李錦成，劉民，劉玨

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒引起的強(qiáng)傳染性疾病。其自出現(xiàn)以來已迅速蔓延至二百二十多個(gè)國家和地區(qū)，造成了全球大流行。根據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)，截至2021-01-04，在全球范圍內(nèi)報(bào)告的COVID-19確診病例數(shù)已超過8 000萬，死亡病例數(shù)超過180萬，相關(guān)病例病死率達(dá)到了2.22%［1］。

目前針對(duì)SARS-CoV-2感染的檢測(cè)大致有兩種形式：一是“分子檢測(cè)”，其“金標(biāo)準(zhǔn)”為聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)，即核酸檢測(cè)，使用逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）直接檢測(cè)呼吸道樣本中病毒的遺傳物質(zhì)，可以檢出一個(gè)人是否感染SARS-CoV-2；二是“血清學(xué)檢測(cè)”，通過測(cè)定針對(duì)該病毒的抗體（例如IgM或IgG）或總抗體，判斷一個(gè)人是否感染過SARS-CoV-2［2］，但因?yàn)獒槍?duì)SARS-CoV-2的抗體通常無法在感染后立即檢測(cè)到［3］，所以血清學(xué)檢測(cè)在臨床應(yīng)用中大多是輔助核酸檢測(cè)和為診治提供信息。

COVID-19的臨床表現(xiàn)是非特異性的，包括呼吸道和呼吸道以外的癥狀和體征，其范圍從無癥狀的輕度感染到嚴(yán)重的急性呼吸道感染［4-6］。由于COVID-19的無癥狀或輕度感染者（約80%）的比例高［7］，僅限于分子檢測(cè)確認(rèn)的病例數(shù)據(jù)往往會(huì)漏掉一部分不需要醫(yī)療護(hù)理的輕微或無癥狀感染者，不足以評(píng)價(jià)病毒的傳播力和疾病負(fù)擔(dān)，以及感染率和致死率的真實(shí)程度［8］。

血清抗體陽性率研究是用抗體水平來衡量被研究人群的感染程度［9］?？贵w的存在表明一個(gè)人感染過SARS-CoV-2或接種過COVID-19疫苗。在大流行初期，針對(duì)SARS-CoV-2的特異性抗體的血清學(xué)檢測(cè)可以更好地估計(jì)感染的真實(shí)數(shù)量，有助于回顧性地確定研究人群中疫情的規(guī)?；蚋腥境潭?，提供關(guān)于有多少人口感染SARS-CoV-2的更完整圖景，并發(fā)現(xiàn)未經(jīng)常規(guī)或主動(dòng)檢測(cè)確認(rèn)的病例［9］。因此，本文對(duì)全球自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體水平研究進(jìn)行綜述，提供全球范圍內(nèi)不同人群自然感染SARS-CoV-2后抗體陽性率的相關(guān)信息，以更好地理解COVID-19相關(guān)流行病學(xué)及血清學(xué)的特點(diǎn)。

本文價(jià)值/局限性：

（1）對(duì)自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體水平研究對(duì)于回顧性評(píng)價(jià)人群的疫情規(guī)模和感染程度有重要意義。目前全球范圍內(nèi)自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體陽性率從低于0.1%到超過20%，血清抗體陽性率的高低在疫情不同階段有著不同意義，可用于評(píng)估當(dāng)?shù)厝巳旱囊赘行浴⒏腥境潭燃靶l(wèi)生防控效果。大流行初期，SARS-CoV-2的血清抗體陽性率低表明人群易感性高；大流行中后期，血清抗體陽性率低則反映良好的社會(huì)隔離與疫情防控效果（如中國）；隨著疫苗研發(fā)成功和接種工作的推進(jìn)，未來可有針對(duì)性地對(duì)疫苗接種人群進(jìn)行血清抗體水平和免疫持久性研究，以期更好地防控疫情。（2）本綜述涉及的自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體陽性研究涉及范圍較廣，從疫情早期到疫情中期，且由于不同國家所處的流行狀態(tài)不同、檢測(cè)方法不同、質(zhì)量控制措施等方面都可能存在差異，因此，可能對(duì)人群血清抗體陽性率的真實(shí)水平造成一定程度的影響，限制了不同人群血清抗體陽性率的比較。

1 一般人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率

1.1 歐洲 在瑞士進(jìn)行的一項(xiàng)研究于2020-04-06至2020-05-09招募了人口分布與日內(nèi)瓦州相似的1 339個(gè)家庭的2 766名參與者，使用市售酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑對(duì)每個(gè)參與者進(jìn)行了連續(xù)12周的血清SARS-CoV-2-IgG抗體檢測(cè)。前5周每周的血清抗體陽性率分別為4.8%〔95%CI（2.4%，8.0%）〕、8.5%〔95%CI（5.9%，11.4%）〕、10.9%〔95%CI（7.9%，14.4%）〕、6.6%〔95%CI（4.3%，9.4%）〕 和 10.8%〔95%CI（8.2%，13.9%）〕，使用貝葉斯邏輯回歸并考慮血清轉(zhuǎn)化時(shí)間之后，估計(jì)社區(qū)中每報(bào)告1例確診病例就有11.6次感染發(fā)生［10］。在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)研究于2020年4月1—15日使用高效免疫測(cè)定法對(duì)7 361份來自獻(xiàn)血者的常規(guī)血漿進(jìn)行了SARS-CoV-2總抗體檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果提示疫情暴發(fā)后1個(gè)月荷蘭的血清抗體陽性率為2.7%，疫情最嚴(yán)重的地區(qū)高達(dá)9.5%［11］。另一項(xiàng)在荷蘭進(jìn)行的全國性研究從2020-03-31至2020-05-11使用多重免疫法對(duì)3 207例參與者定量測(cè)定SARS-CoV-2-IgG抗體，血清抗體陽性率為2.8%〔95%CI（2.1%，3.7%）〕，18～39歲人群中最高（4.9%），2～17歲兒童中最低（1.7%）［12］。在意大利進(jìn)行的一項(xiàng)研究于2020-05-11至2020-07-05，對(duì)在米蘭主要醫(yī)院就診的2 753人進(jìn)行了化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（CLIA）的血清學(xué)篩查，結(jié)果顯示累積的抗SARS-CoV-2-IgG血清陽性率為5.1%〔95%CI（4.3%，6.0%）〕，并在診斷高峰（2020年3月）的60～63 d后達(dá)到8.4%〔95%CI（6.1%，11.4%）〕的峰值，在18位RT-PCR檢測(cè)陽性且有癥狀的患者中僅1/3的患者SARS-CoV-2-IgG陽性，而在臨床恢復(fù)的患者中則增至2/3［13］。在蘇格蘭進(jìn)行的一項(xiàng)研究分析了2020年3—5月獲得的3 500份獻(xiàn)血者樣本，使用病毒中和測(cè)定法測(cè)得血清抗體陽性率為3.2%，對(duì)從暴發(fā)中心區(qū)域收集的490個(gè)樣本進(jìn)行單獨(dú)分析顯示血清抗體陽性率為8.57%［14］。在西班牙進(jìn)行的一項(xiàng)全國性研究從2020-04-27至2020-05-11，招募61 075例參與者接受了即時(shí)檢測(cè)抗體檢測(cè)和化學(xué)發(fā)光微粒免疫測(cè)定法的血清學(xué)檢測(cè)，即時(shí)檢測(cè)的血清抗體陽性率為5.0%〔95%CI（4.7%，5.4%）〕，免疫測(cè)定結(jié)果為4.6%〔95%CI（4.3%，5.0%）〕，年齡在10歲以下的兒童血清抗體陽性率較低（即時(shí)檢測(cè)＜3.1%）［15］。在法國進(jìn)行的一項(xiàng)研究使用病毒中和測(cè)定法檢測(cè)了從獻(xiàn)血者采集的998個(gè)樣本，血清抗體陽性率為2.7%，但O型血供體的血清抗體陽性率明顯較低（O型血獻(xiàn)血者為1.32%，其他血型獻(xiàn)血者為 3.86%，P=0.014）［16］。

1.2 亞洲 印度于2020-07-01至2020-07-15進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究，對(duì)2 906例年齡＞18歲的人使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)樣本中SARS-CoV-2特異性IgG抗體，年齡和性別標(biāo)準(zhǔn)化后的血清抗體陽性率為 3.6%〔95%CI（2.9%，4.3%）〕［17］。另一項(xiàng)在印度于2020-05-11至2020-06-04進(jìn)行的全國性研究，從印度21個(gè)州的70個(gè)地區(qū)中隨機(jī)抽樣招募了28 000人進(jìn)行ELISA血清學(xué)檢測(cè)，調(diào)整后的人群加權(quán)血清抗體陽性率為0.73%〔95%CI（0.34%，1.13%）〕［18］。在伊朗進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究使用ELISA檢測(cè)方法對(duì)18個(gè)城市中一般人群（3 530人）和高風(fēng)險(xiǎn)職業(yè)人群（5 372人）的SARS-CoV-2血清抗體陽性率進(jìn)行了檢測(cè)分析，在總體人群（8 902人）中，調(diào)整后的血清抗體陽性率為17.1%〔95%CI（14.6%，19.5%）〕，高危人群中為20.0%〔95%CI（18.5%，21.7%）〕［19］，各職業(yè)之間變化不大。在韓國首爾進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面血清監(jiān)測(cè)研究在首爾西南部1 500例醫(yī)院門診患者中使用電化學(xué)發(fā)光免疫（ECLIA）進(jìn)行血清學(xué)測(cè)定，SARSCoV-2抗體的陽性率為0.07%〔95%CI（0，0.44%）〕［20］。在中國臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)研究使用ELISA法檢測(cè)了總共14 765例患者的血液樣本，加權(quán)臺(tái)灣人口統(tǒng)計(jì)資料后，估計(jì)血清抗體陽性率為0.05%〔95%CI（0.02%，0.10%）〕［21］。中國香港的一項(xiàng)針對(duì)2020年3月從湖北省返回的452例人員的血清學(xué)研究中，血清抗體陽性率為4%，其中大多數(shù)（88%）通過微中和試驗(yàn)得以證實(shí)［22］。中國疾病預(yù)防控制中心組織完成的全國COVID-19血清流行病學(xué)調(diào)查采用橫斷面調(diào)查方法抽樣調(diào)查了社區(qū)人群3.4萬余人，調(diào)查時(shí)點(diǎn)為遏制第一波COVID-19疫情的1個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)武漢地區(qū)的社區(qū)人群血清抗體陽性率為4.43%，湖北武漢外市州血清抗體陽性率為0.44%，而湖北之外六省份的1.2萬余人中僅檢測(cè)到2例血清抗體陽性，陽性率極低，檢測(cè)結(jié)果已通過細(xì)胞微量中和試驗(yàn)復(fù)核，曾接觸過COVID-19確診病例的人群抗體陽性率明顯高于其他人群，中老年人群抗體陽性率高于其他年齡段人群［23］。韓國與中國臺(tái)灣較早地抑制住了疫情的擴(kuò)散，其人群血清抗體水平極低，而伊朗對(duì)于疫情防控不利，導(dǎo)致本國人群感染規(guī)模大、血清抗體陽性率高，中國在疫情早期采取了最嚴(yán)格的防控措施，在最短時(shí)間內(nèi)將疫情控制在最小范圍，使得感染人群局限，人群感染率低。

1.3 美洲 美國在2020年7月進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究，使用刺突蛋白受體結(jié)合劑對(duì)28 503例透析患者進(jìn)行了血漿總抗體化學(xué)發(fā)光分析，SARS-CoV-2的血清抗體陽性率為8.0%〔95%CI（7.7%，8.4%）〕，用美國成年人口標(biāo)化調(diào)整后，血清抗體陽性率為9.3%〔95%CI（8.8%，9.9%）〕［24］。美國另一項(xiàng)2020年7—9月進(jìn)行的全國性重復(fù)性橫斷面研究對(duì)177 919份臨床血樣使用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法進(jìn)行SARS-CoV-2抗體檢測(cè)，在4個(gè)收集期間內(nèi)，各區(qū)的血清抗體陽性率為1%～23%［25］。巴西一項(xiàng)在所有州的133個(gè)城市進(jìn)行了兩次重復(fù)性橫斷面的血清抗體陽性率調(diào)查，兩次調(diào)查均使用側(cè)流免疫層析法（LFIA）進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩次調(diào)查中總的血清抗體陽性率從1.9%〔95%CI（1.7%，2.1%）〕增加到了3.1%〔95%CI（2.8%，3.4%）〕［26］。

1.4 全球 ROSTAMI等［27］收集了全球范圍內(nèi)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的47項(xiàng)人群血清抗體陽性率研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，總計(jì)有來自23個(gè)國家的107個(gè)數(shù)據(jù)集共399 265人，研究發(fā)現(xiàn)一般人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率在0.37%～22.1%，匯總的血清抗體陽性率估計(jì)值為3.38%〔95%CI（3.05%，3.72%）〕。各大洲的血清抗體陽性率為：北歐5.27%，南歐4.41%，北美4.41%，西歐3.17%，東亞2.02%，南美1.45%。血清抗體陽性率由高到低的國家依次是伊朗（22.1%）、瑞典（15.02%）、智利（10.7%）、瑞士（7.9%）、韓國（7.5%）、意大利（7.27%）、西班牙（5.0%）和美國（4.4%）。

血清抗體陽性率的差異與所使用的血清學(xué)檢測(cè)方法有關(guān)。亞組分析顯示，使用LFIA、ELISA、CLIA、病毒中和測(cè)定、微球免疫測(cè)定測(cè)得的血清抗體陽性率分別為3.95%、3.53%、2.73%、1.32%、12.5%；使用商業(yè)化驗(yàn)的血清抗體陽性率合計(jì)為3.33%〔95%CI（2.95%，3.71%）〕，使用內(nèi)部化驗(yàn)的則為3.63%〔95%CI（2.79%，4.48%）〕（見表1）。

亞組分析探索了從大流行開始到各個(gè)研究采樣及檢測(cè)的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2血清抗體陽性率隨疫情流行時(shí)間延長而有所變化。結(jié)果表明，一個(gè)國家的血清抗體陽性率在COVID-19流行開始時(shí)最低，在70 d時(shí)較高，在流行開始后4個(gè)月最高（P=0.001）。隨機(jī)效應(yīng)Meta分析顯示，血清抗體陽性率隨時(shí)間呈增加趨勢(shì)（C=0.002，P=0.02）（見表2）。

2 特殊人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率

2.1 醫(yī)護(hù)人員 醫(yī)護(hù)人員工作在醫(yī)院、防疫現(xiàn)場(chǎng)等高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，與感染者接觸頻率高，易造成感染。因此，醫(yī)護(hù)人員是感染SARS-CoV-2的高風(fēng)險(xiǎn)人群。希臘一項(xiàng)研究招募了來自雅典兩所三級(jí)醫(yī)院的321名醫(yī)護(hù)人員，使用ELISA法進(jìn)行抗體檢測(cè)，結(jié)果顯示，血清抗體陽性率為2.18%，血清抗體陽性的醫(yī)護(hù)人員核酸PCR檢測(cè)均為陰性［28］。法國南部的一項(xiàng)研究納入8 758名醫(yī)護(hù)人員參與ELISA血清學(xué)抗體檢測(cè)，總體血清抗體陽性率為3.2%〔95%CI（2.8%，3.5%）〕，血清抗體陽性率最高的是理療師（9.2%），其次是公共衛(wèi)生服務(wù)部門人員（7.3%）、學(xué)校衛(wèi)生培訓(xùn)部門人員（6.9%）和傳染病部門人員（6.7%）［29］。另一項(xiàng)法國在2020-05-02至2020-06-26進(jìn)行的研究，3 569名醫(yī)院各部門的醫(yī)護(hù)人員使用了雅培公司的SARS-CoV-2-IgG試劑檢測(cè)，血清IgG陽性率為11.9%（423/3 569）［30］。印度一項(xiàng)對(duì)801名醫(yī)護(hù)人員（400名來自COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院，401名來自非COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院）的血樣進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光自動(dòng)免疫分析的研究顯示，總體血清抗體陽性率為11.1%〔95%CI（9.1%，13.5%）〕，輔助工作者的血清抗體陽性率（18.5%）明顯高于醫(yī)生（7%）和護(hù)士（6.8%），非COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員的血清抗體陽性率（13.5%）明顯高于COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員（8.7%）［31］。

表1 不同血清學(xué)檢測(cè)方法的血清抗體陽性率Table 1 Seroprevalence of antibodies of different serological testing methods

表2 大流行開始后不同時(shí)間的血清抗體陽性率Table 2 Seroprevalence of antibodies at different times after the beginning of the pandemic

2.2 兒童和孕婦 兒童是SARS-CoV-2血清學(xué)研究中不可忽視的人群。英國的一項(xiàng)于2020-04-16至2020-07-03開展的多中心觀察性隊(duì)列研究分析了醫(yī)護(hù)人員家庭的992名2～15歲兒童的血清抗體陽性率，共有68名（6.9%）兒童的SARS-CoV-2抗體檢測(cè)陽性，表明其先前有SARS-CoV-2感染，有一半在檢測(cè)之前沒有癥狀，與SARS-CoV-2血清抗體陽性明顯相關(guān)的獨(dú)立變量有：家庭中有感染者、疲勞、胃腸道癥狀及嗅覺或味覺上發(fā)生變化［32］。捷克的一項(xiàng)研究于2020年7月和8月，篩查了200名因與COVID-19無關(guān)的疾病在醫(yī)院兒科就診的兒童（0～18歲）的SARS-CoV-2抗體，未發(fā)現(xiàn)血清抗體陽性者［33］。

對(duì)孕婦的血清學(xué)檢測(cè)有助于開展與SARS-CoV-2相關(guān)母嬰疾病的研究。在法國進(jìn)行的一項(xiàng)研究為272名分娩孕婦提供了SARS-CoV-2血清學(xué)檢測(cè)，血清抗體陽性率為8%，RT-PCR陽性率為0.5%，47.4%的SARSCoV-2-IgG陽性孕婦從未出現(xiàn)任何癥狀［34］。在西班牙巴塞羅那進(jìn)行的一項(xiàng)研究于2020-04-14至2020-05-05對(duì)874名孕婦進(jìn)行了SARS-CoV-2 IgG、IgM和IgA抗體檢測(cè)，總血清抗體陽性率為14%，妊娠前3個(gè)月的孕婦為15%，孕中期的孕婦為14%，有一半以上的抗體陽性孕婦沒有相關(guān)癥狀［35］。

2.3 無癥狀感染者和既往確診病例 在德國北部進(jìn)行的一項(xiàng)探索性單中心研究顯示，118例確診感染SARSCoV-2的患者的IgA和IgG抗體在感染后3周或更晚時(shí)出現(xiàn)，所有患者中有82%產(chǎn)生了可持續(xù)抗體IgG，78%產(chǎn)生了IgA，而大多數(shù)血清抗體陰性患者沒有或只有中等癥狀［36］。在意大利進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)31例無癥狀感染者的隨訪研究，其核酸和血清抗體檢測(cè)至少有一項(xiàng)陽性，首次檢測(cè)時(shí)核酸陽性者21例，血清抗體陽性者17例；8周后的第二次檢測(cè)，大約80%的核酸陽性無癥狀感染者未出現(xiàn)針對(duì)SARS-CoV-2的血清抗體；在首次采樣核酸陽性者中有8例（38%）抗體陽性，而僅有3例（14.3%）在8周后血清IgG水平仍然維持在可測(cè)量的水平［37］。

3 總結(jié)與展望

目前，全球范圍內(nèi)報(bào)告的自然感染SARS-CoV-2人群血清抗體陽性率在不同國家或地區(qū)有所不同，陽性率從低于0.1%到超過20%。自然感染SARS-CoV-2人群血清抗體陽性率的高低與不同血清學(xué)檢測(cè)方法、檢測(cè)時(shí)所處的疫情流行階段有關(guān)。醫(yī)務(wù)工作者的血清抗體陽性率并不明顯高于一般人群，應(yīng)嚴(yán)格佩戴個(gè)人防護(hù)設(shè)備以避免SARS-CoV-2感染。兒童的血清抗體陽性率低于其他年齡組，孕婦的血清抗體陽性率則與一般人群相似，無癥狀感染者和既往確診病例的血清抗體陽性率在不同研究中有明顯差異，但是相關(guān)研究有限。因此，有必要進(jìn)一步持續(xù)監(jiān)測(cè)血清抗體陽性水平，以評(píng)估COVID-19所致的疾病負(fù)擔(dān)。

迄今，大多數(shù)血清學(xué)研究主要針對(duì)自然感染SARSCoV-2的人群，在大流行初期，SARS-CoV-2的血清抗體陽性率低表明人群易感性高；大流行中后期，大多數(shù)國家和地區(qū)血清抗體陽性率不斷增高，血清抗體陽性率低則反映良好的社會(huì)隔離與疫情防控效果（如中國）。隨著疫苗研發(fā)成功和接種工作的不斷推進(jìn)，未來可以有針對(duì)性地對(duì)疫苗接種人群開展血清抗體水平及免疫持久性研究，以評(píng)估人群免疫水平及疫苗免疫效果［38］，為COVID-19疫情控制提供科學(xué)證據(jù)。

作者貢獻(xiàn):劉民、劉玨進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李錦成進(jìn)行資料收集整理、論文撰寫。

本文無利益沖突。