何可人，單莉莉，劉芳，王珊

（1. 深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)技術(shù)及護(hù)理學(xué)院，廣東 深圳 518055；2. 深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期發(fā)生的或初次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常．該病影響全球1%～22%的妊娠，發(fā)病率呈逐年增長的趨勢[1]．GDM 是高危妊娠，對孕產(chǎn)婦、胎嬰兒有不良影響，不僅增加圍生期母兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，而且增加母體和子代遠(yuǎn)期患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)．因此，從源頭防治GDM尤為重要．然而，GDM病因尚未完全明了．近年來，免疫激活和炎癥在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視．Hotamisligi[2]提出，炎癥與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）存在相關(guān)性，并推測炎癥是引起胰島素抵抗相關(guān)疾病的主要原因之一．多個前瞻性和回顧性研究證實(shí)，GDM病人體循環(huán)中多種炎性因子水平發(fā)生了改變[3-4]．Wedekind[5]則論證了GDM與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的整體改變有關(guān)．隨著對GDM發(fā)病機(jī)制的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)GDM的特征不僅是IR和葡萄糖耐受不良，還是一種全身低度炎癥和免疫系統(tǒng)失調(diào)狀態(tài)．既然炎癥因子失衡導(dǎo)致的促炎效應(yīng)和GDM發(fā)病機(jī)制有關(guān)，那么深入研究炎性因子在GDM發(fā)病中的作用對產(chǎn)前保健有潛在的有效性，對保障母兒安全具有重要的臨床意義．本文綜述了炎性因子在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用，以及在GDM臨床篩查和診斷中的應(yīng)用，以期為妊娠期糖尿病的預(yù)測和防治提供新的思路．

1 促炎細(xì)胞因子

1.1 TNF-α

TNF-α表達(dá)過量時，會損害胰島β細(xì)胞功能，阻礙胰島素信號傳導(dǎo)，加重妊娠期IR．除此以外，TNF-α還會引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重高血糖癥狀[6]，而抗TNF-α治療可改善胰島素敏感性[7]．研究表明，相比健康孕婦，GDM病人外周血TNF-α濃度升高[8-9]．最新的研究[10]進(jìn)一步證實(shí)，并發(fā)子癇前期的 GDM 病人外周血 TNF-α濃度增加．這些均證明TNF-α與GDM的發(fā)生密切相關(guān)．不過，部分研究持不同意見．一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析[11]認(rèn)為GDM病人外周血TNF-α的濃度和對照組相比沒有明顯差異；而另一項(xiàng) Meta分析[12]則考慮到了母體脂肪對炎癥反應(yīng)的潛在影響，將GDM病人與 BMI匹配的正常妊娠孕婦組進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)GDM病人外周血TNF-α水平明顯升高．后者因?yàn)檎{(diào)整了 BMI因素影響，因此其結(jié)論更具有可信度．TNF-α對于GDM的早期預(yù)測作用也有不同的結(jié)論．一項(xiàng)前瞻性研究[13]發(fā)現(xiàn)TNF-α對于早期預(yù)測GDM有非常重要的作用，利用TNF-α和性激素結(jié)合球蛋白聯(lián)合檢測可提高診斷的靈敏度和特異度．而Argyro Syngelaki等[9]發(fā)現(xiàn)雖然GDM病人早孕期外周血TNF-α濃度升高，但TNF-α不能單獨(dú)作為預(yù)測GDM的生物學(xué)指標(biāo)．不同研究之間之所以出現(xiàn)不一致的結(jié)果，與使用的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)、受試者數(shù)量、測定方法、取樣時孕周等因素不一致有關(guān)．盡管如此，TNF-α在GDM疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用不容忽視，是一項(xiàng)有潛力的GDM預(yù)測因子，需要更多的前瞻性研究去證實(shí)．

1.2 IL-6

IL-6影響妊娠期葡萄糖代謝．高水平表達(dá)的IL-6可通過IKKβ/NF-κB炎癥信號途徑參與炎癥反應(yīng)，加重妊娠期IR，參與GDM發(fā)?。畬DM的許多橫截面研究中，大多數(shù)結(jié)果表明 IL-6與GDM 的發(fā)病呈正相關(guān)[14-16]，不僅如此，IL-6的水平還和與孕前體重指數(shù)、空腹血糖、餐后血糖水平相關(guān)[14]．IL-6在胎盤的表達(dá)水平升高[17]則進(jìn)一步從母胎界面層面論證了IL-6可能參與GDM的發(fā)生．Hassiakos等[16]認(rèn)為，IL-6可作為GDM的一項(xiàng)顯著獨(dú)立預(yù)測因子，結(jié)合母體特征為妊娠早期篩查GDM提供有效的方法．雖然現(xiàn)有研究支持IL-6是GDM的一個強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物，但也有研究提出，對照健康孕婦，GDM 孕婦外周血IL-6等細(xì)胞因子水平無顯著差異．其中，部分研究的樣本量較小[18]，部分研究[19]雖然增加了樣本量，但標(biāo)本收集時孕婦處于不同孕周甚至分娩期，這些原因都有可能造成爭議性數(shù)據(jù)的存在．此外，和對照組相比，當(dāng)使用不同的 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)時，可得到GDM組的IL-6mRNA的表達(dá)升高、無差異2種不一致的結(jié)論[20]．

GDM相關(guān)炎癥因子的研究聚焦于TNF-α和IL-6，二者可能協(xié)同促進(jìn) GDM 的發(fā)病，整體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)．但在現(xiàn)有研究中，由于受試者數(shù)量差異、混雜因素影響、匹配和協(xié)調(diào)參數(shù)不同等，導(dǎo)致出現(xiàn)了爭議性數(shù)據(jù)．因此，今后研究需要更多大規(guī)模的前瞻性、同質(zhì)化研究，以明確TNF-α和IL-6在GDM發(fā)病過程中的作用．

1.3 IFN-γ和 IL-2

IFN-γ和IL-2同屬Th1型細(xì)胞因子，可能參與GDM發(fā)?。甀FN-γ具有明顯的溶細(xì)胞效應(yīng)，可參與胰島細(xì)胞損傷．2型糖尿病病人血清中IFN-γ水平顯著增加，表明IFN-γ和2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)．IL-2由合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，是子宮免疫功能的調(diào)節(jié)因子．Khan等通過建立動物模型，觀察到肥胖和糖尿病動物體內(nèi)有IFN-γ和IL-2表達(dá)升高[21]．但有學(xué)者提出，GDM和非GDM孕婦的循環(huán) IFN-γ水平?jīng)]有差異[22]．這些研究結(jié)果的差異說明，僅基于檢測外周循環(huán)中相應(yīng)細(xì)胞因子的水平，很難準(zhǔn)確識別GDM妊娠中復(fù)雜的T細(xì)胞免疫反應(yīng)[23]．在最新的研究中，研究者通過Ficoll-Paque技術(shù)和 RT-qPCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)肥胖型GDM病人的Th1轉(zhuǎn)錄因子（T-bet）mRNA表達(dá)上調(diào)，且Th1細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2）水平升高[4]，這說明IFN-γ和IL-2很可能參與了GDM的發(fā)病，其具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探索．

1.4 IL-17

IL-17具有促炎特性[24]，與糖代謝異常相關(guān)，參與糖尿病的發(fā)生．其具體機(jī)制是：IL-17誘導(dǎo)胰腺腺泡旁肌成纖維細(xì)胞分泌化學(xué)趨化因子和炎性細(xì)胞因子，參與胰腺炎癥反應(yīng)，損傷胰島β細(xì)胞；損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血脂沉積，誘發(fā)胰島素抵[25]．肥胖、2型糖尿病病人的血液中IL-17水平升高，而通過治療改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)后，IL-17水平降低[26]．GDM 病人的外周血中單核細(xì)胞中IL-17mRNA表達(dá)升高，血清IL-17和CRP水平升高，IL-35水平降低[27]，提示 IL-17/IL-35失衡和GDM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)．最新的研究[23]通過T細(xì)胞染色檢測特定的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子檢測，發(fā)現(xiàn)晚孕期的GDM孕婦外周血中Th17細(xì)胞的比例顯著增加，這證實(shí)GDM具有更明顯的促炎癥狀態(tài)．然而檢測GDM孕婦的羊水，卻并未發(fā)現(xiàn)IL-17表達(dá)升高[28]，其原因除了樣本量較小之外，還應(yīng)考慮到炎性反應(yīng)主要表現(xiàn)在母體血清和母胎界面中，晚期羊水是胎兒肺泡分泌物和尿液產(chǎn)生，炎性反應(yīng)很可能不侵及此處，本身就無差異．

1.5 IL-1β

IL-1β能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶，影響核因子κB，并激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷[29]．在2型糖尿病發(fā)病過程中，IL-1β是導(dǎo)致胰島 β細(xì)胞受損的關(guān)鍵促炎介質(zhì)．治療性抑制 IL-1β，可以改善 2型糖尿病病人的胰島β細(xì)胞功能和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[30]．鑒于 GDM 的發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病有著相似的病理基礎(chǔ)，且IL-1β在GDM病人脂肪組織中表達(dá)升高，進(jìn)而推測IL-1β是通過抑制脂肪組織中的胰島素信號、激活炎性復(fù)合物，從而誘導(dǎo)外周血 IR，由此參與了GDM的病理生理．有人檢測了 IL-1β-rs16944位點(diǎn)基因型，發(fā)現(xiàn) GDM病人的IL-1β基因rs16944位點(diǎn)AA基因型，與胰島素治療需要頻率增加以及胰島素日需要量增加有關(guān)[31]，IL-1β基因rs16944位點(diǎn)AA基因型可能與GDM發(fā)生密切相關(guān)．

2 抗炎細(xì)胞因子

2.1 IL-4

IL-4能驅(qū)動淋巴細(xì)胞向 Th2亞群分化，影響細(xì)胞增殖和凋亡、參與不同細(xì)胞類型基因的表達(dá)[32-33]．在GDM母體外周血、臍帶血和初乳中，IL-4和IL-17能通過調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞功能活性，以自然免疫方式改善GDM患者的預(yù)后[34]．但有學(xué)者采用實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GDM病人外周血IL-4表達(dá)并沒有明顯差異[4]，而IL-10的表達(dá)明顯下降．IL-4與GDM相關(guān)性研究的文獻(xiàn)不多，可能的保護(hù)作用尚存在爭議．

2.2 IL-10

IL-10在GDM的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮保護(hù)作用．研究證實(shí)GDM病人IL-10血清濃度降低，血清TNF-α/IL-10比率的增高與高血糖程度相關(guān)[35]．且有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，GDM 病人的CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)頻率降低，利用免疫磁珠分離獲得外周血中的 CD4+CD25+T細(xì)胞，通過 Luminex液相芯片技術(shù)檢測細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)GDM患者CD4+CD25+T細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-β減少[8]．但是在對臺灣人種GDM 表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)[36]，和非GDM的孕婦相比，GDM孕婦的血清中IL-10甲基化程度低下，血清中IL-10濃度升高．不過該研究對象較少，研究有一定的局限性，其結(jié)論有待進(jìn)一步論證．

2.3 IL-37

IL-37是新型抗炎因子，能防御GDM發(fā)生．其機(jī)制與IL-37可抑制活性氧（ROS）和炎癥介質(zhì)[37]、減輕肥胖引起的炎癥和IR有關(guān)．動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對IL-37轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行高脂飼料喂養(yǎng)后，脂肪組織巨噬細(xì)胞減少，糖耐量和胰島素敏感性保持不變．人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂肪組織高穩(wěn)態(tài) IL-37mRNA水平升高與胰島素敏感性下降、炎癥狀態(tài)減輕呈正相關(guān)．這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-37在小鼠和人類的肥胖、炎癥和IR過程中作為一種重要的抗炎調(diào)節(jié)因子，并提示IL-37是治療肥胖誘導(dǎo)的IR和2型糖尿病的潛在靶點(diǎn)[38]．IL-37在GDM孕婦的臍帶和胎盤絨毛血管中表達(dá)下調(diào)，而臍帶間質(zhì)組織中IL-37無明顯差異[39]，說明IL-37可能在正常妊娠過程中為臍帶和絨毛膜絨毛提供保護(hù)，同時，由于炎癥程度與血管密度密切相關(guān)，而間質(zhì)組織微環(huán)境中血管結(jié)構(gòu)相對缺乏所致．在GDM病人高度促炎的微環(huán)境下，IL-37表達(dá)下調(diào)，而且與GDM病人空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，作為一種炎癥抑制因子，IL-37在治療GDM具有潛在的應(yīng)用前景．

3 結(jié) 論

GDM是常見的妊娠并發(fā)癥，具有IR和慢性低度炎癥的特點(diǎn)，伴有促炎免疫系統(tǒng)反應(yīng)．研究表明，GDM 病人的促炎/抗炎細(xì)胞因子的平衡失常，傾向于促炎細(xì)胞因子的分泌．促炎細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-2、IL-17以及IL-1β極有可能參與GDM 的發(fā)生，可結(jié)合臨床常規(guī)檢查用于 GDM 篩查，有望預(yù)測和早期發(fā)現(xiàn)GDM．其中抗TNF-α治療則能改善胰島素敏感性，而IL-1β在改善胰島素分泌和治療2型糖尿病病人方面有靶點(diǎn)作用[40]，這提示有望利用這一類細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)GDM的免疫抑制治療．抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-37在GDM的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮保護(hù)作用，在治療GDM具有潛在的應(yīng)用前景．而關(guān)于IL-4的研究較少，該標(biāo)志物與GDM的關(guān)系尚不明確．由于研究之間的異質(zhì)性，導(dǎo)致現(xiàn)有研究中有相互矛盾的結(jié)論，因此有必要開展大規(guī)模的前瞻性研究，以進(jìn)一步證實(shí)促炎/抗炎細(xì)胞因子在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用．到目前為止，大多數(shù)研究只關(guān)注于GDM病人某幾種促炎/抗炎細(xì)胞因子的血漿水平，而未來的研究應(yīng)該考慮到這些因子不僅涉及GDM的發(fā)生，而且它們具有相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)性．此外，關(guān)于GDM中 Th1/Th2/Th17/Treg細(xì)胞免疫反應(yīng)變化的研究尚且不足．深入研究免疫激活和炎癥在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制，是預(yù)測、篩查和治療GDM的研究方向．