楊思紅 張寅 關(guān)英杰 白雪 陳薇△

活血止痛軟膠囊的處方是最早記載于《趙炳南臨床經(jīng)驗集》的活血止痛散，該方在此書中被列為常用方，后于1977年載入中國藥典[1]。其處方由當(dāng)歸、三七、乳香(制)、土鱉蟲、自然銅(煅)、冰片等多味中藥組成，具有活血散瘀，消腫止痛的作用，主治跌打損傷、瘀血腫痛。目前該處方有片劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑。該藥采用軟膠囊劑型，內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色粘稠液體，氣芳香，味微苦。相對于普通膠囊，軟膠囊具有崩解時限短，生物利用度高，體內(nèi)吸收快的特點，使得有效成分可以被更充分地利用[2]。目前，活血止痛軟膠囊已被納入《國家基本藥物目錄(2018版)》和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2019版)》[3-4]。

此前，活血止痛軟膠囊已開展了多項醫(yī)學(xué)研究，并在臨床中廣泛應(yīng)用于各類急慢性骨骼肌肉疾病的治療。為了解活血止痛軟膠囊臨床療效及臨床文獻特征，本文全面收集了所有活血止痛軟膠囊的臨床研究，并對其臨床研究情況進行了整理及總結(jié)，同時對其臨床療效進行了分析，以期為活血止痛軟膠囊的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“活血止痛軟膠囊”為中文檢索詞，以“Huo xue zhi tong ruan jiao nang”和“Huoxuezhitong soft capsule”為英文檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以題名、關(guān)鍵詞、摘要和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索，英文數(shù)據(jù)庫主要根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。英文數(shù)據(jù)庫包括美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)及Cochrane圖書館(Cochrane Library)。檢索時間為各個數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年7月。此外，還檢索了相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻，對檢索結(jié)果進行補充。文獻的發(fā)表類型及語種不限。

1.2 納入標準

1)研究類型：臨床原始研究，研究類型不限，包括隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)、非隨機對照試驗(Controlled Clinical Trial，CCT)、隊列研究(Cohort Study)、病例對照研究(Case-Control Study)、橫斷面研究(Cross-Sectional Survey)、病例系列(Case Series)和病例報告(Case Report)等。2)研究對象不限，無疾病診斷、分型、病程、用藥時間限制，無性別、年齡、種族、地域限制。3)干預(yù)措施：治療組或?qū)φ战M中單獨或聯(lián)合使用活血止痛軟膠囊者。4)文獻發(fā)表類型及語種不限。

1.3 排除標準

1)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)報道的研究(保留時間最早的1篇)；2)無法獲取全文的研究；3)數(shù)據(jù)不完整或有嚴重錯誤的研究(保留數(shù)據(jù)最全的1篇)。

1.4 資料篩選和提取

以文獻管理軟件NoteExpress軟件對納入文獻進行管理，將檢索到的文獻題錄導(dǎo)入NoteExpress中，刪除數(shù)據(jù)庫間重復(fù)的文獻后，對所獲得文獻的標題和摘要進行初篩初步篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，進行全文篩選。篩選過程由兩名研究人員根據(jù)納入、排除標準背對背進行，篩選完成后相互核對，并對過程中出現(xiàn)的不一致情況進行討論，無法達成一致意見處由第三人裁決。

使用Excel 2010設(shè)計資料提取表，首先進行資料預(yù)提取，根據(jù)預(yù)提取的情況，調(diào)整提取表的提取條目。由兩名研究人員獨立提取，提取結(jié)束后對提取結(jié)果進行交叉核對，對于在提取過程中出現(xiàn)的不一致情況進行討論，由雙方討論達成一致意見，或由第三人裁決。資料提取表內(nèi)容包括：1)文獻基本特征：文獻ID、發(fā)表時間、發(fā)表期刊、有無資金資助。2)研究內(nèi)容基本特征：研究對象、研究類型、樣本量、試驗組和(或)對照組干預(yù)措施和(或)對照措施、用藥方案、療程、結(jié)局指標。3)患者信息：性別比、年齡、疾病分型、病程和診斷標準。

1.5 資料分析

計量資料采用均值加減標準差的方式分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)的方式分析。計數(shù)資料或二分類變量采用相對危險度(Relative Risk，RR)、比值比(Odds Ratio，OR)等表示其結(jié)果，計量資料或連續(xù)性變量在采用相同度量衡單位測量結(jié)果時采用均數(shù)差(Mean Difference，MD)，在結(jié)果測量采用不同度量衡單位時選擇標準化均數(shù)差(Standardized Mmean Difference，SMD)作為療效分析統(tǒng)計量，兩者均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢索文獻62篇，手動補充1篇，總共63篇，將其導(dǎo)入文獻管理軟件NoteExpress，查重后剩余21篇。通過閱讀題目和摘要，排除不符合納入標準的文獻7篇，初步篩選出14篇文獻進入全文篩選，進一步閱讀全文后排除1篇，最終納入13篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究內(nèi)容基本特征

2.2.1文獻研究類型 研究類型以隨機對照試驗為主(10篇，占76%)，非隨機對照試驗1篇，病例報告和隊列研究各1篇。

2.2.2樣本量分布 納入的隨機對照試驗研究中，文獻樣本量最小為40例，最大為271例，其中5篇樣本量集中于50～100例，占50%。10篇文獻平均樣本量為115例。

2.3 適用疾病

活血止痛軟膠囊的藥物說明書中介紹，其功效為活血散瘀，消腫止痛，主要用于跌打損傷、瘀血腫痛。該說明書未說明治療的具體疾病名稱，在13篇臨床研究證據(jù)中，占主要的是軟組織損傷(5，38.46%)[5-9]，其次是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(4，30.76%)[10-13]，骨折合并病(2，15.38%)[14-15]，腰腿疼痛(1，7.69%)[16]和肩周炎(1，7.69%)[17]。軟組織損傷中急性軟組織損傷占57.00%，慢性軟組織損傷占43.00%，剩余文獻未報告疾病性質(zhì)。骨折合并病包括骨折合并急性軟組織損傷和脛腓骨骨折術(shù)后并發(fā)患肢腫脹。

2.3.1軟組織疾病 7項研究報道了活血止痛軟膠囊治療軟組織損傷，其中4項[5-7，9]為隨機對照試驗，1項[8]為隊列研究。

1)疾病時期

活血止痛軟膠囊治療軟組織損傷的文獻研究中，4項[5-8]研究報道了納入研究對象為急性軟組織損傷患者，1項[9]研究報道了納入研究對象為慢性軟組織損傷患者。3項[5，7，9]研究報道納入患者證型為氣滯血瘀型軟組織損傷。

2)用法用量

納入研究均報道活血止痛膠囊的用藥方案為每次2粒，3次/d，均為口服用藥。用藥療程為7～14 d，其中3項[5，7-8]研究報道用藥療程為7 d，2項[8-9]研究報道用藥療程為14 d。

3)療效

(1)急性軟組織損傷

1項[5]隨機對照臨床試驗納入40例急性軟組織損傷患者，試驗組和對照組各20例，結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊和安慰劑對比，活血止痛軟膠囊能更有效減輕疼痛、壓痛、腫脹、瘀斑癥狀，總有效率更高。在緩解功能障礙癥狀上，兩者臨床效果沒有統(tǒng)計學(xué)差異，具體結(jié)果如下：總有效率RR為1.90，95%CI為(1.16，3.12)；疼痛VAS評分MD為-1.00，95%CI為(-1.96，-0.04)；壓痛體征評分MD為-1.80，95%CI為(-2.37，-1.23)；腫脹體征評分MD為-1.70，95%CI為(-2.28，-1.12)；瘀斑體征評分MD為-0.40，95%CI為(-0.71，-0.09)；功能障礙體征評分MD為-0.20，95%CI為(-0.51，0.11)。

1項[6]隨機對照臨床試驗納入271例急性軟組織損傷患者，試驗組203例，對照組68例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊對比愈傷靈膠囊，在緩解疼痛方面，活血止痛軟膠囊臨床療效更好；在緩解腫脹、功能障礙和改善中醫(yī)證候上，兩者臨床效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果如下：疼痛臨床痊愈率RR為1.32，95%CI為(1.01，1.72)；中醫(yī)證候臨床痊愈率RR為1.90，95%CI為(0.99，3.65)；腫脹臨床痊愈率RR為1.06，95%CI為(0.90，1.24)；功能障礙臨床痊愈率RR為1.25，95%CI為(0.99，1.57)。

1項[7]三臂的隨機對照臨床試驗納入80例急性軟組織損傷患者，按照3∶1∶1比例隨機分成新工藝藥組、原工藝藥組和安慰劑組。其中一組為活血止痛軟膠囊(新工藝)聯(lián)合活血止痛軟膠囊(原工藝)模擬劑，對比活血止痛軟膠囊(新工藝)模擬劑聯(lián)合活血止痛軟膠囊(原工藝)，結(jié)果顯示在總有效率上兩者沒有統(tǒng)計學(xué)差異，總有效率RR為1.22，95%CI為(0.91，1.64)。

另外一組為活血止痛軟膠囊(新工藝)聯(lián)合活血止痛軟膠囊(原工藝)模擬劑對比活血止痛軟膠囊(新工藝)模擬劑聯(lián)合活血止痛軟膠囊(原工藝)模擬劑，結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊(新工藝)組在總有效率上，臨床療效更好，總有效率RR為1.83，95%CI為(1.11，3.01)。

1項[8]隊列研究對比分析了活血止痛軟膠囊與活血止痛膠囊治療急性軟組織損傷的臨床效果及藥物成本，共納入了599例患者，其中活血止痛軟膠囊組302例，活血止痛膠囊組297例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊對比活血止痛膠囊，在治療14 d后，活血止痛軟膠囊在緩解疼痛、腫脹、功能障礙方面臨床療效更好，臨床痊愈率更高。具體結(jié)果如下：痊愈率RR為1.31，95%CI為(1.20，1.43)；疼痛消失率RR為1.27，95%CI為(1.18，1.37)；腫脹消失率RR為1.08，95%CI為(1.03，1.14)；功能障礙消失率RR為1.16，95%CI為(1.09，1.22)。

在藥物直接成本方面，即觀察期間實際支付醫(yī)療費用，結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊組總成本為(892.18±1 005.90)元，活血止痛膠囊組總成本為(1 139.50±1 418.64)元，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，活血止痛軟膠囊的治療總成本更少，成本-效果分析結(jié)果更顯著。從調(diào)整質(zhì)量生命天(Quality-Adjusted Life Day，QALYD)方面，即用生活質(zhì)量效用值為權(quán)重調(diào)整的生命天數(shù)，結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊組在治療過程中平均可以獲得2.59個調(diào)整質(zhì)量生命天，活血止痛膠囊組平均可以獲得2.44個調(diào)整質(zhì)量生命天。相較于活血止痛膠囊組，活血止痛軟膠囊組患者可獲得更多的調(diào)整質(zhì)量生命天，其成本-效用分析結(jié)果更好。

(2)慢性軟組織損傷

1項[9]隨機對照臨床試驗納入235例慢性軟組織損傷的患者，試驗組118例，對照組117例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊對比愈傷靈膠囊，在緩解疼痛方面臨床療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異，疼痛VAS評分MD為0.06，95%CI為(-0.26，0.38)。

2.3.2骨關(guān)節(jié)炎 4項研究報道了活血止痛軟膠囊治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，其中3項[10-12]為隨機對照試驗，1項[13]為非隨機對照試驗。

1)用法用量

納入研究中有3項[10-12]研究報道活血止痛軟膠囊的用藥方案為每次2粒，3次/d，均為口服用藥。用藥療程分別為15 d，112 d，28 d。1項[13]研究用藥方案為6粒/次，2次/d，口服用藥，療程為28 d。

2)療效

1項[10]隨機對照臨床試驗納入80例患有膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，試驗組和對照組各有40例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊聯(lián)合骨肽注射液對比骨肽注射液，可以改善血清炎性因子水平，包括TNF-α，MMP-9和NO；但在改善血清炎性因子IL-1β方面，兩組沒有統(tǒng)計學(xué)差異，具體結(jié)果如下：IL-1β MD為-0.55，95%CI為(-1.11，0.01)；TNF-α MD為-2.01，95%CI為(-2.63，-1.39)；MMP-9 MD為-8.16，95%CI為(-9.71，-6.61)；NO MD為-16.64，95%CI為(-19.12，-14.16)。

1項[11]隨機對照臨床試驗納入97例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，試驗組49例，對照組48例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊聯(lián)合維骨力對比維骨力，可以改善關(guān)節(jié)功能、臨床癥狀和體征；但在減輕疼痛方面，兩組臨床療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異，具體結(jié)果如下：關(guān)節(jié)功能評分MD為-2.62，95%CI為(-3.07，-2.17)；總有效率RR為1.38，95%CI為(1.15，1.67)；疼痛評分MD為-0.05，95%CI為(-0.16，0.06)。

1項[12]隨機對照臨床試驗納入68例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，試驗組和對照組各有34例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射對比單用玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射，在緩解臨床癥狀和體征(包括疼痛、壓痛、功能障礙)方面，兩組臨床療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異，總有效率RR為1.18，95%CI為(1.00，1.39)。

1項[13]非隨機對照臨床試驗納入78例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，試驗組和對照組各39例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊聯(lián)合骨肽注射液對比單用骨肽注射液，可以有效改善疼痛及關(guān)節(jié)功能；但在其他臨床癥狀及體征方面，兩組臨床療效總有效率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，具體結(jié)果如下：關(guān)節(jié)功能評分MD為-2.65，95%CI為(-3.13，-2.17)；疼痛VAS評分MD為-0.42，95%CI為(-0.58，-0.26)；總有效率RR為0.84，95%CI為(0.70，1.00)。

2.3.3骨折合并癥 2項[14-15]研究報道了活血止痛軟膠囊治療骨折合并癥，兩項均為隨機對照試驗。

1)用法用量

2項研究均報道活血止痛軟膠囊的用藥方案為每次2粒，3次/d，均為口服用藥。用藥療程分別為5 d和10 d。

2)療效

1項[14]隨機對照臨床試驗納入112例骨折合并急性軟組織損傷患者，試驗組70例，對照組42例。結(jié)果顯示活血止痛軟膠囊對比安慰劑治療骨折合并急性軟組織損傷，可緩解局部腫脹和疼痛癥狀，具體結(jié)果如下：局部腫脹評分MD為-41.30，95%CI為(-47.65，-34.95)；疼痛評分MD為-1.70，95%CI為(-1.76，-1.64)。

2.3.4腰腿疼 1項[15]隨機對照臨床試驗研究納入120例有腰腿疼痛的患者，試驗組和對照組各60例。研究報道了中藥外敷對比活血止痛軟膠囊治療腰腿疼痛，結(jié)果顯示中藥外敷在緩解疼痛、改善其他臨床癥狀和體征方面更有效。用藥方案為每次2粒，3次/d，口服用藥，用藥療程為7 d。具體結(jié)果如下：疼痛VAS評分MD為-1.48，95%CI為(-1.56，-1.40)；總有效率RR為1.19，95%CI為(1.03，1.36)。

2.3.5不良反應(yīng) 納入的16篇研究中，1篇研究[16]未報告不良反應(yīng)，6篇研究[5,7,9,11-12,14]報道出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，分別是胃部不適、頭暈、潮熱、肝功能異常，均未做特殊處理，自行緩解。1篇研究活血止痛軟膠囊治療肩周炎的病例報告中，報道出現(xiàn)藥物過敏，并已做對癥處理。其余研究報道治療后生命體征平穩(wěn)，均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能及血、尿、便常規(guī)異常。

3 討論

本研究對活血止痛軟膠囊的臨床原始研究進行了分析及總結(jié)，共納入13篇文獻.在臨床療效方面，研究顯示活血止痛軟膠囊在改善疼痛、腫脹、功能障礙等方面具有優(yōu)勢，這與活血止痛軟膠囊的藥物說明書介紹其功效為“活血散瘀，消腫止痛”相一致。但是該說明書未說明治療的具體疾病名稱，在活血止痛軟膠囊的臨床研究證據(jù)中，占主要的是軟組織損傷，且以急性軟組織損傷的研究數(shù)量相對較多。其次是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療，其他疾病研究數(shù)量相對較少。建議今后開展更多研究明確活血止痛軟膠囊治療軟組織損傷和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床效果，同時，推進活血止痛軟膠囊其他主要適應(yīng)證的臨床研究，為其在其他適應(yīng)證的臨床療效提供證據(jù)。研究顯示活血止痛軟膠囊臨床用藥方案頻次最多為每次2粒，3次/d，口服用藥，該用藥方案與說明書相符。用藥療程視病情而定。

從文獻研究類型的分布來看，RCT占的比例相對較大，RCT是藥物療效評價的“金標準”，可以解釋其在文獻量中比例大的原因。但是其中部分RCT研究的結(jié)局指標報告不夠確切，在一定程度上會降低活血止痛軟膠囊具體臨床療效的可靠性，建議采用國際公認的療效評價指標作為結(jié)局指標。例如研究對象為軟組織損傷患者時，主要結(jié)局指標可以選擇疼痛視覺模擬評分，美國Michael Reese醫(yī)療中心評定指標疼痛評分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的疼痛評分，或鎮(zhèn)痛藥乙酰氨基酚片劑的消耗等；次要結(jié)局指標可以選擇壓痛評分、腫脹評分、功能障礙評分、美國Michael Reese醫(yī)療中心評定指標功能障礙評分、早期再次受傷(3個月內(nèi))。此外，軟組織損傷臨床中容易復(fù)發(fā)，隨訪非常重要，在國際公認的結(jié)局指標中將軟組織損傷3個月內(nèi)早期再次受傷作為次要結(jié)局指標，建議研究隨訪至少3個月，以評價治療措施的遠期療效。

本研究也存在一定的局限性，本研究的分析是基于現(xiàn)有的臨床研究的分析，目前有關(guān)活血止痛軟膠囊的文獻數(shù)量相對較少，反映出的情況有限。但是本研究對活血止痛軟膠囊的臨床療效進行了各個方面的分析和綜合，較全面地反映了該藥目前在骨傷疾病的臨床研究方面的現(xiàn)狀，并從研究對象、研究類型、試驗設(shè)計等方面均提出了建議。希望未來臨床研究能夠明確方向和重點，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，進行設(shè)計規(guī)范、實施嚴格的臨床隨機對照試驗，為指導(dǎo)活血止痛軟膠囊在臨床實踐中的應(yīng)用提供有力的證據(jù)支撐。