張子杭，李思哲，闞立言，溫俊，卞江

北京大學化學與分子工程學院，北京 100871

自20世紀四五十年代以來，有機物的電化學氟化作為一種更為高效綠色的氟化手段得到了長足的發(fā)展。近年來，除了提高合成方法效率、降低環(huán)境影響等外，有機電化學氟化領域亦更加注重提高電解氟化反應的選擇性。傳統(tǒng)的電化學氟化反應，更多的是大規(guī)模、工業(yè)化的全氟化反應；而隨著技術的進步，對于反應底物進行高化學選擇性、高區(qū)域選擇性甚至是高對映選擇性的電解氟化則顯得愈發(fā)重要。本文即以有機電化學氟化方法實例，展現(xiàn)近年來有機電化學氟化的進展，并探討和展望有機電化學氟化這一領域未來可能的發(fā)展趨勢。除此之外，本文還通過計算預測了三芳基胺衍生物的氧化還原電勢，初步探索了一種可能的設計新的有機電子介體的方案。

1 概述

1.1 有機氟化學和有機電化學氟化領域的歷史回顧[1]

由于氫氟酸的毒性以及由氫氟酸制備單質(zhì)氟較為困難，有機氟化學的發(fā)展和含氟有機化合物的實際應用直到19世紀末才開始。真正的突破是H. Moissan于1886年首次合成了單質(zhì)氟[2]，而第一個結構確定的有機氟化物苯甲酰氟是由Alexander Borodin于1863年制備并報道的[3]。

20世紀30年代初將氟氯代烴(CFCs)用作制冷劑標志著有機氟化學工業(yè)應用的開始[4]；為了發(fā)展核武器而始于1941年的曼哈頓計劃則發(fā)展了用于同位素分離的高耐腐蝕性能材料及用于氣體濃縮的潤滑劑、冷卻劑[5]。到20世紀50-60年代，由于更多民用產(chǎn)品如含氟農(nóng)藥、藥物等的出現(xiàn)將有機氟化學研究推向前沿領域[4]。近年來，以用于制造集成電路的含氟光敏抗蝕劑在電子工業(yè)起到越來越重要的作用。

電化學氟化作為制備全氟有機物的重要方法最初是由J. M. Simons及其同事發(fā)明的，因此電化學氟化法也稱Simons法[6]。在Simons法之前，生產(chǎn)全氟有機物使用氟單質(zhì)或高價氟化物(如CoF3、AgF2)作為氟化試劑，而Simons法則是采用一個簡單的單室電池，電解液采用添加導電鹽和一種或多種有機物的氟化氫溶液，最終產(chǎn)品與電極產(chǎn)生的氣體分離或從電池底部排出。由于施加電壓常為5-6 V，因此體系內(nèi)不會產(chǎn)生氟氣，也就避免了因氟氣而引發(fā)的爆炸和有機物的過度氧化。采用該方案生產(chǎn)的全氟化合物應用于曼哈頓計劃，用于制作同位素分離器的超強材料、氣體離心機潤滑劑和冷卻劑等，因此直到1949年解密才得以公開發(fā)表。Simons電化學氟化方法后來由美國3M公司發(fā)展為工業(yè)生產(chǎn)方法，生產(chǎn)超250種含氟有機物，如含氟表面活性劑、滅火劑、全氟溶劑以及人造血等[7]。

1.2 為什么研究有機氟化物的電化學合成[1]？

1.2.1 有機氟化物的重要意義

有機氟化物對于自然界而言幾乎是外來的，一方面生物過程完全不依賴于氟的代謝，而另一方面許多現(xiàn)代藥物或農(nóng)用化學品又至少含一個氟原子。對于前者如全氟烷烴，在生物體中僅起到單純的物理作用(如作為氧氣載體)，而不被生物體所識別；對于后者，許多的含氟藥物與傳統(tǒng)藥物相比，由于氟原子使分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大改變，含氟藥物往往具有更好的生物穿透性以及更高的器官選擇性，藥物使用量也會大大降低。

1.2.2 有機物電化學氟化優(yōu)勢

(1) 常用無水HF作為溶劑和氟化試劑。無水HF價廉易得，沸點合適，黏度低，具有強的給質(zhì)子能力和高的介電常數(shù)。因此可溶解大量有機物(對于微溶有機物需加入導電助劑如NaF/KF)，保證氟化反應順利進行；

(2) 全氟化產(chǎn)物可通過電極反應一步得到，較傳統(tǒng)方法更具效率和效益；

(3) 電化學法對于底物中的磺酸基、羧基及其他雜原子(N，O和S)具有較好的兼容性，而傳統(tǒng)方法(如高價金屬氟化物進行氟化)則沒有如此的兼容性；

(4) 裝置簡單、操作簡便，易于進行大規(guī)模生產(chǎn)；

(5) 電化學氟化相較傳統(tǒng)法節(jié)約能源，可降低氟化反應中的環(huán)境污染。

2 直接電化學氟化反應

電化學氟化的方法大體上可分為兩種：直接氟化和間接氟化，二者的區(qū)別在于反應物是否在電極上直接放電。由于氟的特殊的電負性，直接氟化反應的通常方式為底物在陽極上放電形成正離子，隨后接受氟離子的親核進攻生成氟化產(chǎn)物。通常的反應機理如圖1所示[8]。

圖1 直接電化學氟化的常見機理

2.1 基于共軛體系放電等的傳統(tǒng)方法的直接電化學氟化

傳統(tǒng)的反應形式受氟離子親核性較差、陽極放電選擇性較差和陽極的競爭性鈍化等因素影響，反應物僅局限于芳烴、共軛烯烴、羧酸等底物。例如圖2中共軛二烯酯1在Et3N·5HF的條件下通過控制陽極電位實現(xiàn)了控制的二氟代反應[9]。

圖2 共軛二烯酯選擇性二氟代反應

而最近Siegfried R. Waldvogel等人的工作則為解決傳統(tǒng)方法陽極氟化的問題提出了新的思路。他們利用等靜壓石墨作為電解池陽極，成功實現(xiàn)了無金屬參與的類Kolbe脫羧氟代[10](圖3)。該反應通過脫羧反應誘導產(chǎn)生了富電性的反應位點，并緊接著通過陽極氧化實現(xiàn)極性反轉(zhuǎn)，從而使氟原子順利地引入目標位點。值得一提的是，之前類似的脫羧反應大都通過加入銀離子以促進脫羧和穩(wěn)定碳負離子[11]，而該反應則實現(xiàn)了無金屬催化，使之適用于多種雜環(huán)以及天然產(chǎn)物，較大地擴充了氟代反應的范圍。

圖3 類Kolbe脫羧氟代反應

相比之下，傳統(tǒng)的思路聚焦于利用富電子的芳環(huán)改善底物在陽極上的反應性。富電子芳環(huán)如酚5，相當容易在陽極上被氧化，亦可以在類似條件下實現(xiàn)高產(chǎn)率的氧化-對位二氟代[12](圖4)。

圖4 酚類底物氧化-對位二氟代反應

圖5 吡咯底物的二氟代反應

此類反應亦可以發(fā)生在其他富電子芳環(huán)上，具有很強的可擴展性。同時值得注意的是，在圖6的例子中，利用傳統(tǒng)直接氟化試劑處理只能得到很低產(chǎn)率的黃酮類化合物，而在電化學條件下可實現(xiàn)高產(chǎn)率的氟化[14]。

圖6 黃酮類底物的電化學氟化

2.2 利用雜原子控制的電化學氟化

通過富電子芳環(huán)的氟化反應，當?shù)孜锞哂休^高活性時，往往易于通過控制電位實現(xiàn)區(qū)域選擇性氟化。由于硫原子有較大的體積和較低的電負性，因此通過電化學方法對含硫化合物α位引入氟原子成為了一個很好的合成策略。此類反應的通用機理如圖7所示[8]：

圖7 硫原子α-電化學氟代反應通用機理

同時，這類利用硫原子的α-電化學氟代也往往受到溶劑效應的影響。在20世紀末，Rozhkov等多個課題組發(fā)現(xiàn)了在MeCN中的電化學氟化反應具有很高的區(qū)域選擇性。在某些例子中，溶劑對反應的選擇性甚至是決定性的。在圖8所示的例子中，可以看出在有水的情況下，反應產(chǎn)率極低，對此可以解釋為在水存在下氟離子的親核性急劇下降，因此，無水條件是此類反應成功的必要條件[15]。

圖8 溶劑選擇對反應影響

然而，當使用乙腈做溶劑時常發(fā)生嚴重的陽極鈍化(在陽極表面上形成不導電的聚合物薄膜抑制電流通過)，導致產(chǎn)量和電流效率的降低。為了避免這種情況，常采用脈沖電解或間接電解氟化的方法。此外，醚類溶劑，如1,2-二甲氧基乙烷(DME)比MeCN更適合于各種硫雜環(huán)化合物的電化學氟化，醚對陽離子的強烈溶劑化作用能夠顯著增強氟離子親核性并抑制陽極鈍化和含氟產(chǎn)品的過度氧化(圖9)[15]。

圖9 DME對陽離子強烈溶劑化效應

在圖10中，DME也顯示出獨特的氟化產(chǎn)物選擇性，這可以從中間體穩(wěn)定性的角度來解釋：底物18在陽極放電生成自由基陽離子中間體，二氯甲烷對該中間體穩(wěn)定效果較差，導致脫硫產(chǎn)物19的生成；反之，DME則可以很好地穩(wěn)定中間體，使之在陽極進一步放電而生成α-氟代產(chǎn)物20[16]。

圖10 溶劑效應對化學選擇性調(diào)控

使用離子液體溶劑有時也會產(chǎn)生類似的溶劑效應。在圖11中，[EMIM][OTf]起到了與CH2Cl2類似的作用，使陽極生成的自由基陽離子中間體更不穩(wěn)定，導致其直接失去SPh自由基而非繼續(xù)失去電子[17]。

圖11 離子液體影響化學選擇性機理

除了可以采用硫雜環(huán)化合物進行此類反應外，還可以將思路進一步擴展，利用其他含有富電子雜原子的底物24，26以類似的機理實現(xiàn)α位氟代(圖12)[18,19]。

人大代表退出機制的建立，打破了代表身份終屆制，體現(xiàn)了“人民選我當代表，我當代表為人民”的宗旨，辭退代表不來虛的來實的，更加激發(fā)了代表履職的責任感。本屆以來，已對15名履職不認真、選民評價不高的市、鎮(zhèn)人大代表進行約談，其中已有9名主動辭去代表職務，勸辭2人，并將代表辭職情況及時向社會公開。

圖12 其他雜原子底物α-氟代反應

而以上方法依賴于底物具有易被陽極氧化的基團或雜原子。而硼基具有易引入和穩(wěn)定的特點，且碳硼鍵由于其特殊極性易在陽極上被氧化產(chǎn)生親電體與氟離子結合，可以解決這一限制。根據(jù)這一思路，有機硼化合物通過陽極氧化而被氟代也成為一個有效的辦法。此類方法由于碳硼鍵的低的氧化電位可在溫和的環(huán)境下進行，因此也具有很好的官能團兼容性。Toshio Fuchigami小組就利用此反應成功實現(xiàn)了噻吩環(huán)上的定點氟代。值得注意的是，噻吩28的硫原子在這個反應中并沒有被氧化，印證了反應具有極高的官能團兼容性的特點(圖13)[20]。

圖13 利用硼酸基的氟代反應

2.3 其他的直接電化學氟化反應

上述的直接氟代都依賴于帶多重鍵官能團或雜原子提供的高能HOMO來進行可控的陽極氧化氟代，除此以外，亦有其他方案來進行高選擇的電解氟化。

例如在圖14中，?；x子和叔碳正離子均具有一定的穩(wěn)定性，因此在電化學氟化條件下α-位二甲基酮31可以實現(xiàn)如圖14所示的裂解反應而實現(xiàn)雙氟代。除此以外，環(huán)不飽和酯33也可以在類似的條件下發(fā)生裂解而擴環(huán)[21]。

圖14 裂解雙氟代反應

類似地，Shoji Hara小組也突破了高能HOMO進行可控陽極氧化這一限制，利用金剛烷35不同碳氫鍵穩(wěn)定性的差異實現(xiàn)了可控的碳氫鍵直接氟化(圖15)[22]。

圖15 可控金剛烷C―H鍵氟代反應

傳統(tǒng)的直接電化學氟化往往使用有機溶劑(特別是非質(zhì)子溶劑)來溶解有機底物和電解質(zhì)，不僅如此，有機溶劑同時還擔負了其他重要作用，如控制反應所需的溫度和選擇性等等。然而，大多數(shù)有機溶劑是易燃的，并且對環(huán)境和操作人員的健康往往都是有害的。不僅如此，傳統(tǒng)氟化試劑的使用也遇到困難，氟氣的極高反應性和無水HF的揮發(fā)性和高腐蝕性都影響了其應用，而離子液體的使用可以較好地彌補傳統(tǒng)直接電解氟化方法的不足[23]。

自離子液體(一般為熔點低于室溫的熔鹽體系)被發(fā)現(xiàn)以來，其許多優(yōu)良性能(如不易燃，無揮發(fā)性，易于重復利用)被廣泛的應用在各類化學反應中。不僅如此，一些離子液體還具有較寬的電化學窗口(圖16)[16]，提高了電解反應的底物適用性。在此類反應中，常用的離子液體包括Et3N·nHF (n=3, 4)，Et4NF·nHF (n= 4, 5)和(取代的)咪唑鹽[21]。

圖16 常見離子液體的電化學窗口

在圖17中，Shoji Hara團隊研究了利用金剛烷-1-甲酯37的直接電解氟化，利用了吡啶-氟化氫離子液體進行多次循環(huán)電解，取得了較高的產(chǎn)率。這種方法展現(xiàn)了離子液體可循環(huán)利用的特性，發(fā)展了直接電解氟化的應用前景[24]。

圖17 利用離子液體溶劑的可循環(huán)直接電解氟化

盡管HF有機堿的離子液體體系在直接電化學氟化反應中表現(xiàn)出了優(yōu)良的兼容性和選擇性，然而此類離子液體仍有不足，這些鹽往往成本較高，并且含HF鹽(特別是高HF含量的HF鹽)有毒，需要小心處理[25]。較為理想的一種改進的氟化試劑是堿金屬氟化物，它們不僅性質(zhì)穩(wěn)定、易于操作，并且價格低廉。除此之外，離子氟鹽中的氟離子在有機相中不僅是強親核性氟化試劑，而且可以增強電解液的導電性。然而，堿金屬氟化物在有機溶劑中也存在溶解度差、親核性被削弱的問題。一種解決方案是利用冠醚、三聚或四聚的乙二醇的配位作用或季銨鹽等相轉(zhuǎn)移催化劑增大氟離子在有機相的解離度(圖18)[26]。

圖18 四聚乙二醇促進KF解離示意

為了改進堿金屬氟化物在有機溶劑中溶解度較低的問題，Toshio Fuchigami團隊發(fā)展了利用固載酸改進的方法(圖19)。由于質(zhì)子固載酸的H+可以與金屬離子交換并與體系中的堿(如2,6-二甲基吡啶)結合，進而促進堿金屬氟化物在有機溶劑中解離，取得了較高的反應產(chǎn)率[25]。

圖19 MF-固載酸體系電解氟化反應機理

因此我們看到，電化學直接氟代法已經(jīng)可以在多種位置上實現(xiàn)氟代且反應具有很高的產(chǎn)率和一定的區(qū)域選擇性。但由于陽極鈍化等問題和限制，直接氟化法仍有其局域性。因此，基于直接氟化的類似機理的許多間接氟化法也同時被開發(fā)出來。

3 間接電化學氟化反應[27]

3.1 間接有機電化學概述

間接電化學轉(zhuǎn)化一般來講是直接電化學轉(zhuǎn)化和均相氧化還原反應的結合。從機理上講，電子轉(zhuǎn)移機理可分為兩種：(1) 反應底物(SM)和介體(Med)之間在非鍵合作用基礎上直接發(fā)生電子轉(zhuǎn)移；(2) SM與Med之間先形成鍵，隨后通過成鍵作用進行電子轉(zhuǎn)移(圖20)[28]。

圖20 間接電化學法兩種電子轉(zhuǎn)移機理

間接電解相比直接法的優(yōu)勢如下(圖21)：

圖21 間接電化學法相較直接電解的優(yōu)勢

(1) 降低了異相電子轉(zhuǎn)移的動力學能壘，避免陽極產(chǎn)生過電位，使反應速率加快。這對于由于氧化還原中心的立體屏蔽效應而表現(xiàn)出強烈動力學禁阻的生物大分子尤為重要；

(2) 電子轉(zhuǎn)移介體可以在反應中表現(xiàn)出更高的選擇性；

(3) 介體的使用避免底物和電極表面直接發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，從而避免陽極的鈍化；

(4) 電解在較溫和的條件下進行，可以減少副產(chǎn)物的生成。

3.2 間接電化學氟化概述

傳統(tǒng)的氟化反應通常使用SF4、XeF2、Selectfluor?[1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽]、(PhSO2)2NF (NFSI)或Et2NSF3(DAST)作為氟化試劑，這些試劑具有很強的氟化能力，但是也具有嚴重缺點：它們非常危險，很難處理，而且一般很貴。為解決這些缺點，科研人員開發(fā)出了以高價碘試劑為代表的介體，采用以介體陽極放電隨后誘導氟離子與底物結合的方式完成反應，很大程度上解決了化學法的成本與污染問題以及直接電解法的陽極鈍化問題[29]。

3.3 高價碘試劑介體

高價碘試劑是應用最為廣泛的介體之一，由于碘化物較其他的鹵原子更容易被氧化，因此應用較早。這類化合物通常不穩(wěn)定，而且制備需要危險的氟氣或昂貴的XeF2，因此常利用在反應中原位生成的高價碘試劑進行間接電化學氟化。

較早的一個例子是利用Cl-在陽極放電產(chǎn)生的氯陽離子氧化碘苯生成的高價碘試劑對底物氟化(圖22)，產(chǎn)率較好[30]。

圖22 Cl-與高價碘試劑協(xié)同介導反應機理

Siegfried R. Waldvogel團隊研究了N-烯丙基酰胺在電化學條件下的閉環(huán)氟代反應，其推測的機理可能如圖23所示，即芳基碘作為電子介導在陽極放電形成三價碘中間體，隨后對烯丙基加成形成碘鎓離子，誘導酰胺分子內(nèi)閉環(huán)，最終通過SN2取代反應使ArI再生。團隊對反應條件進行了優(yōu)化，得到了較好的產(chǎn)率[31a]。

圖23 烯丙基酰胺在高價碘試劑介導下閉環(huán)氟化反應機理

受到這一反應的啟發(fā)，該團隊又對炔丙基類似物的電化學閉環(huán)氟代反應進行了研究，在對反應條件的研究之后，同前者相似，該團隊也對電解反應條件進行了優(yōu)化(表1)，并研究了用不同當量的碘苯(0.1-3.0 e.q.)催化劑對反應選擇性的影響(圖24)[31b]。

表1 炔丙基酰胺閉環(huán)氟化反應條件優(yōu)化a

圖24 碘苯加入量對反應結果影響

3.4 有機電子介體

近年來，發(fā)展了以某些具有優(yōu)良氧化還原性能的有機物為電子介導的間接氟化反應，主要利用其在電極上放電后得到的較穩(wěn)定的自由基陽離子對底物進行單電子氧化，再由體系中氟離子加成而生成產(chǎn)物。

三芳胺是眾所周知的高效電子轉(zhuǎn)移介體，其可能的反應機理如圖25所示[32]。

圖25 三芳胺介導電解氟代反應機理

單氟內(nèi)酰胺不僅是制備含氟內(nèi)酰胺類抗生素的重要中間體，同時也是糖類和氨基酸的組成部分。而傳統(tǒng)方法合成則遇到了困難，F(xiàn)uchigami團隊采用了三芳胺介導電解(圖26)，不僅有效地緩解了陽極鈍化的問題，并且取得了較好的產(chǎn)率(表2)[32]。

圖26 三芳胺介導電化學合成含氟丁內(nèi)酰胺

表2 三芳胺介導電化學合成含氟丁內(nèi)酰胺反應產(chǎn)率

考慮到三芳胺是一種有效的陽極氧化脫除二硫縮醛的介體，F(xiàn)uchigami課題組[33]嘗試用此法進行底物的氧化-鄰二氟化反應，取得了較理想的產(chǎn)率(表3)。

表3 三芳胺介導二硫縮醛氧化-鄰二氟化反應產(chǎn)率

另一種較為新穎的有機電子介體是Mes-Acr+，在傳統(tǒng)上，Mes-Acr+作為優(yōu)良的光激發(fā)單電子介體被廣泛應用于光催化反應[34]，然而最近其高效的單電子傳遞效率使其在電化學催化領域也擁有潛在應用價值。受到光電聯(lián)用催化劑在如C―H鍵活化等領域應用[35]的啟發(fā)，Ackermann團隊[36]將Mes-Acr+應用于電化學C―H鍵活化從而實現(xiàn)芳環(huán)上的三氟甲基化反應(圖27)，在大量反應催化劑優(yōu)化實驗后，發(fā)現(xiàn)Mes-Acr+的催化效率最高，反應選擇性也最高。

圖27 Mes-Acr+催化的光電聯(lián)用氟代反應

通過對反應中間體的進一步研究，該課題組提出了可能的機理(圖28)。

圖28 Mes-Acr+催化機理

實驗表明[37]，受光照的激發(fā)態(tài)Mes-Acr+*及衍生物具有相當高的氧化電位并容易隨之發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移而淬滅，因此在光照時Mes-Acr+產(chǎn)生激發(fā)態(tài)Mes-Acr+*，隨后其與CF3SO2-反應生成·CF3。三氟甲基自由基與底物加成形成自由基61c并在Mes-Acr+作用下再次發(fā)生氧化形成陽離子絡合物61b，最后，質(zhì)子解離生成產(chǎn)物61a，而Mes-Acr·在陽極放電使電子介體再生。

相較一般的有機電子介導，該方法通過光電聯(lián)用的方法，利用光化學法彌補了間接電化學方法的不足，利用光照生成高活性的激發(fā)態(tài)單電子氧化劑，發(fā)生與底物間的氧化反應，因此避免了由于底物本身氧化電位過高而導致適用電子介體的選擇范圍受到局限的問題。此類方法適用底物的范圍廣，對官能團的兼容性較高，因此在未來可能是一類頗具發(fā)展?jié)摿Φ姆椒ā?/p>

3.5 設計適于反應的有機電子介體[38,39]

由于間接電化學氟化學反應數(shù)目日益增多，原有的電子介體可能在反應產(chǎn)率或反應選擇性上已不再適于新的電化學反應，因此設計適于反應的電子介體則顯得尤為重要。

一般來講，適合的電子介體需要滿足以下幾方面要求[31]：

(1) 介體氧化電位必須小于底物的氧化電位，以保證底物不會在電極上直接放電。同時，電位差必須在一定范圍內(nèi)，否則反應速率會過于緩慢而無應用價值；

(2) 電極和介體間、介體和底物間的電子轉(zhuǎn)移快速、可逆有利于提高反應速率；

(3) 介體的氧化和還原形態(tài)應該對除電子轉(zhuǎn)移以外的所有過程都是惰性的，以避免不可逆的副反應使介體活性降低；

(4) 介體在體系中應有較高的溶解度，以使反應在均相條件下進行。

顯然，介體的氧化電位是設計的首要考慮因素。為設計出處于合適電位范圍內(nèi)的有機介體，可以通過改變?nèi)〈确绞秸{(diào)整其電極電勢。

3.5.1 探索預測三芳基胺電極電勢的方法

Steckhan課題組[39]發(fā)現(xiàn)三芳基胺的芳基對位取代基常數(shù)與其氧化電勢有著較好Hammett線性關系，然而這種方法只能預測在對位有取代基的三芳基胺，因此我們嘗試通過計算化學的方法獲得一些不能被預測的三芳基胺及其類似物的氧化電勢。為了提高結果的可靠性，消除系統(tǒng)誤差，我們首先計算了六個已有文獻報道的三芳基胺分子的垂直電離能[39](圖29)，之后將該結果與文獻報道的對應分子的電極電勢[39-41]進行線性回歸，擬合得到R2= 0.9969，表明該計算方法誤差隨分子結構變化改變較小(圖30)。

圖29 計算的目標分子

圖30 1a-1e實驗電勢值與垂直電離能(計算值)線性擬合結果

3.5.2 設計新的三芳基胺介體

我們注意到目前較多的三芳基胺介導的反應使用了硫醚和縮硫酮類的底物[20-22]，與之相匹配的電子介體常使用62g和62h。我們猜測含有吡啶的三芳基胺或許擁有與它們類似的電極電勢，并且更容易合成和通過調(diào)整吡啶的個數(shù)和取代位置來調(diào)控其電子性質(zhì)和反應性，因此，我們設計了63a-63c三個化合物(圖29)，并計算了其垂直電離能，代入回歸方程得到其氧化電勢(表4)。

表4 計算數(shù)據(jù)

3.5.3 結果與討論

通過計算發(fā)現(xiàn)，63c的電極電勢介于62g和62h之間，而將一個苯環(huán)變?yōu)槿彪娮拥倪拎ぃ肿拥碾姌O電勢會改變0.2 V左右，同時對平面構型的64進行計算發(fā)現(xiàn)其氧化電勢較高，或許可以用來介導生成電勢較高的自由基正離子，應用于一些常規(guī)方法很難實現(xiàn)或傳統(tǒng)上需要劇烈條件的反應。

本工作對計算得到較為準確的未知三芳基胺的電極電勢進行了探索，并初步構想出一種可能的預測三芳基胺衍生物氧化電勢的方法。通過預測三芳基胺的氧化電勢，可以對設計新的有機電子介導的電化學反應提供參考。當然，以上計算結果還需進一步的實驗驗證。

4 其他電化學合成有機氟化物的方法

如上文所述，直接和間接氟化已經(jīng)可以實現(xiàn)很多情況下的可控的氟化反應，但有機氟化學合成的思路應不止于單純的在底物上進行氟化，含氟基團的直接引入也應是一種很好的思路，且相較單純地在底物上進行氟化擁有更多可能的反應位點。例如經(jīng)典的電化學反應Kolbe反應，也可以用以產(chǎn)生含氟自由基來實現(xiàn)在底物上引入含氟基團[41]。

V. A. Grinberg小組[41]使用三氟乙酸作為三氟甲基自由基源，在陽極電解的條件下得到了如圖31所示的眾多產(chǎn)物。但由于反應缺乏很好的化學選擇性，故該反應并沒有得到更多的應用。

圖31 電化學三氟甲基化反應

相比之下，近期Hien M. Nguyen與Long Luo課題組[42]則在這方向?qū)崿F(xiàn)了突破。作者使用氧化性的三氟甲基磺酰氯在交流電極下放電，使得底物自由基加成后的產(chǎn)物74的氧化與三氟甲基自由基的生成可以在同一電極上進行(圖32)，這大大提升了反應的效率，亦擴增了這一反應的適用范圍。

圖32 利用交流電解的三氟甲基化反應

過渡金屬催化的偶聯(lián)反應在近年得到了巨大的發(fā)展。這類方法由于其優(yōu)良的區(qū)域選擇性以及能對反應活性弱的位點定點活化而成為一種合成有機氟化物的有效方法。與直接使用金屬偶聯(lián)相比，電化學可以取代原先反應體系中的氧化還原試劑，使得反應更加綠色溫和。圖33左側所示便是電化學參與推動的鹵代烴與全氟烷基鹵化物之間的偶聯(lián)的一種方法，電化學在其中通過Cu作為介體實現(xiàn)了催化劑的再生[43]。

圖33 過渡金屬(Cu/Ni/Pd)催化偶聯(lián)-全氟烷基化反應及機理

電化學亦可以用來再生碳氫鍵活化反應中的金屬催化劑，這為碳氫鍵官能團化制造了極大的便利。Yulia H. Budnikova課題組[44]成功利用電化學和鈀或鎳催化劑完成了芳烴無活性sp2碳氫鍵的氟烷基化，成功將新興的碳氫鍵活化的方法應用于有機氟化合物的合成，拓展了有機氟化合物的合成方法(圖33右)。

以上所有思路中，電化學扮演的角色都是氧化還原試劑的替代品。但僅以此思路進行反應將無法超出現(xiàn)有氧化還原反應的反應范圍。在很多實例中，電化學也可用來生成自由基反應的引發(fā)劑，這也擴充了目前的氟化手段，如使用電化學生成低價Ni催化劑從而引發(fā)烯烴與含氟鹵代烴的加成循環(huán)(圖34)[45]。

圖34 鎳催化加成-全氟烷基化反應機理

在這些例子中，Baran課題組的工作很值得稱道：通過電化學引發(fā)自由基反應，使用選擇性氟化試劑實現(xiàn)了sp3雜化碳原子上的選擇性氟代(圖35)。反應適用于包括萜烯、氨基酸和藥物相關結構在內(nèi)的各種分子。該反應也可以通過光化學法和普通方法實現(xiàn)，但電化學法擁有顯著的可擴展性[46]。

圖35 sp3雜化碳原子選擇性電化學氟代反應機理

5 總結與展望

自20世紀以來，得益于含氟有機物極特殊電子性質(zhì)而產(chǎn)生的獨特的物理化學性質(zhì)，有機氟化學在制藥、化工等領域發(fā)揮著越來越重要的作用。傳統(tǒng)上往往使用F2、XeF2、SF4等具有強氧化性的氟化物或者NFSI、DAST、Selectfluor?等有機氟化劑進行氟化反應，然而它們的缺點也很明顯：成本較高，毒性較高，不易操作，產(chǎn)物對環(huán)境污染亦為嚴重。在當下倡導進行綠色化學的前提下，傳統(tǒng)的方法顯然亟待優(yōu)化。而電解氟化作為一類低污染、低成本、低能源消耗的方法，拓展了有機氟化反應的界限，是一類很有發(fā)展前景的新興合成方法。

然而，電化學氟化也存在其不足之處，例如反應的對映選擇性幾乎都依賴于底物自身的鄰基參與或大位阻基團，一些反應的反應產(chǎn)率或電流效率較低，而且反應適用的底物范圍仍然十分有限。因此這仍是一個有待發(fā)展且擁有廣闊前景的領域。

致謝：感謝裴堅老師以及葉澤坤學長對我們的工作提出的寶貴建議，感謝施惟明、李忠睿、沈天放、蘇亞同學為我們提供計算化學上的幫助，感謝北京大學圖書館的文獻與數(shù)據(jù)支持，感謝北京大學計算中心的計算支持。