包括部分臨床工作者在科研方面的培訓不足,倫理委員會和研究經(jīng)費支持機構(gòu)的失誤,醫(yī)學雜志對論文科學性的忽視,臨床試驗注冊的缺失等等。但多位業(yè)內(nèi)人士提到,國內(nèi)臨床工作者獎懲制度與科研的深度綁定,可能是導致此類“冗余”試驗泛濫的最重要原因。

“中國有六百多萬名醫(yī)生工作在從社區(qū)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)到市縣級的各級醫(yī)院,都要求寫論文,就會產(chǎn)生大量‘垃圾(論文)?!焙笠徽f。做科研應出于探索未知的興趣,但國內(nèi)的醫(yī)生晉升職稱機制倒逼著醫(yī)生做研究,這可能是部分醫(yī)生沒興趣、也沒能力做的事。

“因為論文數(shù)量不夠,我至今沒能晉升高級職稱,恐怕要中級職稱退休了。”一位市級三甲醫(yī)院心內(nèi)科主治醫(yī)師告訴南方周末記者,早年間他曾花2000元買過一篇論文,但后來由于拖延跟自責,沒有再買過論文,“如果當時更果斷些,應該早就晉升了”。

在該主治醫(yī)師所在的城市,除工作年限外,晉升副高級(副主任醫(yī)師)還需在國家級期刊上發(fā)表至少兩篇論文,晉升正高級(主任醫(yī)師)要求更高。“據(jù)我了解,為了晉升,論文杜撰、抄襲、拼湊等作假行為不在少數(shù)?!边@位主治醫(yī)師認為,尤其對于基層醫(yī)師來說,治病救人才是最重要的,不應讓發(fā)表論文數(shù)量成為“一刀切”的晉升門檻。

在胡大一看來,做一項藥物的臨床試驗,首先要在國內(nèi)/國際相關(guān)機構(gòu)平臺上登記備案,第二要有倫理審查,第三要有統(tǒng)計學審計,但大量的雜志刊發(fā)論文,并不要求具備這些要素。

在國內(nèi),各級、各類、各種社會組織主辦的醫(yī)學期刊數(shù)量龐大,胡大一告訴南方周末記者,如今他仍不時收到代寫、代發(fā)學術(shù)論文的推銷電話或短信,業(yè)內(nèi)不僅有人情稿、買版面的現(xiàn)象,還有上下游產(chǎn)業(yè)鏈的公司提供發(fā)論文服務。

面對大量行文邏輯、用詞、試驗方法、結(jié)論,甚至數(shù)據(jù)都非常相似的文章,約翰斯·霍普金斯大學的研究團隊也曾困擾,這些論文是否存在偽造,或是通過“論文工廠”批量制造的可能性。畢竟,這些試驗完全沒有作為臨床證據(jù)的價值,發(fā)表這類文章可能讓作者、科室、期刊等關(guān)聯(lián)方獲益,唯獨對患者沒有任何好處。

相比將患者無端置于額外風險甚至導致死亡,如果這些臨床試驗都是并不存在的“假數(shù)據(jù)”,似乎更容易接受,但暴露出的學術(shù)造假問題也更嚴重?!拔覀儧]有實錘的證據(jù),因此在文章中沒有提到這種可能性。”賈元熙告訴南方周末記者。

倫理審查不嚴引質(zhì)疑

目前中國已成為全球開展臨床試驗數(shù)量位居前列的國家,如何進一步提高臨床研究的規(guī)范性,提升論文的質(zhì)量,是近年來備受關(guān)注的重要內(nèi)容之一。

1964年公布的《赫爾辛基宣言》被視為臨床研究倫理道德規(guī)范的基石。其中規(guī)定:“醫(yī)學研究只有在受試人群能夠從研究的結(jié)果中受益時才能進行。”而他汀治療冠心病的療效早已被國內(nèi)外醫(yī)學界公認,冠心病的患者若沒有及時服用,可能會導致嚴重后果。

中國醫(yī)學科學院生命倫理學研究中心執(zhí)行主任翟曉梅告訴南方周末記者,如果醫(yī)生們真的做了臨床試驗,論文數(shù)據(jù)不是捏造的,那么該論文內(nèi)容如果為真,被納入研究統(tǒng)計的這些臨床試驗可能涉及違反兩條基本的人體臨床試驗倫理原則:在已經(jīng)證明存在安全有效的方案的情況下,只能進行兩種有效方案效力對比的試驗,而不應進行涉及安慰劑(無效治療方案)的對比試驗;此外,在試驗設(shè)計時,必須要考慮是否重復、是否還有價值。

通過倫理委員會的批準,是開展藥物臨床試驗的一項重要前提。而該組織存在的主要目的,就是保護在臨床研究中受試者的權(quán)益及安全。約翰斯·霍普金斯大學發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn),有10%的“冗余”試驗獲得了所在單位倫理委員會的批準。

翟曉梅向南方周末記者表示,如果研究團隊不披露更多此類冗余試驗牽涉的研究項目、相關(guān)單位及刊發(fā)期刊等細節(jié),將不利于相關(guān)方及學界進行調(diào)查與核實,“要舉報或投訴學術(shù)不端,必須提供更詳細的信息,而不是說僅僅是為了自己發(fā)表一篇文章?!?/p>

賈元熙回應稱,盡管這些論文的作者對冗余試驗負有一定責任,但引起這一問題的原因有很多。公布論文清單可能會使輿論過于針對這些論文的作者,而研究的目的并不是指責某些人或者某些單位,所以研究團隊并無計劃具體披露所涉作者、單位、人員、基金、期刊等信息。

“我們希望決策者能夠看到我們的研究,為解決這些問題而有所行動,提高中國醫(yī)學科研的質(zhì)量?!辟Z元熙說。

“首先是職級晉升的評估體系要改?!焙笠唤榻B,近些年來國務院、科技部等先后出臺一系列文件,破除“唯論文”傾向。

2020年12月1日,人社部官網(wǎng)也發(fā)布了由人社部和國家衛(wèi)健委共同研究起草的《關(guān)于深化衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員職稱制度改革的指導意見(征求意見稿)》,明確提出要科學合理對待論文,在職稱評審和崗位聘任各個環(huán)節(jié),不得把論文篇數(shù)和SCI(科學引文索引)相關(guān)指標作為前置條件和判斷的直接依據(jù),不把論文、科研項目等作為職稱評審的申報條件。

從醫(yī)療服務的本質(zhì)出發(fā),患者滿意度最能反映醫(yī)生的技術(shù)與服務水平,但這個指標更加難以量化,晉升評定機制如何完善仍需拭目以待。

而規(guī)范臨床試驗的實施和監(jiān)管,僅探索把晉升資格與科研成功“解綁”還不夠。賈元熙認為,加強從事科研工作的臨床工作者的培訓(包括倫理與技能),規(guī)范倫理委員會的職能,提高資助機構(gòu)的專業(yè)性,梳理和規(guī)范監(jiān)督中文期刊,強制臨床試驗注冊等改革,可能需要多方協(xié)作、多環(huán)節(jié)共同完善才能推動。

★“反復驗證一個已經(jīng)被認可的結(jié)論,就好像抄了作業(yè)的正確答案,還要花些心思讓解題過程看起來跟標準答案不大一樣。”

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