李林吉，黎 容，廖秀飛，萬陽裕，廖洪利*

(1.成都醫(yī)學院藥學院，四川 成都 610500；2.四川科倫藥業(yè)股份有限公司，四川 成都 610071)

芳香化合物是一類非常重要的有機物，種類龐雜，數(shù)目繁多，廣泛應用于醫(yī)藥衛(wèi)生、石油化工、農(nóng)業(yè)、紡織等領域。由于芳香化合物的重要地位，化學家們對其進行了深入研究，至今依然是化學家們研究的重要課題[1]。芳香化合物的硝化是常用的生產(chǎn)單元，目前化工領域普遍采用的硝化方法是以混合酸作硝化劑、在釜式反應器中進行間歇式反應，在生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)都存在著資源、環(huán)境、安全、能源等問題，且硝化反應具有快速放熱的特點，而芳香化合物對溫度十分敏感，易發(fā)生副反應，不僅導致產(chǎn)品純度不高，而且極大地增加了潛在風險。

微反應器是指通過微加工和精加工技術(shù)制造的小型反應系統(tǒng)，其內(nèi)部可供流體流動的微通道尺寸為亞微米到亞毫米數(shù)量級，因此微反應器又稱作微通道反應器[2-3]。與傳統(tǒng)釜式反應器相比，微通道反應器具有如下特點[4]：(1)反應器體積微小，既節(jié)約原料和試劑的用量，也更加安全高效；(2)比表面積極大，微通道反應器的傳熱和傳質(zhì)面積較傳統(tǒng)釜式反應器大很多，可以實現(xiàn)許多在釜式反應器中無法有效控制的強放熱反應，有效減少副反應的發(fā)生，提高目標產(chǎn)物選擇性；(3)層流傳質(zhì)獨特，微通道反應器內(nèi)的液體混合時間可以短至毫秒，反應過程均勻且可控，因此可以對反應進程進行比較精確的理論模擬；(4)數(shù)增放大，由實驗室到實際工業(yè)生產(chǎn)時存在放大效應，而微通道反應器可以通過增加數(shù)量來解決該問題，省去了中試放大環(huán)節(jié)，節(jié)約了研發(fā)時間和設備資金；(5)過程連續(xù)，微通道反應器可以實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的連續(xù)操作，提高目標產(chǎn)物的選擇性，避免副產(chǎn)物的生成，極大地提高了轉(zhuǎn)化率；(6)過程安全，微通道反應器具有比火焰?zhèn)鞑ヅR界直徑更小的微小尺寸，可以保持反應安全平穩(wěn)地進行；同時，由于微通道反應器內(nèi)部的原料有限，即便發(fā)生爆炸也在可控范圍之內(nèi)，不會對生產(chǎn)環(huán)境造成較大的危害。

隨著微化工技術(shù)的發(fā)展，微通道反應器越來越多地用于芳香化合物的硝化反應。作者對微通道反應器在芳香化合物硝化反應中的應用進行總結(jié)歸納，為微通道反應器更廣泛地應用于芳香化合物的硝化反應提供幫助。

1 在以苯型芳香烴為底物的硝化反應中的應用

1.1 以一取代苯型芳香烴為底物的硝化反應

氯苯的硝化為快速強放熱反應，在傳統(tǒng)釜式反應器中，反應液攪拌不均勻、反應放出的熱量無法及時導出、反應溫度不能精確控制，導致副反應發(fā)生，不能保障生產(chǎn)安全。微通道反應器具有極強的傳熱、傳質(zhì)能力，可以有效解決上述問題。余武斌等[5]利用大連物化所的并流式微通道反應器研究了反應溫度、原料配比、體積流速等主要因素對氯苯硝化(圖1)的選擇性、轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在最佳條件下單硝化產(chǎn)物n(對硝基氯苯)∶n(鄰硝基氯苯) =1∶0.56，與釜式反應器相比，副產(chǎn)物明顯減少，轉(zhuǎn)化率明顯提高，生產(chǎn)能力提高了4個數(shù)量級，并且可以實現(xiàn)工藝的連續(xù)化操作。

圖1 氯苯的硝化

硝基苯甲醛是許多精細化學品的重要中間體。Russo等[6]采用微通道反應器在高溫和強酸條件下，由苯甲醇生產(chǎn)鄰硝基苯甲醛和間硝基苯甲醛(圖2)；并將動力學模型應用在微通道反應器中，通過優(yōu)化反應條件來提高反應選擇性。在最佳條件下反應溫度可提高到68 ℃，鄰硝基苯甲醛和間硝基苯甲醛的收率分別提高到42%和96%，這是傳統(tǒng)釜式反應器不可能達到的，該方法為硝基苯甲醛的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一個很好的選擇。

圖2 苯甲醇的硝化

4-(三氟甲氧基)硝基苯(NFMB)是三氟甲氧基苯胺的原料，是農(nóng)藥、藥品和液晶材料的中間體。在用混合酸硝化三氟甲氧基苯的反應(圖3)中，為盡量避免間位副產(chǎn)物的產(chǎn)生，Wen等[7]使用了微通道反應器，憑借微通道反應器優(yōu)異的傳熱性能和低滯留率，提出了一個準均相反應動力學模型，用于研究三氟甲氧基苯連續(xù)流硝化的動力學和傳質(zhì)特性；并應用動力學模型對高硫酸強度下的反應進行了預測，實驗收率與模型預測值吻合較好。表明在未來的數(shù)字化生產(chǎn)中，微通道反應器有著廣闊的發(fā)展前景。

圖3 三氟甲氧基苯的硝化

1.2 以二取代苯型芳香烴為底物的硝化反應

Chen等[8]在連續(xù)流微通道反應器中，以3-氟三氟甲苯為反應物、混合酸為硝化劑合成了5-氟-2-硝基三氟甲苯(圖4)；通過建立傳熱平衡模型來探索反應條件，在最佳條件下的收率可達96.4%。該方法具有工藝安全性高、合成過程中雜質(zhì)可控等優(yōu)點，對促進未來微通道反應器在工業(yè)上的應用具有重要意義。

鄰硝基對叔丁基苯酚是一種重要的有機化工中間體和化工原料，是以對叔丁基苯酚為原料，在搪瓷反應釜中與稀硝酸進行硝化反應得到。該過程為間歇操作，反應劇烈放熱，反應時間長，生產(chǎn)安全性較差。尚朝輝等[9]針對上述問題開發(fā)了一種在微通道反應器中連續(xù)安全合成鄰硝基對叔丁基苯酚的方法(圖5)，通過加熱柱塞泵實現(xiàn)對叔丁基苯酚的連續(xù)進料，在微通道反應器中實現(xiàn)對叔丁基苯酚和高濃度硝酸連續(xù)快速硝化。在最佳條件下，對叔丁基苯酚的轉(zhuǎn)化率達到98.7%，鄰硝基對叔丁基苯酚的收率達到79.9%。表明，微通道反應器在提高反應選擇性的同時也提高了反應安全性。

圖4 3-氟三氟甲苯的硝化

圖5 對叔丁基苯酚的硝化

1-甲基-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯是合成除草劑甲基磺草酮的重要原料。Yu等[10]采用微通道反應器選擇性快速硝化1-甲基-4-(甲基磺?；?苯(圖6)，收率達到98%，反應時間縮短至5 s，副產(chǎn)物顯著減少，硝化產(chǎn)物質(zhì)量顯著提高，而且減少了硫酸用量，降低了資源消耗。該方法適用于類似化合物的合成，工業(yè)生產(chǎn)中可以通過增加反應器數(shù)量進行規(guī)模生產(chǎn)。

圖6 1-甲基-4-(甲基磺酰基)苯的硝化

5-硝基愈創(chuàng)木酚的鈉鹽是新型植物生長調(diào)節(jié)劑的主要成分，可提高農(nóng)作物的質(zhì)量和產(chǎn)量。Zhang等[11]以硝酸-乙酸為硝化劑，在微通道反應器中進行乙?；鷦?chuàng)木酚硝化反應(圖7)，并建立了動力學模型，優(yōu)化了反應條件。在最佳條件下，5-硝基愈創(chuàng)木酚的收率達到90.7%，與傳統(tǒng)釜式反應器相比，微通道反應器具有收率高、選擇性高、反應時間短、硝酸用量少等優(yōu)點。該方法為乙?；鷦?chuàng)木酚的硝化策略奠定了基礎。

圖7 乙?；鷦?chuàng)木酚的硝化

苯二甲酸的硝化物是重要的有機合成中間體，可用于合成醫(yī)藥、染料、農(nóng)作物保護劑、造影劑等。肖燕等[12]選用Chemtrix公司生產(chǎn)的芯片微通道反應器，以鄰苯二甲酸酐、間苯二甲酸為原料，以混合酸為硝化劑合成了苯二甲酸硝基衍生物(圖8)，并探索了最佳反應條件。發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸酐的硝化反應在最佳條件下，3-硝基鄰苯二甲酸收率為37%，選擇性為41.3%；間苯二甲酸的硝化反應在最佳條件下，5-硝基間苯二甲酸收率為95%，選擇性為100%。該方法降低了反應溫度，減少了發(fā)煙硝酸的用量，縮短了反應時間，提高了反應安全性，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。

圖8 鄰苯二甲酸酐和間苯二甲酸的硝化

2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是抗高血壓藥坎地沙坦酯的重要中間體。王源等[13]提出了一種利用MR260型微通道反應器連續(xù)合成2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法(圖9)，可大幅縮短反應時間，在最佳條件下，N-硝基苯甲酸甲酯的收率為87%，較釜式反應器提高了45%。該方法可以控制反應時間和反應溫度，反應產(chǎn)物可及時淬滅，避免了副反應的發(fā)生，有效提高了目標產(chǎn)物收率和選擇性，解決了傳統(tǒng)釜式反應器操作復雜、收率低的問題，對工業(yè)化生產(chǎn)有重要的指導意義。

1.3 以多取代苯型芳香烴及其它苯型芳香烴為底物的硝化反應

倪偉等[14]以萘和95%HNO3為原料，在微通道反應器中研究了二硝基萘的連續(xù)化合成工藝(圖10)，考察了硝酸濃度、反應溫度、反應物料比對反應的影響，并進一步優(yōu)化了反應條件。在最佳工藝條件下，二硝基萘粗品的收率為95%，1,8-二硝基萘和1,5-二硝基萘的總選擇性為90%左右。該方法實現(xiàn)了連續(xù)化合成，提高了反應選擇性和收率，生產(chǎn)安全性也得到提高。

圖9 2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

圖10 二硝基萘的連續(xù)化合成

CLT酸是紅色有機顏料的重要中間體，其工業(yè)生產(chǎn)主要以甲苯為原料，經(jīng)歷以硝化反應為關鍵單元的多個生產(chǎn)步驟，存在選擇性低、產(chǎn)品純度低、產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定、易燃易爆等問題。邵健[15]在CS2豪邁微通道反應器內(nèi)對CLT酸的硝化反應進行了研究，考察了原料流速、反應溫度、反應器片數(shù)對硝化反應的影響，轉(zhuǎn)化率較傳統(tǒng)釜式反應器提高了4.58%，同時還減少了硝酸用量，實現(xiàn)了短時、高效的連續(xù)化生產(chǎn)，反應安全系數(shù)提高，為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了一個可行的方法。

聚對苯撐苯并二噁唑纖維(PBO，圖11)被譽為 “超級纖維”，不僅強度高、性能出色，還具備超常的耐高溫、阻燃等特性，廣泛應用于航空航天和國防軍事等領域，其關鍵中間體4,6-二氨基間苯二酚(DAR，圖11)的合成至關重要。高強[16]采用磺化、硝化、還原等步驟合成了DAR，在硝化反應中創(chuàng)新性地使用了微通道反應器，不僅提高了收率和反應安全性，而且為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能。

2 在以非苯型芳香烴為底物的硝化反應中的應用

1-甲基-4,5-二硝基咪唑(4,5-MDNI)是一種性能良好的高能鈍感炸藥和極具應用價值的熔鑄炸藥載體。在傳統(tǒng)釜式反應器中進行N-甲基咪唑硝化反應時劇烈放熱，為控制反應溫度需緩慢逐滴加料，反應時間長，產(chǎn)物收率低。劉陽藝紅等[17]在以內(nèi)交叉多層式微通道反應器為核心的反應體系中進行了4,5-MDNI的合成研究(圖12)，利用微通道反應器的高傳熱特性快速導出熱量，維持恒定的反應溫度，在減少混合酸用量的同時，顯著提高了4,5-MDNI的收率。工業(yè)生產(chǎn)中，可通過增加微通道反應器數(shù)量來提高產(chǎn)量，具有廣闊的發(fā)展前景。

圖11 PBO和DAR的結(jié)構(gòu)式

圖12 1-甲基-4,5-二硝基咪唑的合成

Panke等[18]采用不銹鋼微通道反應器對1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸進行了硝化反應研究(圖13)。微通道反應器優(yōu)秀的傳熱性能使反應溫度穩(wěn)定在90 ℃，避免了100 ℃脫羧副反應的發(fā)生，硝化產(chǎn)物是合成西地那非的重要中間體。

圖13 1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-羧酸的硝化

3 結(jié)語

微通道反應器在芳香化合物的硝化反應中表現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢：選擇性高、安全性高、轉(zhuǎn)化率高、反應時間短、數(shù)增放大、可建立動力學模型等，使得芳香化合物的硝化由傳統(tǒng)的間歇式生產(chǎn)轉(zhuǎn)為連續(xù)化生產(chǎn)成為可能。盡管微通道反應器還存在一些問題，如易被腐蝕、易堵塞等，但隨著未來微化工技術(shù)的發(fā)展，微通道反應器會更加微型化、安全化、智能化和連續(xù)化，其在芳香化合物的硝化反應中的應用會越來越廣泛，硝化反應這類具有污染大、放熱強、選擇性差的反應也將隨之得到優(yōu)化。