徐彩棉，夏國宏，李軼潔，王美玲，徐 楊

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者常見的嚴重并發(fā)癥，以甲狀旁腺激素分泌增加和甲狀旁腺增生為主要特點?，F(xiàn)行SHPT治療方法包括藥物治療及手術治療，維生素D及其類似物是目前常用的治療藥物，但隨慢性腎臟病的進展，甲狀旁腺增生，全段甲狀旁腺激素(iPTH)持續(xù)升高，維生素D受體(VDR)及鈣敏感受體(CaSR)下調(diào)，其治療效果往往欠佳，需要加大治療劑量，而大劑量維生素D作用于消化道器官VDR，可促進鈣、 磷吸收，但增加了高鈣、高磷風險。西那卡塞作為CaSR激動劑，通過增強CaSR和VDR表達，提高甲狀旁腺細胞對鈣離子的敏感性，增加細胞內(nèi)鈣，抑制甲狀旁腺激素合成和分泌，降低血鈣(Ca)、血磷(P)水平。本研究旨在觀察西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液治療MHD患者中重度SHPT的臨床效果及安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2017年1月—2020年1月在我院血液透析室行MHD治療的中重度SHPT患者48例。入選標準[1]：①規(guī)律血液透析超過6個月；②iPTH>600 pg/ml。排除或退出標準：嚴重心血管疾病、嚴重肝功能異常、藥物過敏、惡性腫瘤、嚴重低鈣血癥(<1.9 mmol/L)、高鈣血癥(>2.7 mmol/L)、高磷血癥(>2.9 mmol/L)、對西那卡塞不能耐受患者。48例中男27例，女21例；年齡36～74(59.2±7.0)歲；透析時間8～132(56.2±12.8)個月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病19例，高血壓腎損害4例，多囊腎1例，其他3例。所有患者根據(jù)治療方法不同分為觀察組與對照組各24例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準同意。

1.2研究方法 所有患者均低磷飲食，治療開始或過程中若出現(xiàn)高磷血癥，為避免對血Ca的影響，給予碳酸鑭隨餐服用。血液透析每周3次，每次4 h，透析液流速為500 ml/min，血流量280～300 ml/min，透析液Ca濃度1.50 mmol/L。對照組給予骨化三醇注射液(HOSPIRA S.P.A公司生產(chǎn)，批準文號H20140254)治療，iPTH為600～1000、>1000 pg/ml者分別予骨化三醇注射液每次1、2 μg每周2～3次，于透析結(jié)束前30 min透析管路給藥，每4周監(jiān)測血Ca、P及iPTH,根據(jù)化驗結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量每周6 μg。觀察組在上述治療基礎上加用西那卡塞[協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20140122]25 mg/d吞服，根據(jù)血Ca、iPTH結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量75 mg/d。兩組治療6個月后比較療效。

1.3觀察指標 ①治療6個月后比較兩組血清iPTH、Ca、P、堿性磷酸酶(ALP)、β-Ⅰ型膠原C-末端肽(β-CTX)、Ⅰ型前膠原N-端前肽(PⅠNP)的變化情況及iPTH、Ca、P達標情況。Ca、P、ALP由我院檢驗中心應用日立7170A型全自動生化檢測儀檢測；iPTH、β-CTX、PⅠNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。iPTH達標值150～300 pg/ml，iPTH達標率=iPTH達標例數(shù)/總例數(shù)×100%；Ca達標值2.1～2.5 mmol/L，Ca達標率=Ca達標例數(shù)/總例數(shù)×100%；P達標值<1.78 mmol/L，P達標率=P達標例數(shù)/總例數(shù)×100%。②記錄治療過程中不良反應發(fā)生情況。③治療前后使用GE公司生產(chǎn)的E9型彩色多普勒超聲檢查儀行頸部超聲測量兩組甲狀旁腺長度、寬度、厚度，比較兩組甲狀旁腺體積。

2 結(jié)果

2.1一般情況比較 兩組在性別、年齡、透析齡、營養(yǎng)狀況、透析充分性及原發(fā)病方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同方法治療的維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進兩組一般資料比較

2.2治療前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較 兩組治療前血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后對照組血Ca較治療前升高(P<0.05)，觀察組血Ca無明顯變化(P>0.05)；治療后兩組血P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后觀察組較對照組血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進兩組治療前后血Ca、P、iPTH、ALP、β-CTX及PⅠNP比較

2.3iPTH、Ca、P達標率比較 治療后觀察組iPTH、Ca、P達標率均明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4甲狀旁腺體積比較 兩組治療前甲狀旁腺體積比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，對照組甲狀旁腺體積無明顯變化(P>0.05)，觀察組甲狀旁腺體積縮小(P<0.01)，且觀察組甲狀旁腺體積小于對照組(P<0.01)。見表4。

表3 不同方法治療維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進兩組治療后iPTH、Ca、P達標率[例(%)]

表4 不同方法治療維持性血液透析并中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進兩組治療前后甲狀旁腺體積

2.5不良反應比較 治療過程中，對照組發(fā)生嚴重高鈣(>2.7 mmol/L)3例，皮膚瘙癢2例，惡心、食欲減退等胃腸道癥狀1例，肌痛1例，不良反應發(fā)生率為29.2%；觀察組發(fā)生嚴重高鈣1例，惡心、食欲減退等胃腸道反應5例，無低鈣血癥發(fā)生，不良反應發(fā)生率為25.0%。調(diào)整用藥或?qū)ΠY治療后，無人因不良反應終止治療。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.105,P=0.745)。

3 討論

SHPT是MHD患者常見且嚴重影響預后及生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一，甲狀旁腺激素分泌增加為其主要特點。甲狀旁腺激素分泌增加可引起鈣磷代謝紊亂、骨代謝異常、血管及軟組織鈣化，增加患者心血管病病死率及全因病死率[2-3]。2015年Tentori等[4]對DOPPS1-4期包括35 655名血液透析患者進行分析發(fā)現(xiàn)，iPTH>600 pg/ml患者全因死亡風險較iPTH 150～300 pg/ml患者增加23%。多項研究結(jié)果均顯示，中重度SHPT患者采用西那卡塞單獨或聯(lián)合活性維生素D治療仍具有一定優(yōu)勢，而長期用藥可以提高治療效果[5-6]。Bucharles等[7]采用西那卡塞治療中重度SHPT的90、180、365 d達標率(iPTH目標值150～600 pg/ml)分別為44%、65%、80%；周凌輝等[8]觀察了西那卡塞聯(lián)合使用骨化三醇對難治性SHPT的長期療效，24周、48周達標率(iPTH目標值150～300 pg/ml)分別為27.3%、54.5%。本結(jié)果顯示：治療6個月后，觀察組iPTH下降明顯，且以iPTH 150～300 pg/ml為目標值，觀察組iPTH達標率(58.3%)明顯高于對照組(29.2%)，提示當SHPT發(fā)展至中重度時，VDR敏感性下降，骨化三醇治療效果欠佳，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療效果顯著。而一項Mimosa研究認為，影響西那卡塞療效的主要因素仍是SHPT嚴重程度，建議應盡早使用西那卡塞治療[9]。于茜等[10]認為不論是輕度還是中重度SHPT，西那卡塞聯(lián)合靜脈應用骨化三醇降低iPTH的療效優(yōu)于西那卡塞聯(lián)合口服骨化三醇。此外，本研究顯示：治療后對照組血Ca升高，而觀察組血Ca較治療前無明顯變化，且觀察組血P水平及達標率均優(yōu)于對照組，與西那卡塞不增加胃腸道鈣磷吸收有關，提示西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療中重度SHPT在改善鈣磷代謝方面優(yōu)于骨化三醇單獨用藥。

當存在SHPT時往往因過高的iPTH導致高轉(zhuǎn)化性骨病，主要表現(xiàn)為骨形成率增加、破骨細胞數(shù)量增加及活性增強。ALP、PⅠNP作為骨標志物，反映成骨細胞活動及骨形成時的代謝產(chǎn)物；β-CTX是β膠原的降解產(chǎn)物，反映破骨細胞的活動狀態(tài)。研究顯示，骨堿性磷酸酶(BALP)、PⅠNP、膠原C-末端肽等骨轉(zhuǎn)化標志物與骨折的發(fā)生存在一定相關性[11-12]。Behets等[13]研究顯示，西那卡塞治療6～12個月，BALP、氨基末端肽、骨鈣素等骨轉(zhuǎn)運指標均明顯下降，骨形態(tài)學檢查大部分高轉(zhuǎn)化性骨病得到改善，其中26%的病例骨形態(tài)正常。Moe等[12]研究顯示，西那卡塞可以使臨床骨折發(fā)生率降低16%～29%。本研究顯示，治療后兩組ALP、PⅠNP、β-CTX等骨轉(zhuǎn)運指標均明顯下降，且觀察組下降更為顯著，而上述指標的下降提示高轉(zhuǎn)化性骨病得到改善。此外，近期一項研究顯示擬鈣劑可以通過激活骨細胞表面的CaSR，誘導Erk1/2磷酸化并增加成骨細胞基因表達，促進骨的形成，而這一作用一定程度上可能有助于降低甲狀旁腺激素抑制導致的無動力性骨病的發(fā)生[14]。

文獻證實西那卡塞不僅可以降低iPTH分泌，還可以減緩甲狀旁腺增生，縮小甲狀旁腺體積，進而延緩并降低甲狀旁腺手術發(fā)生率[15-16]。本研究治療后觀察組甲狀旁腺體積較治療前顯著縮小，而對照組無明顯變化，提示西那卡塞可以抑制甲狀旁腺增生，延緩甲狀旁腺功能亢進進程。2003年“腎臟病患者生存質(zhì)量(kidney disease outcomes quality initiative， KDOQI)指南”和“2019年中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南”建議iPTH持續(xù)>800 pg/ml且藥物治療無效為甲狀旁腺手術治療指征。Susantitaphong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當iPTH>800 pg/ml時，給予西那卡塞治療24周，有55%的患者甲狀旁腺體積縮小，與此相對應的是iPTH水平較基線下降30%，而iPTH為800～1600 pg/ml時西那卡塞降低iPTH水平、縮小甲狀旁腺體積的作用更為明顯，因此建議iPTH>1600 pg/ml時可考慮手術治療。

西那卡塞的主要不良反應是胃腸道反應、低鈣血癥。本研究兩組間不良反應發(fā)生率無明顯差異性，觀察組胃腸道反應發(fā)生率為20.8%(5/24)，降低藥物用量或?qū)ΠY治療后無因胃腸道反應退出試驗者。胃腸道反應是西那卡塞最主要不良反應，也是導致患者依從性差、中斷治療的主要原因，為減少胃腸道不良反應，Etelcinacalcet作為第一種注射用擬鈣劑于2016、2017年先后在歐洲及美國上市，用于治療成人SHPT。一項Etelcinacalcet與Cinacalcet對比研究發(fā)現(xiàn)，患者惡心、嘔吐不良反應發(fā)生率在兩組間無顯著差異[17]。Louie等[18]研究顯示，約有2/3的使用西那卡塞治療患者會發(fā)生低鈣血癥，其中嚴重低鈣血癥發(fā)生率為9%，而低鈣血癥的發(fā)生與糖尿病、超重、心血管疾病、低蛋白血癥等因素有關。本研究觀察組治療過程中無低鈣血癥發(fā)生，且血Ca較治療前略有上升，因此西那卡塞與骨化三醇聯(lián)合使用可明顯降低低鈣血癥的發(fā)生率。

鑒于西那卡塞單獨使用低鈣血癥的發(fā)生率較高，因此使用過程中應嚴密監(jiān)測血Ca，尤其是合并糖尿病、肥胖、心血管病等基礎疾病及無高鈣血癥患者可以與骨化三醇聯(lián)合使用，增加療效同時減少低鈣血癥發(fā)生。此外，F(xiàn)uller等[19]研究發(fā)現(xiàn)西那卡塞中斷治療后(>3個月)，iPTH會再次升高，且會增加心血管并發(fā)癥的發(fā)生；一項動物實驗顯示，停用西那卡塞后第7天增殖細胞核抗原陽性細胞表達明顯增多，但聯(lián)合活性維生素D組未出現(xiàn)上述情況[20]。因此，在臨床工作中我們應慎重停用西那卡塞，一旦停用應及時給予活性維生素D治療。

綜上，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇注射液治療MHD患者中重度SHPT的效果顯著，可降低血清iPTH水平及改善鈣磷代謝紊亂和骨代謝異常，縮小甲狀旁腺體積，且安全性好，具有一定的臨床應用價值。