孟甜甜，解小龍，李婷婷，楊芩瑜，魏大為，高 穎*

口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物治療血脂異常的網(wǎng)狀Meta分析

孟甜甜1，解小龍1，李婷婷1，楊芩瑜1，魏大為2，高 穎1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京 100700 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

基于網(wǎng)狀Meta分析方法，比較不同調(diào)脂類口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物（statines，TT）治療血脂異常的臨床療效與安全性。計算機檢索國內(nèi)中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫及國外PubMed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年7月，由NoteExpress文獻管理系統(tǒng)對檢索到的文獻進行自動查重，查重后由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研發(fā)的偏倚風(fēng)險評估工具進行文獻質(zhì)量的評價，最后采用Stata16和GeMTC14.3進行網(wǎng)狀Meta分析。最終納入42項研究，涉及血脂康膠囊（Xuezhikang Capsule，XZK）、蒲參膠囊（Pushen Capsule，PS）、荷丹片（Hedan Tablet，HD）、丹田降脂丸（Dantian Jiangzhi Pills，DTJZ）、脂必妥膠囊（Zhibituo Capsule，ZBTUO）、脂必泰膠囊（Zhibitai Capsule，ZBTAI）、松齡血脈康膠囊（Songling Xuemaikang Capsule，SLXMK）7種調(diào)脂類口服中成藥，3718例樣本量。網(wǎng)狀Meta分析顯示，在降低總膽固醇（total cholesterol，TC）方面，療效排序為ZBTUO＋TT（72.1%）＞DTJZ＋TT（68.4%）＞HD＋TT（68.1%）＞ZBTAI＋TT（66.9%）＞XZK＋TT（51.0%）＞SLXMK＋TT（45.1%）＞PS＋TT（26.4%）＞TT（1.9%）；在降低三酰甘油（triglyceride，TG）方面，療效排序為HD＋TT（98.6%）＞SLXMK＋TT（70.7%）＞PS＋TT（63.1%）＞ZBTAI＋TT（52.4%）＞ZBTUO＋TT（49.5%）＞XZK＋TT（34.5%）＞DTJZ＋TT（27.4%）＞TT（1.9%）；在降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）方面，療效排序為HD＋TT（89.8%）＞ZBTUO＋TT（76.4%）＞ZBTAI＋TT（65.6%）＞XZK＋TT（54.3%）＞DTJZ＋TT（46.1%）＞PS＋TT（33.2%）＞SLXMK＋TT（24.3%）＞TT（10.4%）；在升高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoproteincholesterol，HDL-C）方面，療效排序為HD＋TT（82.8%）＞PS＋TT（76.8%）＞ZBTUO＋TT（61.4%）＞DTJZ＋TT（48.3%）＞XZK＋TT（43.9%）＞SLXMK＋TT（39.5%）＞ZBTAI＋TT（36.5%）＞TT（10.8%）；定性分析顯示口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物治療血脂異常不良反應(yīng)發(fā)生率較低。口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物調(diào)脂療效優(yōu)于單用他汀類藥物，在降低TC方面，ZBTUO聯(lián)合他汀療效最優(yōu)，在降低TG、LDL-C和升高HDL-C方面，HD聯(lián)合他汀療效最優(yōu)，且口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物治療血脂異常安全性較好。但納入文獻整體質(zhì)量偏低，因此尚需大樣本、高質(zhì)量隨機對照試驗進一步驗證調(diào)脂類口服中成藥治療血脂異常的療效和安全性。

血脂異常；高脂血癥；中成藥；網(wǎng)狀Meta分析；血脂康膠囊；蒲參膠囊；荷丹片；丹田降脂丸；脂必妥膠囊；脂必泰膠囊；松齡血脈康膠囊

血脂異常指因脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致血漿中一種或多種脂質(zhì)含量異常的一種代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高和高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低[1]。我國血脂異?；疾÷食手鹉暝鲩L的趨勢，據(jù)統(tǒng)計，近30年來，我國成人血脂異常患病率高達40%[2]。該病是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死等多種心腦血管疾病的高危因素，當前西醫(yī)一線降脂藥物為他汀類藥物，他汀類藥物主要通過抑制肝細胞內(nèi)膽固醇合成，加速低密度脂蛋白的分解代謝或減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收等途徑來調(diào)節(jié)血脂，且其治療強度呈現(xiàn)劑量依賴性。然而，研究表明他汀類藥物臨床不良反應(yīng)較多，且隨著劑量的增加，臨床不良反應(yīng)明顯增加。而口服中成藥因降脂療效明顯、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，在臨床上常常聯(lián)合他汀類藥物使用以增強調(diào)脂療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前有大量關(guān)于口服中成藥治療血脂異常的隨機對照試驗論文發(fā)表，然而尚缺乏不同種類中成藥調(diào)脂的療效及安全性比較，亦無不同種類口服中成藥治療血脂異常的網(wǎng)狀Meta分析研究，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在用藥選擇上難以抉擇。本研究將采用網(wǎng)狀Meta分析的方法對不同種類口服中成藥的療效及安全性進行對比分析，以期為臨用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

①研究類型：隨機對照試驗，語種限制為中文和英文。②研究對象：被明確診斷為血脂異?；颊?，對性別、年齡、種族、病程及伴隨疾病均不做限制。③干預(yù)措施：試驗組采用治療血脂異常的口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物，對照組采用他汀類藥物，針對其他基礎(chǔ)疾病的治療，要求2組間保持一致，口服中成藥劑量均符合說明書要求；因不同他汀類藥物量效關(guān)系不同，因此以降低LDL-C水平30%～40%所需劑量為標準，對不同種類他汀劑量進行嚴格規(guī)定，即瑞舒伐他汀（rosuvastatin，RTT，5～10 mg）、阿托伐他?。╝torvastatin，ATT，10 mg）、辛伐他?。╯imvastatin，STT，20～40 mg）、氟伐他汀（fluvastatin，F(xiàn)TT，40～80 mg）。④結(jié)局指標：TC、TG、LDL-C、HDL-C、不良反應(yīng)，納入的研究應(yīng)至少包含以上結(jié)局指標之一。

1.2 文獻排除標準

①全文無法獲得的研究；②關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失或存在嚴重錯誤的研究；③重復(fù)發(fā)表的研究，綜合提取多篇文獻中的信息；④涉嫌抄襲的研究；⑤觀察療程不明確的研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2020年7月，檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的規(guī)則制定，在題名、關(guān)鍵詞、摘要范圍內(nèi)進行檢索，以中國知網(wǎng)檢索血脂康膠囊為例（商品名為維信），檢索策略為SU＝（血脂康＋血脂康膠囊＋維信）AND（高脂血癥＋高血脂＋血脂＋血脂異常＋膽固醇＋高甘油三酯血癥＋高膽固醇血癥）。

1.4 文獻篩選與資料提取

文獻篩選首先由NoteExpress計算機文獻管理系統(tǒng)進行自動查重，排重后的文獻通過閱讀題名、摘要等進行初步篩選，初篩后進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻。資料提取則由2名研究者根據(jù)納排標準進行背對背資料提取，對2名研究者有分歧之處，則由第3位研究者協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容包括題名、作者、發(fā)表年月、樣本量、干預(yù)措施、藥物劑量、觀察療程、結(jié)局指標等。

1.5 納入研究的質(zhì)量評價

質(zhì)量評價由2名研究者參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的偏倚風(fēng)險評估工具對所納入的文獻進行背對背評價，對于2名研究者產(chǎn)生分歧的地方，則由第3位研究者協(xié)助判斷。評價條目包括隨機序列的產(chǎn)生方法、分配方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究涉及到的統(tǒng)計分析軟件包括Stata16和GeMTC14.3。采用Stata16繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，表示各干預(yù)措施之間的網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系。采用基于貝葉斯框架下的GeMTC14.3進行網(wǎng)狀Meta分析，二分類變量效應(yīng)值用比值比（odd ratio，OR）表示，連續(xù)型變量效應(yīng)值用均數(shù)差（mean different，MD）表示，并采用95%可信區(qū)間（confidence inerval，CI）表示統(tǒng)計分析結(jié)果。采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛擬合一致性模型進行貝葉斯推斷，初始設(shè)定4條鏈，設(shè)定迭代次數(shù)為50 000次，前20 000次用于退火以消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣，以PSRF反應(yīng)模型的收斂度，當PSRF接近或等于1時，表示數(shù)據(jù)收斂性良好，采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析。當各干預(yù)措施間存在閉合環(huán)時需進行不一致性檢驗，采用Stata16進行檢驗以評估直接比較與間接比較結(jié)果的一致性，若≥0.05，表示直接比較與間接比較不一致的可能性較??；若＜0.05，表示直接比較和間接比較之間不一致的可能性較大，則需進行擬合不一致性分析。通Stata16計算不同干預(yù)措施的累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA），SUCRA值越大表示該干預(yù)措施療效越好。最后需繪制比較-校正圖評估小樣本效應(yīng)是否存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

英文數(shù)據(jù)庫最終檢索到352篇文獻，中文數(shù)據(jù)庫最終檢索到13 737篇文獻，共計14 089篇文獻，通過NoteExpress查重后剩余7787篇。查重后的文獻通過閱讀題名、摘要后排除不符文獻，剩余2665篇。對剩余的文獻進行全文下載并閱讀，最終符合納入標準的文獻共42篇，所納入的文獻均為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入42項研究，樣本量3718例，其中試驗組1892例、對照組1826例，所有研究2組受試者年齡、性別、病程及病重程度等基線資料比較都均衡。42項研究中，涉及血脂康膠囊（Xuezhikang Capsule，XZK）、蒲參膠囊（Pushen Capsule，PS）、荷丹片（Hedan Tablet，HD）、丹田降脂丸（Dantian Jiangzhi Pills，DTJZ）、脂必妥膠囊（Zhibituo Capsule，ZBTUO）、脂必泰膠囊（Zhibitai Capsule，ZBTAI）、松齡血脈康膠囊（Songling Xuemaikang Capsule，SLXMK）7種調(diào)脂類口服中成藥和ATT、RTT、STT、FTT 4種他汀類藥物，用藥療程均在28～180 d。本研究將不同種類他汀藥物（statines，TT）作為同類干預(yù)措施，因此共產(chǎn)生8種干預(yù)措施，7對直接兩兩比較：XZK＋TTTT、PS＋TTTT、HD＋TTTT、DTJZ＋TTTT、ZBTUO＋TTTT、ZBTAI＋TTTT、SLXMK＋TTTT。所有研究均對治療前后TC和TG進行了報道，分別有41項研究對治療前后HDL-C[3-24,26-44]和LDL-C[3-43]進行了報道。納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究基本信息

續(xù)表1

研究疾病樣本量 (T/C)/例男/女 (例)年齡/歲基線治療措施療程/ d結(jié)局指標 TCTCTC 劉婧等[37]血脂異常45/4527/1829/1651～8658～88均衡ZBTAI＋RTTRTT56①②③④ 劉志寬[38]血脂異常43/50 65.6±5.8（52～70）65.6±5.8（52～70）均衡ZBTAI＋RTTRTT180①②③④ 柏林[39]血脂異常26/268/187/1967.01±0.79（53～81）66.85±0.85（54～82）均衡ZBTAI＋RTTRTT56①②③④⑤ 劉忠強[40]血脂異常45/4522/2320/2552.1±1.2（34～72）51.3±0.7（35～71）均衡SLXMK＋STTSTT84①②③④⑤ 蔡周權(quán)等[41]血脂異常48/4826/2229/19 均衡SLXMK＋STTSTT56①②③④⑤ 寧毅等[42]血脂異常50/5027/2326/2456±7（51～82）55±8（52～81）均衡SLXMK＋STTSTT84①②③④ 胡蓮芬等[43]血脂異常93/58 均衡SLXMK＋FTTFTT28①②③④⑤ 李海玲等[44]血脂異常63/57 均衡SLXMK＋FTTFTT84①②④⑤

T-試驗組 C-對照組 XZK-血脂康膠囊 PS-蒲參膠囊 HD-荷丹片 DTJZ-丹田降脂丸 ZBTUO-脂必妥膠囊 ZBTAI-脂必泰膠囊 SLXMK-松齡血脈康膠囊 RTT-瑞舒伐他汀 ATT-阿托伐他汀 STT-辛伐他汀 FTT-氟伐他汀，下同 ①TC ②TG ③LDL-C ④HDL-C ⑤不良反應(yīng)

T-treatment group C-control group XZK-Xuezhikang Capsule PS-Pushen Capsule HD-Hedan Tablet DTJZ-Dantian Jiangzhi Pills ZBTUO- Zhibituo Capsule ZBTAI-Zhibitai Capsule SLXMK-Songling Xuemaikang Capsule RTT-rosuvastatin ATT-atorvastatin STT-simvastatin FTT- fluvastatin, same as below ①TC ②TG ③LDL-C ④HDL-C ⑤adverse reaction

2.3 納入研究的風(fēng)險偏倚評估

納入的42篇文獻中，14項研究[4,6,10,13-14,18,22,25,29,31-35]采用隨機數(shù)字表法，評為低風(fēng)險，1項研究[15]采用計算機隨機法，評為低風(fēng)險，2項研究[9,39]按就診順序進行隨機分組，評為高風(fēng)險；其他25項研究[3,5,7-8,11-12,16-17,19-21,23-24,26-28,30,36-38,40-44]未提及隨機方法，評為不清楚；所有研究均未提及分配方案隱藏及盲法，評為不清楚；所有研究均無數(shù)據(jù)缺失，評為低風(fēng)險；所有研究均未檢索到注冊信息，因此通過對比文獻中方法學(xué)部分與結(jié)果部分的描述進行選擇性報告的判斷，所有研究期望結(jié)局指標均有報告，評為低風(fēng)險；納入研究的偏倚風(fēng)險評估見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

3 結(jié)局指標

3.1 TC

42項研究均報告了治療前后TC變化，涉及7種調(diào)脂中成藥，3718例受試者，形成了以他汀類藥物為中心的8個干預(yù)節(jié)點，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即不存在各干預(yù)措施間的直接比較，所有干預(yù)措施之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進行不一致性檢驗，可直接在一致性模型下進行統(tǒng)計分析，在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的28個兩兩比較中，3個比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為DTJZ＋TT（MD＝?0.61，95%CI [?1.19，?0.04]），HD＋TT（MD＝?0.58，95%CI [?0.91，?0.26]），ZBTAI＋TT（MD＝?0.52，95%CI [?0.83，?0.21]）優(yōu)于單用他汀類藥物治療，其余交叉對比結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。根據(jù)SUCRA曲線圖（圖4）對7種調(diào)脂類口服中成藥及他汀類藥物療效進行概率排序：ZBTUO＋TT（72.1%）＞DTJZ＋TT（68.4%）＞HD＋TT（68.1%）＞ZBTAI＋TT（66.9%）＞XZK＋TT（51.0%）＞SLXMK＋TT（45.1%）＞PS＋TT（26.4%）＞TT（1.9%）。

圖3 TC的網(wǎng)狀關(guān)系圖

3.2 TG

42項研究均報告了治療前后TG變化，涉及7種調(diào)脂中成藥，3718例受試者，形成了以他汀類藥物為中心的8個干預(yù)節(jié)點，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖5。各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即不存在各干預(yù)措施間的直接比較，所有干預(yù)措施之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進行不一致性檢驗，可直接在一致性模型下進行統(tǒng)計分析，在網(wǎng)狀Meta產(chǎn)生的28個兩兩比較中，8個比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為HD＋TT優(yōu)于DTJZ＋TT（MD＝0.65，95%CI [0.17，1.12]）、PS＋TT（MD＝?0.37，95%CI [?0.69，?0.03]）、XZK＋TT（MD＝?0.57，95%CI [?0.98，?0.17]）、ZBTAI＋TT（MD＝?0.46，95%CI [?0.76，?0.14]），HD＋TT（MD＝?0.83，95%CI [?1.06，?0.60]）、PS＋TT（MD＝?0.46，95%CI [?0.71，?0.22]）、SLXMK＋TT（MD＝?0.52，95%CI [?0.84，?0.20]）、ZBTAI＋TT（MD＝?0.37，95%CI [?0.59，?0.16]）優(yōu)于單用他汀類藥物，其余交叉對比結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。根據(jù)SUCRA曲線圖（圖6）對8種調(diào)脂中成藥療效進行概率排序：HD＋TT（98.6%）＞SLXMK＋TT（70.7%）＞PS＋TT（63.1%）＞ZBTAI＋TT（52.4%）＞ZBTUO＋TT（49.5%）＞XZK＋TT（34.5%）＞DTJZ＋TT（27.4%）＞TT（1.9%），SUCRA曲線圖見圖6。

表2 TC網(wǎng)狀Meta分析 (MD [95%CI])

圖4 TC的SUCRA曲線圖

圖5 TG的網(wǎng)狀關(guān)系圖

3.3 LDL-C

41項研究[3-43]報告了治療前后LDL-C變化，涉及7種調(diào)脂中成藥，3598例受試者，形成了以他汀類藥物為中心的8個干預(yù)節(jié)點，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖7。各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即不存在各干預(yù)措施間的直接比較，所有干預(yù)措施之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進行不一致性檢驗，可直接在一致性模型下進行統(tǒng)計分析，在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的28個兩兩比較中，3個比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為HD＋TT優(yōu)于SLXMK＋TT（MD＝?0.58，95%CI [?1.14，?0.02]），HD＋TT（MD＝?0.66，95%CI [?0.97，?0.34]）、ZBTAI＋TT（MD＝?0.38，95%CI [?0.67，?0.09]）優(yōu)于他汀類藥物，其余交叉對比結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表4。根據(jù)SUCRA曲線圖（圖8）對8種調(diào)脂中成藥療效進行概率排序：HD＋TT（89.8%）＞ZBTUO＋TT（76.4%）＞ZBTAI＋TT（65.6%）＞XZK＋TT（54.3%）＞DTJZ＋TT（46.1%）＞PS＋TT（33.2%）＞SLXMK＋TT（24.3%）＞TT(10.4%）。

表3 TG的網(wǎng)狀Meta分析 (MD [95%CI])

圖6 TG的SUCRA曲線圖

圖7 LDL-C的網(wǎng)狀關(guān)系圖

表4 LDL-C的網(wǎng)狀Meta分析 (MD [95%CI])

圖8 LDL-C的SUCRA曲線圖

3.4 HDL-C

41項研究[3-24,26-44]報道了治療前后HDL-C變化，涉及7種調(diào)脂中成藥，3658例受試者，形成了以他汀類藥物為中心的8個干預(yù)節(jié)點，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖9。各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即不存在各干預(yù)措施間的直接比較，所有干預(yù)措施之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進行不一致性檢驗，可直接在一致性模型下進行統(tǒng)計分析，在網(wǎng)狀Meta分析產(chǎn)生的28個兩兩比較中，3個比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為HD＋TT優(yōu)于SLXMK＋TT（MD＝0.31，95%CI [0.01，0.61]）、XZK＋TT（MD＝0.29，95%CI [0.12，0.46]），PS＋TT優(yōu)于XZK＋TT（MD＝0.26，95%CI [0.09，0.43]），其余交叉對比結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表5。根據(jù)SUCRA曲線圖（圖10）對8種調(diào)脂中成藥療效進行概率排序：HD＋TT（82.8%）＞PS＋TT（76.8%）＞ZBTUO＋TT（61.4%）＞DTJZ＋TT（48.3%）＞XZK＋TT（43.9%）＞SLXMK＋TT（39.5%）＞ZBTAI＋TT（36.5%）＞TT（10.8%）。

圖9 HDL-C的網(wǎng)狀關(guān)系圖

表5 HDL-C的網(wǎng)狀Meta分析 (MD [95%CI])

圖10 HDL-C的SUCRA曲線圖

3.5 不良反應(yīng)

有32項研究[3-11,13-20,22-25,27,30-32,34,36,39-41,43-44]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中7項研究[8,15,19,22,24,39,44]試驗組和對照組均無不良反應(yīng)發(fā)生，2項研究[14,43]未報道不良反應(yīng)發(fā)生具體情況，其余23項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況及例數(shù)，見表6。其中，XZK＋TT[3-6]199例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適6例、肝功能異常3例、面部潮紅2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%；PS＋TT[7,9-11,13]279例受試者中，出現(xiàn)胃腸不適7例、肝功能異常2例、肌肉疼痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%；HD＋TT[16-18,20,23]372例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適14例、肝功能異常8例、肌肉疼痛1例、口干7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%；DTJZ＋TT[25,27]178例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；ZBTAI＋TT[30-32,34,36]213例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適8例、肝功能異常2例、頭暈頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.2%；SLXMK＋TT[40-41]249例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%；TT的1303例受試者中，出現(xiàn)胃腸道不適60例、肝功能異常17例、腎功能異常1例、（雙下肢）乏力2例、口干7例、皮疹2例、頭暈頭痛5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.2%。

4 小樣本效應(yīng)評估

對納入的研究繪制比較-校正圖（圖11）評估小樣本效應(yīng)，各結(jié)局指標所納入研究大致對稱分布在中線兩側(cè)，提示存在小樣本效應(yīng)的可能性較小。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

圖11 比較-校正圖

5 討論

大量隨機對照試驗表明，不同調(diào)脂類口服中成藥對血脂異常均有一定的療效，且尚缺乏各中成藥療效之間的直接及間接對比，網(wǎng)狀Meta分析是普通Meta分析的擴展，可以綜合利用多項臨床試驗的數(shù)據(jù)，將多個單一的隨機對照試驗通過共同的干預(yù)措施進行關(guān)聯(lián)，從而實現(xiàn)多個干預(yù)措施之間療效的對比，進而大大提升單個隨機對照試驗的研究價值[45-46]。

本研究系統(tǒng)評價了血脂康膠囊、蒲參膠囊、荷丹片、丹田降脂丸、脂必妥膠囊、脂必泰膠囊、松齡血脈康膠囊7種口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物調(diào)脂的療效和安全性。本研究將不同種類他汀藥物作為同一類干預(yù)措施以便于將不同研究進行合并分析，同時為減少各研究間的臨床異質(zhì)性、確保臨床用藥的安全性，所納入研究的中成藥劑量均符合說明書要求，因不同他汀調(diào)脂強度不同，因此以降低LDL-C水平30%～40%所需劑量為標準，對不同種類他汀的劑量進行嚴格規(guī)定，納入的他汀種類包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀4種。結(jié)果顯示，在降低TC方面，脂必妥膠囊聯(lián)合他汀療效最優(yōu)，在降低TG、LDL-C和升高HDL-C方面，荷丹片聯(lián)合他汀療效最優(yōu)。不良反應(yīng)方面，由于42項研究中僅有23項報道了不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況及例數(shù)，樣本量較小，且僅涉及血脂康膠囊、蒲參膠囊、荷丹片、丹田降脂丸、脂必泰膠囊、松齡血脈康膠囊6種中成藥，因此僅對不良反應(yīng)做定性分析。整體而言，不良反應(yīng)發(fā)生率較低、癥狀較輕，多數(shù)未經(jīng)特殊處理可自行恢復(fù)正常，表明口服中成藥聯(lián)合他汀調(diào)節(jié)血脂安全性較好；組間對比發(fā)現(xiàn)荷丹片聯(lián)合他汀組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.1%）明顯高于其他幾種中成藥聯(lián)合他汀（2.4%～5.5%）。因此，臨床用藥中需綜合考慮療效和安全性雙重因素進行合理選擇。

本研究尚存在以下不足之處；①納入研究整體質(zhì)量不高，如僅有15項研究報道并采用了正確的隨機方法，所有研究均未采用盲法、未提及隨機分配方案是否隱藏，所有研究均未檢索到注冊方案，可能存在一定的選擇性偏倚和實施偏倚；②所納入的隨機對照試驗均為單中心、小樣本研究；③7種口服中成藥納入的研究數(shù)量及樣本量差異較大，如脂必泰組共納入10項研究，樣本量為812例，脂必妥組僅納入2項研究，樣本量為290，因此可能導(dǎo)致網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果證據(jù)級別不夠；④納入的研究觀察周期較短，多數(shù)研究療程集中在2～3個月，因此缺乏對療效及安全性的遠期評估?；谝陨喜蛔阒?，建議臨床用藥中結(jié)合專家經(jīng)驗及臨床具體情況謹慎參考本研究結(jié)果。

綜上所述，未來開展隨機對照試驗應(yīng)更加注重研究方案的頂層設(shè)計，可參照《臨床試驗方案規(guī)范指南》（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials，SPIRIT）聲明，嚴格把控方案設(shè)計和實施的每一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并參照國際公認的《試驗報告統(tǒng)一標準》（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）聲明進行研究結(jié)果的規(guī)范報告。未來有望繼續(xù)開展多中心、大樣本、雙盲安慰劑對照試驗，以進一步評估口服中成藥聯(lián)合他汀類藥物治療血脂異常的臨床療效和安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 諸駿仁, 高潤霖, 趙水平, 等. 中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版) [J]. 中國循環(huán)雜志, 2016, 31(10): 937-953.

[2] 國家衛(wèi)生計生委疾病預(yù)防控制局. 中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年) [R]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015: 55-56.

[3] 施超, 王星, 朱鴻玲. 血脂康膠囊聯(lián)合氟伐他汀鈉治療高脂血癥的臨床觀察 [J]. 世界臨床藥物, 2018, 39(1): 43-46.

[4] 傅燕君. 血脂康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療高脂血癥效果觀察 [J]. 中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥, 2017, 24(24): 52-53.

[5] 周亞萍, 申羅英. 血脂康與辛伐他汀治療2型糖尿病高脂血癥療效觀察 [J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2010, 20(6): 356-357.

[6] 王陽. 血脂康維持治療老年人高脂血癥的臨床療效觀察 [J]. 中國基層醫(yī)藥, 2014(Z2): 7-8.

[7] 毛家斌. 辛伐他汀聯(lián)合蒲參膠囊治療高脂血癥的臨床探討 [J]. 健康之路, 2018, 17(7): 231.

[8] 顧杉明, 孫洋. 常規(guī)加蒲參膠囊治療老年高脂血癥療效觀察 [J]. 人民軍醫(yī), 2015, 58(1): 71-72.

[9] 李霞. 蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療高脂血癥隨機平行對照研究 [J]. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志, 2016, 30(1): 73-75.

[10] 黃根牙, 朱燦宏. 蒲參膠囊和氟伐他汀治療老年高脂血癥的對比觀察 [J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2014, 11(33): 31-33.

[11] 母敏. 蒲參膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀片治療中老年混合型高脂血癥43例 [J]. 中國藥業(yè), 2014, 23(24): 102-103.

[12] 邵在宏. 瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合蒲參膠囊治療高血脂癥療效觀察 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 23(28): 3143-3144.

[13] 張少陽, 武宗寅. 蒲參膠囊聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療冠心病合并混合型高脂血癥的療效觀察 [J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2013, 21(3): 52-54.

[14] 于國麗, 閆慧, 胡明明, 等. 蒲參膠囊治療高脂血癥的臨床觀察 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2013, 29(6): 594-595.

[15] 李妍. 蒲參膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥(血瘀證)的臨床觀察 [D]. 太原: 山西醫(yī)科大學(xué), 2017.

[16] 楊兵生. 荷丹片合用辛伐他汀治療混合型高血脂癥的療效及安全性評價 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008, 17(8): 1158-1159.

[17] 高菲. 荷丹片聯(lián)合辛伐他汀治療高脂血癥臨床療效 [J]. 天津藥學(xué), 2016, 28(2): 41-42.

[18] 范英麗, 朱葉, 尹德輝. 荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療中青年血脂異常35例 [J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2014, 33(8): 1029-1031.

[19] 李本華, 宋鷹. 荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療高脂血癥療效觀察 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2014, 12(7): 806-807.

[20] 康璇, 范曉利, 張沖. 荷丹片與瑞舒伐他汀治療高脂血癥的療效及安全性評價 [J]. 中國臨床研究, 2012, 25(12): 1228-1229.

[21] 付曉麗, 展倩麗, 孟繁軍, 等. 荷丹片聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及血管內(nèi)皮功能的影響 [J]. 安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2013, 32(5): 27-30.

[22] 王青. 荷丹片聯(lián)合瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并高脂血癥的療效觀察 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2015, 30(6): 670-673.

[23] 張志勇, 周國運, 程維. 荷丹片對老年高脂血癥患者超敏C-反應(yīng)蛋白的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2015, 13(17): 1988-1989.

[24] 展倩麗, 付曉麗, 田小燕, 等. 荷丹片聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能的影響 [J]. 疑難病雜志, 2013, 12(10): 761-763.

[25] 駱潔恒, 肖波. 丹田降脂丸對合并高脂血癥冠心病血管內(nèi)皮功能和血脂的影響 [J]. 新中醫(yī), 2013, 45(1): 17-19.

[26] 孫繼永, 馬曉梅, 劉自華, 等. 丹田降脂丸與辛伐他汀聯(lián)用治療高脂血癥的臨床觀察 [J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展, 2012, 12(31): 6138-6141.

[27] 王啟春, 江顯萍, 吳大鴻. 阿托伐他汀聯(lián)合丹田降脂丸治療高齡高血脂癥臨床觀察 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2012, 21(36): 4047-4048.

[28] 馮丹. 脂必妥片對老年血脂異?；颊哐俺鬋反應(yīng)蛋白的影響 [J]. 中國實用醫(yī)藥, 2015, 10(15): 151-152.

[29] 張燕, 張鈞, 楊慧穎, 等. 脂必妥聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病合并高脂血癥的臨床效果 [J]. 中國綜合臨床, 2013, 29(9): 942-945.

[30] 孫斌. 脂必泰膠囊聯(lián)合阿托伐他汀膠囊治療高脂血癥的療效及安全性 [J]. 藥物與人, 2014, 27(11): 75-76.

[31] 陳遠園, 劉慶生, 陳啟蘭, 等. 脂必泰膠囊治療老年人痰濁血瘀型高脂血癥的療效觀察 [J]. 中國基層醫(yī)藥, 2020, 27(6): 733-737.

[32] 王朝陽, 陳輝. 脂必泰膠囊與阿托伐他汀鈣對老年血脂異?；颊哐脱装Y因子的影響 [J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2015, 34(8): 1047-1049.

[33] 陳波, 羅俊超, 王朝陽. 脂必泰膠囊對高脂血癥病人血脂及超敏C反應(yīng)蛋白的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2016, 14(4): 420-422.

[34] 譚斌. 阿托伐他汀鈣片聯(lián)合脂必泰治療冠心病合并高脂血癥的效果 [J]. 當代醫(yī)學(xué), 2020, 26(3): 9-11.

[35] 李欣, 王云霞, 邵宸. 脂必泰聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并血脂異常患者的臨床療效及安全性 [J]. 中國藥物經(jīng)濟學(xué), 2016, 11(6): 67-68.

[36] 馬文欣, 馮曉敬. 脂必泰治療痰瘀互結(jié)型高脂血癥臨床療效觀察 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2018, 16(22): 3341-3343.

[37] 劉婧, 陶濤, 王南丁, 等. 脂必泰聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病血脂異?；颊叩男Ч?[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐, 2019, 4(24): 29-30.

[38] 劉志寬. 瑞舒伐他汀與脂必泰及二者聯(lián)合治療2型糖尿病伴高脂血癥的臨床觀察 [J]. 中國醫(yī)藥指南, 2019, 17(28): 122-123.

[39] 柏林. 脂必泰與他汀聯(lián)用對血脂代謝紊亂2型糖尿病研究 [J]. 當代醫(yī)學(xué), 2015, 21(11): 114-115.

[40] 劉忠強. 松齡血脈康佐治2型糖尿病合并高血脂45例 [J]. 浙江中醫(yī)雜志, 2013, 48(10): 726.

[41] 蔡周權(quán), 袁浩宇, 俞瑜. 松齡血脈康膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療心絞痛伴高脂血癥48例臨床評價 [J]. 中國藥業(yè), 2015, 24(17): 29-30.

[42] 寧毅, 丁煥莉. 松齡血脈康膠囊聯(lián)合辛伐他汀膠囊治療高脂血癥(肝陽上亢證)的隨機、對照臨床試驗 [J]. 求醫(yī)問藥, 2012, 10(12): 767-768.

[43] 胡蓮芬, 滕敏. 松齡血脈康膠囊與來適可對代謝綜合征患者混合性高血脂癥的療效比較 [J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2007, 4(26): 43-44.

[44] 李海玲, 劉艷, 左曉偉. 松齡血脈康膠囊與來適可治療老年高脂血癥的療效比較 [J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2011, 19(5): 769-770.

[45] 李楠, 雷翔, 曹紅波, 等. 網(wǎng)狀Meta分析及其在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用 [J]. 中醫(yī)雜志, 2015, 56(15): 1286-1289.

[46] 楊豐文, 田金徽, 張俊華, 等. 中醫(yī)藥網(wǎng)狀Meta分析方法及要點 [J]. 中醫(yī)雜志, 2017, 58(10): 841-844.

[47] Chan A W, Tetzlaff J M, Altman D G,. SPIRIT 2013 Statement: Defining standard protocol items for clinical trials [J]., 2015, 38(6): 506-514.

[48] Schulz K F, Altman D G, Moher D,. CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials [J]., 2011, 9(8): 672-677.

Oral Chinese patent medicine combined with statins in treatment of dyslipidemia：A network Meta-analysis

MENG Tian-tian1, XIE Xiao-long1, LI Ting-ting1, YANG Qin-yu1, WEI Da-wei2, GAO Ying1

1. Institute for Brain Disorders, Beijing University of Chinese Medicine, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China 2. Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China

To compare the clinical efficacy and safety of different lipid-regulating oral Chinese patent medicines combined with statins (TT) in the treatment of dyslipidemia by network Meta-analysis.The literatures were searched from databases such as National Knowledge Infrastructure Databases (CNKI), Wanfang Database, VIP Database for Chinese Technical Periodicals (VIP), Chinese Biomedical Literature Database (SinoMed), PubMed, Embase, Cochrane Library by computer from the establishment of the database to July 2020. Firstly, NoteExpress literature management system was used to check the retrieved literatures and exclude duplicate literatures. And data extraction and quality assessment were performed according to the Cochrane standards. Stata16 and GeMTC14.3 were then used for network Meta-analysis.Forty-two studies were included, involving seven kinds of lipid-regulating oral Chinese patent medicines: Xuezhikang Capsules (血脂康膠囊, XZK), Pushen Capsules (蒲參膠囊, PS), Hedan Tablets (荷丹片, HD), Dantian Jiangzhi Pills (丹田降脂丸, DTJZ), Zhibituo Capsules (脂必妥膠囊, ZBTUO), Zhibitai Capsules (脂必泰膠囊, ZBTAI), Songling Xuemaikang Capsules (松齡血脈康膠囊, SLXMK), with a sample size of 3718 cases. The results of network Meta-analysis showed that in terms of reducing TC levels, the order of efficacy was ZBTUO + TT (72.1%) > DTJZ + TT (68.4%) > HD + TT (68.1%) > ZBTAI + TT (66.9%) > XZK + TT (51.0%) > SLXMK + TT (45.1%) > PS + TT (26.4%) > TT (1.9%); In terms of reducing TG levels, the order of efficacy was HD + TT (98.6%) > SLXMK + TT (70.7%) > PS + TT (63.1%) > ZBTAI + TT (52.4%) > ZBTUO + TT (49.5%) > XZK + TT (34.5%) > DTJZ + TT (27.4%) > TT (1.9%); In terms of reducing LDL-C levels, the order of efficacy was HD + TT (89.8%) > ZBTUO + TT (76.4%) > ZBTAI + TT (65.6%) > XZK + TT (54.3%) > DTJZ + TT (46.1%) > PS + TT (33.2%) > SLXMK + TT (24.3%) > TT (10.4%); In terms of increasing HDL-C levels, the order of efficacy was HD + TT (82.8%) > PS + TT (76.8%) > ZBTUO + TT (61.4%) > DTJZ + TT (48.3%) > XZK + TT (43.9%) > SLXMK + TT (39.5%) > ZBTAI + TT (36.5%) > TT (10.8%). Qualitative analysis showed that the incidence of adverse reactions of oral Chinese patent medicines combined with statins in the treatment of dyslipidemia was low.In conclusion, the lipid-regulating effect of oral Chinese patent medicines combined with statins was better than that of statins alone. In terms of reducing TC level, ZBTUO + TT had the best effect, in terms of reducing TG and LDL-C levels and increasing HDL-C levels, HD + TT had the best effect, and oral Chinese patent medicine combined with statins were safe for the treatment of dyslipidemia. However, because the overall quality of the literatures included in this study was low, large samples and high-quality randomized controlled trials were still needed to further verify the efficacy and safety of lipid-lowering oral Chinese patent medicines in the treatment of dyslipidemia.

dyslipidemia; hyperlipemia; oral Chinese patent medicine; network Meta-analysis; Xuezhikang Capsule; Pushen Capsule; Hedan Tablet; Dantian Jiangzhi Pills; Zhibituo Capsule; Zhibitai Capsule; Songling Xuemaikang Capsule

R285.1

A

0253 - 2670(2021)04 - 1092 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.024

2020-07-28

“十三五”國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1705000）；“十三五”國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1705001）

孟甜甜，女，博士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治腦血管疾病的研究。E-mail: 17812171713@163.com

高 穎，博士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)藥防治腦血管疾病的研究。

[責(zé)任編輯 潘明佳]