林鑫，潘為濤

乳腺癌是指原發(fā)于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其5年相對生存率約為73.0%[1]。且近年來，因不良的飲食結構和作息習慣，中國肥胖人群逐年增多，血脂異常相關疾病的患病率亦隨之增加。相關報道顯示，血脂高低可能對乳腺癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[2]。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結果，其中重要的非遺傳性內(nèi)因素之一即為腫瘤生存的炎性微環(huán)境。而中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)均是參與炎性反應過程的重要細胞，可直觀反映機體炎性反應程度。腫瘤細胞可釋放各種細胞因子引起機體非特異性炎性反應[3]。近期已有學者研究認為[4-5]，乳腺癌患者術前外周血N與L的比值(NLR)、血小板淋巴細胞比值(PLR)顯著高于健康組。Ki67為組織病理免疫組化重要的內(nèi)容之一，常作為臨床判斷腫瘤細胞增殖情況的指標，其數(shù)值越高則表示處于活躍狀態(tài)的腫瘤細胞多，惡性程度越高，與腫瘤疾病愈后呈負相關性。2011年至目前，St.Gallen專家共識中，均以14%為Cut-off值，將>14%者定義為高表達，為提示愈后欠佳的預判指標。本研究擬通過回顧性研究，觀察體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、NLR、血脂等因素與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ki67表達水平的相關性，進一步探討其對非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預后預判價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年7月-2019年7月福建省立醫(yī)院收治的乳腺癌患者100例，年齡27～72歲，中位年齡51.4歲。所有患者均經(jīng)術前CT影像學檢查排除遠處轉(zhuǎn)移，且均經(jīng)術后病理學檢查證實為乳腺癌。是否發(fā)生區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移以術后病理為準。并排除存在其他器官原發(fā)惡性腫瘤、術前 3個月內(nèi)存在感染、預期生存時間不足3個月的患者。

1.2 方法 回顧性分析患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、術前1周內(nèi)血常規(guī)、血脂、術后分期、病理類型等。BMI=體質(zhì)量(kg)÷身高的平方(m2)，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度的一個中立而可靠的指標，正常范圍18.5～23.99 kg/m2，<18.5 kg/m2屬過輕，24～28 kg/m2屬過重，28～32 kg/m2屬肥胖，>32 kg/m2屬非常肥胖。NLR為乳腺癌患者術前末次外周血常規(guī)。血NLR Cut-off值采用以Ki67高低與否為終點作ROC曲線，并取其約登指數(shù)最大值所對應的NLR數(shù)值1.230為Cut-off值。混合性高脂血癥(mixed hyperlipidemia，MHLP)，即血清三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)水平均異常升高。血清TG參考值為<1.7 mmol/L，血清TC參考值為<5.2 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。對所收集的100例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料進行描述性統(tǒng)計分析；將年齡、術前血清NLR水平和血脂情況與Ki67水平進行χ2檢驗和Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 乳腺癌術后病理情況 100例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Ki67≤14%者20例，Ki67>14% 80例；浸潤型乳腺癌43例，非浸潤型乳腺癌57例。腫瘤原發(fā)灶大小(T)為T1～T295例，T3～T45例。術后病理證實存在區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移(N+)者41例，未發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移(N-)59例。

2.2 年齡、BMI、NLR、血脂與Ki67水平的單因素分析 BMI異常升高、NLR高水平、合并有混合性高脂血癥(MHLP)的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者術后病理Ki67高表達(>14%)率較高(P<0.05)。見表1。術前血脂僅TG異常升高者11例，其中Ki67≤14% 3例(27.3%)，僅TC異常升高者24例，其中Ki67≤14% 6例(25.0%)，TG和TC均無異常者有36例，其中Ki67≤14% 9例(25.0%)。是否合并單一血脂異常(高TG血癥或高TC血癥)對Ki67的高低無影響(χ2=0.000，P>0.05)。

2.3 非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ki67水平的多相關因素分析 Logistic回歸分析結果顯示，BMI、NLR和MHLP均為影響非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ki67水平的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 影響非轉(zhuǎn)移性乳腺癌病理Ki67水平的單因素分析

表2 非轉(zhuǎn)移性乳腺癌病理Ki67水平的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

眾所周知，腫瘤疾病的病程和預后受患者首發(fā)時期腫瘤的分期、分化亞型等因素影響。近年來研究表明，腫瘤細胞可通過釋放各種細胞因子引起機體非特異性炎性反應，營造并維持炎性微環(huán)境，促進腫瘤的惡性進展[3]。本研究結果顯示，在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，高NLR患者Ki67高表達的發(fā)生率高于低NLR，而Ki67值高則表示處于活躍狀態(tài)的腫瘤細胞多，故而提示該患者預后可能不良。這與其他相關研究報道相符[6]。而王騰等[7]研究結果亦顯示，術前NLR能對乳腺癌根治術后的無疾病生存時間(DFS)產(chǎn)生影響，術前高NLR組患者其術后DFS較短。乳腺癌患者的NLR等指標對乳腺癌的轉(zhuǎn)移有重要的參考價值[5]。但為NLR高低的Cut-off值具體定為多少更具有臨床參考價值，這有待于進一步大數(shù)據(jù)的研究結果。而NLR由血常規(guī)計算獲得，臨床可操作性強，可多次動態(tài)檢測。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，乳腺癌的治療已是多模式的個體化管理治療。肥胖和血脂水平也是其中重要的控制指標。而BMI是目前臨床上最常用的評價超重、肥胖的指標。超重可能增加包括乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率[8]。同時，國外有研究[9]以患癌小鼠和人乳腺癌組織為模型，發(fā)現(xiàn)肥胖促進癌轉(zhuǎn)移的過程。肥胖者血液中由于免疫細胞分泌的瘦素、轉(zhuǎn)化生長因子-β等相關因子濃度的上調(diào)，抑制了乙酰輔酶A羧化酶的活性，從而導致脂肪酸前體乙酰輔酶A的累積，進而改變了相關基因表達的蛋白水平，最終促進了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。這與本研究的高BMI乳腺癌患者其高Ki67水平發(fā)生率較低BMI顯著性升高的結果相符，并從微觀角度一定程度上解釋了該現(xiàn)象。本研究結果顯示，對于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，雖然單一的高TG血癥或高TC血癥對乳腺癌患者Ki67高表達發(fā)生率未呈現(xiàn)顯著性關聯(lián)，但合并有MHLP者，其Ki67高表達率較無存在MHLP者要顯著升高。陳妮娜等[10]研究顯示,乳腺癌患者血脂濃度與Ki67表達息息相關。最終因素目前尚不明確，但有學者認為，這可能與血脂異常導致細胞膜穩(wěn)定性下降、人體的免疫監(jiān)視和免疫清除功能將受到抑制有關[11-12]。乳腺癌患者血脂水平允許控制至什么水平可解除其危險因素效應尚有待于進一步多中心、多學科、大樣本量的大數(shù)據(jù)分析研究，從而更精確地為乳腺癌患者的日常血脂管控提供理論依據(jù)。本研究結果未顯示出年齡分組、BMI、NLR水平及血脂情況對非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的術后病理是否是浸潤型存在顯著性關聯(lián)。臨床尚不能認為可通過年齡、BMI、NLR水平及血脂情況對乳腺癌患者病理是否是浸潤型進行預判。查閱近期相關報道亦未發(fā)現(xiàn)相關陽性結果。但仍需待前瞻性、多中心、大樣本量研究結果進一步明確之。

綜上所述，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可通過術前BMI、NLR、是否合并MHLP預估患者術后病理Ki67是否出現(xiàn)高表達狀態(tài)，對其預后轉(zhuǎn)歸具有一定的預判價值。