王 璐，秦姝竹，張佩瑤，王 康，金 淼?

（1.中日友好醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 放射診斷科，北京 100029）

腦梗死與惡性腫瘤均是老年人群中高致死率及致殘率疾病，越來越多的研究表明兩者之間存在相關(guān)性，腫瘤患者中腦梗死的風(fēng)險較普通人群更高。惡性腫瘤合并腦梗死的患者中20%～40%無常見的卒中危險因素，這類患者卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與瘤性栓塞、瘤體壓迫、血液高凝狀態(tài)及放療、化療等治療相關(guān)[1，2]。早在1865年法國醫(yī)生Armand Trousseau 提出Trousseau 綜合征的概念，為腫瘤患者因凝血和纖溶機(jī)制異常而導(dǎo)致的各種血栓栓塞事件的統(tǒng)稱，臨床表現(xiàn)包括靜脈血栓栓塞、動脈血栓栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血[3]。既往針對腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞事件的研究較少，近年來的研究表明急性多發(fā)性腦梗死 （acute multiple cerebral infarction，AMCI）是動脈血栓栓塞的表現(xiàn)形式之一，且可作為Trousseau 綜合征的首發(fā)表現(xiàn)[4]。本文回顧性分析4 例以AMCI 為主要表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的臨床及影像特征，以提高臨床醫(yī)生對其的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例1，女，79 歲，因“1 個月前右手一過性麻木，突發(fā)左側(cè)肢體無力2d”入院。查體：神清，言語欠清；左側(cè)面部針刺覺減退，左側(cè)鼻唇溝略淺；左上肢近端肌力4 級，遠(yuǎn)端2 級；左下肢肌力5-級，左側(cè)肢體針刺覺減退。既往高血壓、糖尿病及冠心病病史，否認(rèn)房顫病史。入院前半年余行胸部CT示左肺上葉肺癌，病理結(jié)果明確為肺腺癌；完善PET-CT 考慮肺癌骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。首次查顱腦MRI 示左側(cè)額頂枕葉急性梗死灶；復(fù)查MRI 可見雙側(cè)枕葉、頂葉、雙側(cè)放射冠、右側(cè)半卵圓中心多處新發(fā)腦梗死；行頭顱MRI 增強(qiáng)可見多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶（圖1A～C，見封二）。

病例2，男，73 歲，“右手活動欠靈活1 周”入院。查體：右手肌力5-級，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無明確異常。既往高脂血癥、間質(zhì)性肺病病史。2 個月前定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)癌胚抗原62.41ng/ml，行PET-CT檢查見右肺下葉近胸膜下結(jié)節(jié)；完善穿刺活檢后確診為肺腺癌。頭顱MRI 可見雙側(cè)小腦、雙側(cè)額頂葉皮層下新發(fā)梗死灶。頭顱MRA 未見明確血管狹窄。行頭顱MRI 增強(qiáng)可見多發(fā)強(qiáng)化灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大。Holter 檢查未見心房顫動。

病例3，男，62 歲，因“反復(fù)頭暈，惡心、嘔吐10d”入院。查體：神清語利；顱神經(jīng)查體無明顯異常；四肢肌力正常，左上肢共濟(jì)運動欠穩(wěn)準(zhǔn)；頸軟無抵抗。2 個月前因咳嗽行肺部CT 示左肺上葉占位，穿刺送病理示肺腺癌。頭顱MRI 示左側(cè)小腦半球及蚓部、雙側(cè)頂枕葉、右側(cè)額顳葉及放射冠多發(fā)急性梗死灶（圖1D，見封二）；MRA 未見明確血管狹窄（圖1E，見封二）。頭顱MRI 增強(qiáng)可見左側(cè)額頂葉皮層下、右側(cè)放射冠多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化灶 （圖1F，見封二）。Holter 檢查未見心房顫動。

圖1 2例合并腦轉(zhuǎn)移瘤患者影像學(xué)表現(xiàn)。注：A-C 患者4入院前半個月頭顱MRI示雙側(cè)額頂葉點狀新發(fā)梗死灶；D-F 入院復(fù)查頭顱MRI可見右側(cè)額葉新增片狀高信號；A、B、D、E均為DWI序列，C和F為ADC序列。

病例4，男，74 歲，“一過性右上肢無力半月，再發(fā)左上肢無力10d”入院。查體：神清，言語不清；雙眼向右側(cè)凝視；左上肢肌力3 級，左下肢肌力4 級，余肢體肌力正常；左下肢病理征可疑陽性。入院2d 后呼之不應(yīng)，昏睡狀態(tài)，左側(cè)上下肢肌力0 級。既往高血壓病史10 余年。1 個月前因反復(fù)咳嗽行肺CT，示右肺中葉占位性病變，多發(fā)腫大淋巴結(jié)。入院行支氣管鏡檢病理示腺癌。早期頭顱MRI 可見雙側(cè)額頂葉點狀新發(fā)梗死灶 （圖2A～C，見封二）；復(fù)查頭顱MRI 可見右側(cè)額頂葉新增片狀彌散加權(quán)序列（diffusion weighted imaging，DWI）高信號（圖2D、2E，見封二），表觀彌散系數(shù)序列 （apparent diffusion coefficient，ADC）低信號（圖2F，見封二）。Holter 檢查未見心房顫動。

圖2 患者4（腦梗死復(fù)發(fā)患者）2次顱腦MRI對比。注：A-C 患者1顱腦MRI可見 DWI序列雙側(cè)頂葉、雙側(cè)放射冠多處新發(fā)腦梗死（A）；增強(qiáng)MRI可見右側(cè)額葉及頂葉皮層下多處轉(zhuǎn)移瘤（B、C），與新發(fā)腦梗死部位不重疊。D-F 患者3 DWI序列示左側(cè)小腦半球新發(fā)梗死灶（D）；顱腦MRA未見顱內(nèi)血管中重度狹窄（E）；增強(qiáng)MRI可見左側(cè)額頂葉環(huán)形強(qiáng)化伴周圍水腫（F）。

1.2 檢查方法

患者入院后完善美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 （National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS） 評分及腫瘤分期；行頭顱MRI、顱腦MRA、頭顱MRI 增強(qiáng)及動態(tài)心電圖、超聲心動圖檢查。據(jù)以往研究[5]，定義小病灶為直徑<2cm，將影像表現(xiàn)分為： ①單血管流域多發(fā)小病灶（multiple small lesions in a single vascular territory，MSS）；②單血管流域多發(fā)大、小病灶（multiple small and large disseminated lesions in a single vascular territory，MSLS）；③多血管流域多發(fā)小病灶（multiple small lesions in multiple vascular territories，MSM）；④多血管流域多發(fā)大、小病灶（MSLM）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

表1 示，本組4 例患者年齡62～79 歲，均在發(fā)生AMCI 前確診為肺腺癌，2 例病程中腦梗死復(fù)發(fā)。有傳統(tǒng)腦卒中危險因素者3 例，既往腦梗死病史1 例?；颊呔跃衷钚陨窠?jīng)功能缺損為主要表現(xiàn)，NIHSS 評分為0～18 分。1 例患者應(yīng)用抗血小板治療，1 例抗血小板治療過程中再發(fā)腦梗死后更換為低分子肝素抗凝治療，2 例患者使用低分子肝素抗凝治療。

表1 本組Trousseau 綜合征患者臨床資料

2.2 影像學(xué)特征

表2 示，4 例患者均為多血管流域AMCI，且表現(xiàn)為累及雙側(cè)前循環(huán)和雙/單側(cè)后循環(huán)的MSM和MSLM。完善頭頸部血管檢查的3 例患者中2例未見明顯血管狹窄，僅患者4 左側(cè)頸內(nèi)動脈起始處中度狹窄。2 例患者頭顱MRI 增強(qiáng)示腦轉(zhuǎn)移瘤，其中1 例病灶周邊明顯水腫，另1 例腦轉(zhuǎn)移瘤可能但不伴腦外轉(zhuǎn)移。

表2 本組Trousseau 綜合征患者影像學(xué)資料

2.3 其他輔助檢查結(jié)果

患者均完成凝血功能及腫瘤標(biāo)記物組合檢測，其中3 例患者D-二聚體升高（D-D，正常值0～0.5mg/L），2 例患者纖維蛋白原升高（Fib，正常值2.0～4.0g/L）；所有患者細(xì)胞角蛋白片段21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）均增高；除1 例糖類抗原199（CA199）結(jié)果正常外，余3 例CA199 顯著增高（見表1）。2 例入院3d 內(nèi)并發(fā)下肢靜脈血栓。3 例患者經(jīng)胸心臟超聲均未發(fā)現(xiàn)心臟附壁血栓及心臟瓣膜贅生物。

3 討論

3.1 診斷依據(jù)

臨床上不明原因型缺血性腦卒中患者中，惡性腫瘤發(fā)病率可高達(dá)20.4%[6]。Trousseau 綜合征指惡性腫瘤患者因為凝血和纖溶機(jī)制異常而在其發(fā)病過程中出現(xiàn)的所有血栓事件的總稱，AMCI是Trousseau 綜合征的一種表現(xiàn)形式，病灶累及多個動脈支配區(qū)。因此曾有學(xué)者提出將惡性腫瘤相關(guān)性腦卒中定義為新的缺血性卒中病因。本研究中的4 例患者，影像學(xué)檢查明確了AMCI 的診斷；盡管3 例患者具傳統(tǒng)腦血管病危險因素，但僅有患者4 存在左側(cè)頸內(nèi)動脈起始處中度狹窄。根據(jù)TOAST 分型，3 例考慮不明原因腦卒中，1 例患者存在大動脈狹窄，但病變血管非此次梗死的責(zé)任血管。結(jié)合4 例患者均在急性腦梗死發(fā)生前后半年內(nèi)明確診斷肺腺癌，伴凝血功能異常，伴/不伴其他血管栓塞事件，診斷Trousseau 綜合征明確。此外研究中患者心電圖未見房顫，3 例患者超聲心動圖初步除外了心臟贅生物；均未進(jìn)行放射性及化學(xué)治療，未行手術(shù)干預(yù)。

3.2 相關(guān)危險因素及風(fēng)險評估

腫瘤的活動性及惡性程度與卒中密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤Ⅳ期患者缺血性卒中發(fā)病率增長了10 倍[7]；另一項研究也表明，發(fā)生卒中的惡性腫瘤患者69%已發(fā)生轉(zhuǎn)移[8]。在病理分型方面，Trousseau 綜合征多見于腺癌患者。本研究中患者均為肺腺癌，2 例腦轉(zhuǎn)移明確，3 例患者伴多處腦外轉(zhuǎn)移。D-D 是特異性的纖溶過程標(biāo)記物，對腫瘤良、惡性有輔助診斷價值，而且與腫瘤的分級、分期有關(guān)。Trousseau 綜合征患者常伴D-D、纖維蛋白降解產(chǎn)物增高，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[9]；而引起血液高凝狀態(tài)的潛在機(jī)制包括組織因子、腫瘤促凝劑、腺癌分泌的黏蛋白、低氧及MET 致癌基因上調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1 和環(huán)氧化酶2 表達(dá)等[10]。有研究將D-D 高于正常參考值>10 倍作為區(qū)別房顫腦栓塞和Trousseau 綜合征的界值[11]。本研究中2 例D-D 水平顯著升高的患者，顱內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，腦外多處轉(zhuǎn)移；而D-D 水平接近正常的患者，僅存在可疑的腦轉(zhuǎn)移灶。此外CYFRA21-1、CEA、CA125 在肺癌診斷、病理類型及TNM 分期中的價值已在多個報道中證實[12]，因此腫瘤標(biāo)記物及D-D 的檢測在Trousseau 綜合征患者中具有較高的診斷價值。此外，非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎和反常栓塞參與了部分Trousseau 綜合征的發(fā)病，而該病的治療相關(guān)危險因素包括化療、激素類藥物、生長因子、血管生成抑制劑等。

3.3 影像學(xué)診斷要點

Finelli 等[13]通過回顧性分析MRI 彌散加權(quán)序列成像發(fā)現(xiàn)病灶累及3 個及以上血管分布區(qū)的腦梗死患者中20%為惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死。AMCI 影像特點因累及多血管流域常提示栓塞機(jī)制，還需要與心房顫動、分水嶺或低灌注性腦梗死等鑒別。在一項比較Trousseau 綜合征、心源性和動脈-動脈栓塞所致AMCI 的影像學(xué)研究中，雙側(cè)梗死可作為Trousseau 綜合征的影像學(xué)標(biāo)志[14]。本研究中Trousseau 綜合征引起的AMCI 以雙側(cè)梗死更多見；若患者具傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因素，且腦血管狹窄，需比較是否與病灶分布匹配，進(jìn)而明確診斷。本研究中2 例患者除缺血性病灶外，伴明確腦轉(zhuǎn)移瘤。考慮原因如下：首先Trousseau 綜合征在腫瘤晚期患者中發(fā)病率高，因此腦轉(zhuǎn)移及腦外轉(zhuǎn)移發(fā)生率高；其次文中提到腺癌患者發(fā)生Trousseau 綜合征風(fēng)險高，而肺腺癌常通過血道轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移到腦、骨、肝及腎上腺。因此對于存在腦轉(zhuǎn)移瘤患者，不能忽略Trousseau 綜合征的診斷。

3.4 治療方案

目前Trousseau 綜合征首選抗凝治療，同時進(jìn)行原發(fā)性腫瘤治療；研究表明，抗腫瘤治療也會增加靜脈血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險[15]。低分子肝素可緩解腫瘤相關(guān)性卒中患者的高凝狀態(tài)，同時能治療靜脈血栓性疾病，可作為腫瘤相關(guān)栓塞性疾病的初始及長期治療藥物。維生素K 拮抗劑如華法林臨床應(yīng)用受限。研究中2 例患者病程中再發(fā)腦卒中，1 例因出血風(fēng)險予阿司匹林抗血小板治療，另1 例后更改為低分子肝素抗凝治療后仍再次發(fā)作腦梗死。目前尚無Trousseau 綜合征的大樣本量研究，關(guān)于應(yīng)用新型口服抗凝藥治療尚無臨床指南依據(jù)。

綜上所述，對于常見病因不能完全解釋的AMCI 患者，應(yīng)想到Trousseau 綜合征可能；特別是患者出現(xiàn)雙側(cè)梗死，同時伴D-D 及腫瘤標(biāo)記物升高時，建議常規(guī)篩查隱匿性腫瘤。