劉舜禹， 王振濤

(河南省中醫(yī)院， 鄭州 450002)

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種異質(zhì)性心肌病，是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康[1，2]。DCM病因繁多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來“二次打擊”發(fā)病理論受到一定關(guān)注。這種“二次打擊”的發(fā)病觀與中醫(yī)伏邪理論有著高度的相似性，本文擬從中醫(yī)伏邪理論探討DCM的“二次打擊”發(fā)病觀，希望能夠進(jìn)一步豐富伏邪理論內(nèi)涵，為中醫(yī)藥防治DCM提供了一定的理論基礎(chǔ)。

1 DCM發(fā)病的“二次打擊”學(xué)說

DCM病因繁多，病理機(jī)制相對復(fù)雜。目前已知病因主要分為遺傳或非遺傳因素兩大類。根據(jù)病因?qū)W特點(diǎn)，又可將原發(fā)性心肌病分為家族性心肌病(FDCM)、獲得性心肌病(免疫性、酒精性、圍生期性、藥物中毒性及心動(dòng)過速性)及特發(fā)性心肌病。眾多病因?qū)е滦募〖?xì)胞凋亡或壞死，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)失調(diào)，促使間質(zhì)纖維化、膠原增生等一系列病理改變，從而誘發(fā)心臟病理性重構(gòu)，逐漸形成心功能失代償。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多DCM患者常常出現(xiàn)多種病因同時(shí)存在的情況，而有些存在致病性因素的人群心臟結(jié)構(gòu)卻無明顯異常或輕微異常，不足以診斷為DCM[3]。據(jù)此推斷，本病存在著遺傳因素與外部或環(huán)境因素相互作用，也存在著外部環(huán)境因素之間相互疊加的情況。因此，國外一些學(xué)者提出了DCM發(fā)病的二次打擊假說[4]，即2種致病因素先后疊加，從而誘導(dǎo)DCM發(fā)病或者加重病情發(fā)展。目前已知的“二次打擊”主要包括遺傳-獲得性及病毒-免疫性。

1.1 遺傳-獲得性的“二次打擊”

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素約占DCM發(fā)病原因的30%～50%[5，6]。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，越來越多的DCM致病基因被檢出。目前已知有60個(gè)基因遺傳學(xué)改變可能與DCM有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，環(huán)境因素能夠影響致病基因攜帶者的發(fā)病及病情表現(xiàn)?，F(xiàn)已知能夠影響疾病發(fā)病的環(huán)境因素主要有病毒感染、過度飲酒、妊娠及心臟毒性藥物的使用[7]。攜帶基因突變的患者暴露在這些致病因素中，不僅比普通人群更易導(dǎo)致病發(fā)，同時(shí)一些研究也證實(shí)，攜帶DCM基因突變的患者病情惡化程度也較高[8-10]。

1.2 病毒-免疫性的“二次打擊”

病毒感染后自身免疫損傷應(yīng)該是病毒性心肌炎向DCM演變過程中的重要作用機(jī)制[11]。病毒一方面損傷心肌，促使細(xì)胞溶解凋亡，使局部的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)了心肌細(xì)胞內(nèi)自身抗原的暴露與釋放;另一方面入侵的病毒激活機(jī)體獲得性免疫系統(tǒng)效應(yīng)器細(xì)胞,使其分泌出多種免疫效應(yīng)分子，如促炎性細(xì)胞因子、白細(xì)胞黏附因子及自身抗體等。這些抗體與抗原結(jié)合后，出現(xiàn)了免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體激活，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞進(jìn)一步損傷[12，13]。除此之外，過量飲酒也是導(dǎo)致病毒性心肌炎向DCM進(jìn)展的重要原因。

越來越多的證據(jù)表明，這種多重致病因素間的“二次打擊”是導(dǎo)致DCM發(fā)病及病情惡化的關(guān)鍵。同時(shí)對這些因素的分類及補(bǔ)充也在進(jìn)一步的完善中。通過解決高風(fēng)險(xiǎn)人群的風(fēng)險(xiǎn)暴露來預(yù)防DCM心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，可能是我們未來研究的重點(diǎn)之一。

2 中醫(yī)伏邪的相關(guān)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)伏邪理論源遠(yuǎn)流長，《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》就有“冬傷于寒，春必溫病”的記載，解釋了機(jī)體感受外邪后未立即發(fā)病、伏而后發(fā)的現(xiàn)象。王叔和在整理《傷寒論》中提出“伏寒化溫”的相關(guān)概念，“中而即病者，名曰傷寒；不即病者，其寒毒藏于肌膚中，至春變?yōu)闇夭?，至夏變?yōu)槭畈??！泵髑鍟r(shí)期，隨著溫病相關(guān)學(xué)說研究的逐漸深入，對“伏邪”又有了新的認(rèn)識(shí)。溫病大家吳有性在《溫疫論》[14]中首次提出“伏邪”一詞，將這種潛伏的病因范圍擴(kuò)大化，使之不局限于“寒邪”。結(jié)合“正邪相較”之發(fā)病觀，對伏邪的病位及發(fā)病趨勢進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。清代醫(yī)家劉吉人在《伏邪新書》[15]中，將“伏邪”重新進(jìn)行了定義。“感六淫而不即病，過后方發(fā)者，總謂之曰伏邪”。風(fēng)寒暑濕皆可伏而不發(fā)留滯體內(nèi)。清代《王氏醫(yī)存》[16]認(rèn)為：“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之”，進(jìn)而拓展了伏邪概念的內(nèi)涵。

結(jié)合歷代醫(yī)家觀點(diǎn)及相關(guān)研究我們認(rèn)為，伏邪致病具備著隱匿潛伏、病期遷延、內(nèi)邪積聚、他因誘發(fā)等重要特點(diǎn)[17]。伏邪的首要特點(diǎn)便是“伏”，伏邪集聚于人體后其狀態(tài)是隱匿的，這種隱匿的狀態(tài)一方面取決于病邪的基本性質(zhì)，另一方面也與機(jī)體正氣相互作用有關(guān)[18]。有些疾病經(jīng)治后癥狀雖消除，但伏邪留滯體內(nèi)，受正氣所制，伺機(jī)而動(dòng)。伏邪潛伏之時(shí)，患者可能不會(huì)出現(xiàn)不適癥狀，其舌苔、脈象等也難以提供出診斷某種病證的體征信息，在臨床常常出現(xiàn)無證可辨的境地。伏邪隱匿潛伏的空間特點(diǎn)也就決定著其病期遷延的時(shí)間特點(diǎn)。病期遷延主要體現(xiàn)在發(fā)病前有一定的潛伏期。根據(jù)病邪性質(zhì)及患者體質(zhì)特點(diǎn)，潛伏期的時(shí)長也不盡相同。在發(fā)病后，伏邪導(dǎo)致的相關(guān)疾病也存在著遷延難愈，病情反復(fù)等特點(diǎn)[19]。究其原因，一方面因?yàn)椴⌒皾摬赜隗w內(nèi)不易根除，另一方面也因病邪在體內(nèi)存在著不斷積聚毒素的過程。一旦這種自我積聚的過程打破了正氣維系的平衡，便會(huì)引發(fā)伏邪疾病。同時(shí)，內(nèi)邪積聚體現(xiàn)在伏邪損害機(jī)體的程度逐漸由輕到重，受損傷的部位也在逐漸增加。他因誘發(fā)是打破正氣與伏邪平衡的另一關(guān)鍵所在。這些誘發(fā)因素可與之前導(dǎo)致伏邪的病因相同，也可能與之前因素不同，但皆可以損傷正氣而引動(dòng)伏邪發(fā)作。

3 伏邪與DCM“二次打擊”學(xué)說的聯(lián)系

中醫(yī)并無確切病名與DCM相對應(yīng)?，F(xiàn)根據(jù)其癥狀及病理特點(diǎn)，一般認(rèn)為本病屬于中醫(yī)“心衰病”范疇。在DCM的病情發(fā)展中，與伏邪理論密切相關(guān)。首先，DCM病因責(zé)之于伏毒，發(fā)病責(zé)之于虛。內(nèi)生毒邪多由患者因遺傳父母先天之邪毒, 伏藏體內(nèi), 逾時(shí)而發(fā)。外感毒邪侵襲肺衛(wèi)，由表入里，心主血脈而肺朝百脈，心肺相通，毒邪常羈留于心[20]。毒邪在心體中積聚，邪之所湊，其氣必虛。心氣耗散，日久則心體脹大發(fā)而為病。氣虛日久則累及心陽，心陽不振則可使心脈痹阻，水液停滯，如此亦可加重其心陽氣虛，形成惡性循環(huán)?；颊甙l(fā)病前的潛伏期，多數(shù)患者仍存在實(shí)邪伏毒積聚、因?qū)嵵绿摶蛱搶?shí)相兼的病理環(huán)節(jié)。若人體先天稟賦充足，后天調(diào)養(yǎng)得當(dāng)，雖伏邪踞于體內(nèi)但邪不勝正則可表現(xiàn)為不發(fā)病或病勢較輕，反之先天稟賦缺乏或后天養(yǎng)護(hù)失當(dāng)，則可使體內(nèi)邪氣強(qiáng)于正氣，或外邪引動(dòng)伏邪從而引起病發(fā)。

從圖1中可以看出，伏邪發(fā)病觀與DCM“二次打擊”有著密切聯(lián)系。DCM發(fā)病時(shí)，一次打擊中的遺傳及病毒感染等因素類似于伏邪首次侵入機(jī)體，伏而未動(dòng)。經(jīng)第二次打擊時(shí)伏邪引動(dòng)，正氣與伏邪平衡被打破，從而誘導(dǎo)發(fā)病。二次打擊也是DCM病情進(jìn)展由量變到質(zhì)變的關(guān)鍵。由各種病因引起的心肌出現(xiàn)損傷或異質(zhì)性改變開始，逐漸發(fā)展為心室擴(kuò)大及心肌收縮力下降，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心力衰竭。根據(jù)我們前期臨床觀察[21]，本病依據(jù)患者癥狀及病情發(fā)展，可分為潛伏期、早期、中期、晚期。潛伏期內(nèi)患者無不適之感，或是既往患有心肌炎病史，經(jīng)治療后目前無臨床癥狀。早期時(shí)患者多出現(xiàn)乏力、氣短、心悸、胸悶痛等臨床癥狀。中期多見于心力衰竭期，臨床中除早期可見心衰癥狀外，還可見喘促、咳嗽、雙下肢水腫等。晚期為疾病的較重階段，往往為心衰的失代償期?；颊卟∏槲：V，多表現(xiàn)出畏寒怕冷，面色蒼白，也可有口唇紫紺、經(jīng)脈怒張、胸悶喘促、不能平臥、脘痞腹脹、肢體浮腫、癥瘕拒按等危重表現(xiàn)。伏邪在DCM發(fā)展的過程中，一方面不斷完成伏毒積聚損傷氣血及臟腑；另一方面伏邪郁留體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，氣血失和則臟腑失養(yǎng)，臟氣功能下降則影響氣血生成，從而使氣血陰陽俱損。在這種邪毒不斷積聚，而正氣不斷衰退的過程中，二次打擊將原有平衡打破，加速心臟失代償，加速并加重病情的發(fā)展。

圖1 伏邪理論與DCM“二次打擊”發(fā)病學(xué)說

4 從伏邪辨治DCM的思路

4.1 注重早期干預(yù)，防范“二次打擊”

DCM常見的證型有氣虛血瘀型、氣陰兩虛血瘀、氣虛血瘀水停、氣陷血瘀、陽虛血瘀水停等，其中氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀證多見于早期及恢復(fù)期，氣虛血瘀水停、氣陷血瘀多見于中期，陽虛血瘀水停多見于晚期[22]。臨證時(shí)依照患者的個(gè)人體質(zhì)情況，也可出現(xiàn)痰、熱、風(fēng)邪夾雜的情況。患者在潛伏期多無癥狀或癥狀輕微，此時(shí)應(yīng)防范感染、過度飲酒及相關(guān)心臟毒性藥物的應(yīng)用。同時(shí)有生育需求的女性應(yīng)定期就診，預(yù)防意外事件的出現(xiàn)。此時(shí)，患者在心衰癥狀出現(xiàn)前要盡早就醫(yī)，可以更好地阻斷病情發(fā)展。在此期間治療的基本思路是以防為主，顧護(hù)正氣。同時(shí)需要透達(dá)伏邪，注重因勢利導(dǎo)，使邪氣有路可出。在治法上推崇清透及清補(bǔ)二法，在臨床用藥方面，應(yīng)用輕清透達(dá)的藥物，如連翹、黃芩、柴胡、升麻等，可引動(dòng)伏邪由表而解、由里達(dá)外、由深至淺，最后透邪于表[23]。同時(shí)可兼用清補(bǔ)之品寓消于補(bǔ)，使邪祛而不傷正，正氣充實(shí)也可更好的鼓邪外出。

4.2 養(yǎng)氣貫穿始終，補(bǔ)虛不忘祛邪

DCM不論早中晚期氣虛貫穿其中。患者乏力、氣短等臨床癥狀均適補(bǔ)益正氣之法，以補(bǔ)心氣、暢肺氣、健脾氣為主[24]。在補(bǔ)氣的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)注重氣機(jī)調(diào)達(dá)，營衛(wèi)循環(huán)?；謴?fù)氣的正常功能，一方面升提宗氣，使心血可依，循行有道，呼吸吐納正常；另一方面調(diào)和營衛(wèi)，正氣存內(nèi)而邪不可干。無論患者是否已經(jīng)發(fā)病，養(yǎng)氣、補(bǔ)氣、調(diào)氣之法可使邪氣無所依附，達(dá)到未病先防、既病防變之效。我們以“升陷湯”為基礎(chǔ)方，以益氣升陽之黃芪為君，柴胡、升麻、桔梗等藥物引氣上行，充填宗氣，以求調(diào)呼吸，行氣血[25]。在疾病發(fā)展過程中，心氣虧虛可致血行不暢，瘀血、水飲等病理產(chǎn)物逐漸出現(xiàn)，正所謂“血有余則為水”，水飲、瘀血相結(jié)加速患者病情惡化。在益氣升陷、補(bǔ)虛養(yǎng)正的同時(shí)，應(yīng)兼顧祛除邪實(shí)，使用淡滲利濕、活血逐瘀之品，如豬苓、益母草、車前子、澤蘭、丹參等。逐有形實(shí)邪，使無形之邪無可依，“隨其所得而攻之”，更有利于正氣的充養(yǎng)及病情的康復(fù)[26]。

4.3 治療周期宜長，注重后期養(yǎng)護(hù)

如《醫(yī)門棒喝》[27]中所言，伏邪之發(fā)病“如煙之漸熏，水之漸積”。多數(shù)DCM患者病程較長，且病情常反復(fù)發(fā)作，所以在治療中應(yīng)當(dāng)要求患者長期或終身服藥，不宜急于求成，在緩解患者基本癥狀的同時(shí)，應(yīng)將減輕心肌損傷、減輕心室重構(gòu)為主要目標(biāo)。同時(shí)結(jié)合患者癥狀，注重分梯度增減藥量，初始平穩(wěn)增加藥量，治愈后平穩(wěn)遞減，久病沉疴，當(dāng)以徐圖緩治。我們在治療過程中一般將療程設(shè)定在3個(gè)月至6個(gè)月，定期檢測患者腦鈉前肽及心臟彩超情況，治療時(shí)應(yīng)充分取得患者信任，詳細(xì)告知治療方案，使其樹立起堅(jiān)持服藥的信心。我們在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)或達(dá)到臨床痊愈后，應(yīng)繼續(xù)服用藥物維持治療。同時(shí)應(yīng)使患者保持良好心態(tài)及生活習(xí)慣，避免不良因素?fù)p傷身體正氣，引動(dòng)伏邪，使病情反復(fù)或加重。

5 結(jié)語

目前DCM的防治原則主要集中在控制心衰癥狀及各種并發(fā)癥、預(yù)防不良事件及提高患者生存率上。更深入的理解DCM中“二次打擊”機(jī)制，能夠更好防止高風(fēng)險(xiǎn)人群中各種基礎(chǔ)病因介導(dǎo)心肌損害，能夠有效地提高臨床療效，減輕患者及社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療對延緩DCM發(fā)病尚缺乏有效手段。通過進(jìn)一步歸納“伏邪”致病特點(diǎn)，發(fā)揮中醫(yī)“治未病”特色理念優(yōu)勢，能夠更好地指導(dǎo)DCM的臨床治療，對人民健康及社會(huì)發(fā)展有一定的積極意義。