陳慧萍, 曹立冬*,, 趙鵬躍, 曹 沖,李鳳敏, 徐 博, 黃啟良*,

(1. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 植物保護(hù)研究所，北京 100193；2. 河南好年景生物發(fā)展有限公司，鄭州 450000)

農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)投入品，為保障我國糧食安全做出了巨大貢獻(xiàn)，在可預(yù)見的未來，農(nóng)藥仍將是控制有害生物為害最有效的手段。但由于農(nóng)藥劑型、環(huán)境條件、使用方法、施藥器械等的限制及影響，導(dǎo)致農(nóng)藥利用率不高，進(jìn)而帶來生產(chǎn)成本增加、農(nóng)產(chǎn)品殘留超標(biāo)、作物藥害和環(huán)境污染等諸多問題[1]。為促進(jìn)生產(chǎn)方式的轉(zhuǎn)變和實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展，我國提出了農(nóng)藥減施增效的戰(zhàn)略需求。在現(xiàn)有的條件下，提高農(nóng)藥利用率是實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥減施增效的關(guān)鍵。在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，農(nóng)藥在靶標(biāo)作物葉面的對靶沉積效率不高，農(nóng)藥的釋放與有害生物的防控劑量需求存在的“時(shí)間差、位置差、劑量差”是農(nóng)藥利用率低的關(guān)鍵因素[2]。因此，利用先進(jìn)的功能材料和制備工藝，改善農(nóng)藥制劑的性能，增加對靶沉積率，調(diào)控農(nóng)藥釋放，成為當(dāng)今農(nóng)藥劑型研究的前沿和熱點(diǎn)，也將推動緩控釋農(nóng)藥新制劑的性能提升和升級換代。從生物體中分離出的具有一定化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物農(nóng)藥，對環(huán)境安全，在環(huán)境中易代謝，對非靶標(biāo)生物相對安全，對解決農(nóng)藥過量使用帶來的環(huán)境污染問題有很大的意義[3]。然而大多數(shù)生物農(nóng)藥穩(wěn)定性較差，見光易分解，需要借助于適宜的劑型才能發(fā)揮其功效?？刂漆尫偶夹g(shù)與生物農(nóng)藥的結(jié)合不僅可以調(diào)控有效成分的精準(zhǔn)釋放，還可以提高其在環(huán)境中的穩(wěn)定性和利用效率。

阿維菌素 (avermectin，簡稱AVM) (圖式1)是一種廣譜殺蟲、殺螨、抗寄生蟲的生物農(nóng)藥，是土壤鏈霉菌Streptomyces avermitilis MA-4 680(NRRL8165) 的天然發(fā)酵產(chǎn)物，是一組由8 個(gè)結(jié)構(gòu)相似的同系物構(gòu)成的十六元大環(huán)內(nèi)酯混合物，8 個(gè)同系物的區(qū)別在于C5和C26位上不同取代基以及C22和C23之間單雙鍵的差異，由A、B；1、2 和 a、b 組合分別表示為 A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b[4-5]。其中，阿維菌素 (B1a 和B1b) 自1981 年被美國Merck 公司實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化后，已廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和衛(wèi)生殺蟲等方面[6]，但其在紫外光和微生物的作用下會分解，導(dǎo)致殺蟲活性大大降低[7]。此外，其在水中的溶解度較低(7.8 μg/mL)，為增強(qiáng)疏水性農(nóng)藥組分的分散性，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)需要添加大量的有機(jī)溶劑和分散劑，因而會帶來食品安全和生態(tài)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)[8]。

阿維菌素作為目前應(yīng)用最廣泛的生物農(nóng)藥之一，制備成合適的劑型才能更好地發(fā)揮其藥效。目前已經(jīng)有微乳劑、可濕性粉劑、乳油、水乳劑、顆粒劑、懸浮劑、微囊懸浮劑和超低容量液劑等劑型進(jìn)行登記[9]。緩控釋體系不僅可以按照一定的需求以可控的方式釋放藥物活性分子，同時(shí)還可以對其載體表面進(jìn)行修飾，提高對靶沉積率，既可以減少用藥次數(shù)，又可以提高利用率。緩控釋體系依賴于功能化的載體材料，將農(nóng)藥活性分子封裝于材料中，也是包裹疏水性農(nóng)藥、減緩農(nóng)藥降解、控制農(nóng)藥釋放的理想方法。選擇合適的載體材料，優(yōu)化制備工藝，既可以解決阿維菌素的穩(wěn)定性問題，又可以提高其應(yīng)用性能，從而達(dá)到提高農(nóng)藥利用率的效果。目前阿維菌素不同緩控釋載藥體系的構(gòu)建及應(yīng)用主要集中在學(xué)術(shù)研究層面，產(chǎn)業(yè)化層面已經(jīng)開始有微囊懸浮劑實(shí)現(xiàn)了登記、生產(chǎn)和應(yīng)用[9]。農(nóng)藥劑型研究者在進(jìn)行不同緩控釋載藥體系構(gòu)建時(shí)，經(jīng)常選用阿維菌素作為模式藥物，考察功能材料和制備工藝對提高有效成分穩(wěn)定性和調(diào)控釋放的影響。本文綜述了不同類型的載體材料負(fù)載阿維菌素及緩釋性能、光穩(wěn)定性和其他性能的研究進(jìn)展，以便更好地了解各種功能材料和制備工藝在農(nóng)藥緩控釋制劑制備中的應(yīng)用性能及產(chǎn)業(yè)化前景。

1 無機(jī)高分子材料

1.1 二氧化硅

利用不同的模板和后處理方法可以制備不同粒徑和結(jié)構(gòu)的二氧化硅 (SiO2)，如空心多孔納米二氧化硅 (PHSNs)、介孔納米二氧化硅 (MSNs)、空心介孔納米二氧化硅 (HMSNs)、具有多空心核的介孔二氧化硅微球 (MSMMCs) 和多孔納米二氧化硅 (PSNs) 等，均可以進(jìn)行阿維菌素的負(fù)載和控制釋放。

PHSNs 是一種對環(huán)境友好的多孔無機(jī)惰性納米材料，不與活性物質(zhì)反應(yīng)，具有可調(diào)控的納米孔道和顆粒大小, 可作為活性物質(zhì)的“微型控釋載體”[10]。這類材料的空心部分可容納大量的客體分子，可以產(chǎn)生一些奇特的基于微觀“包裹”效應(yīng)的性質(zhì)。陳建峰團(tuán)隊(duì)以無機(jī)碳酸鈣 (CaCO3) 為模板、硅酸鈉 (Na2SiO3) 為硅源，通過溶膠-凝膠法制備了PHSNs，并分別采用蒸發(fā)溶劑法、反溶劑法和超臨界流體技術(shù)進(jìn)行阿維菌素負(fù)載。結(jié)果表明：用超臨界流體負(fù)載法制備的阿維菌素納米控釋劑 (AVM-PHSNs) 載藥量最大，緩釋效果最好；反溶劑法和蒸發(fā)溶劑法工藝流程簡單、能耗小，在最優(yōu)的操作條件下也能獲得較滿意的載藥量[11]。在二氧化碳超臨界流體負(fù)載工藝中，Li 等系統(tǒng)研究了吸附時(shí)間、吸附壓力、吸附溫度和共溶劑體積對阿維菌素吸附率的影響，最大吸附率可達(dá)到62%，且制備的AVM-PHSNs 在3 000 min 內(nèi)緩慢釋放，而對照組阿維菌素-固體SiO2在短時(shí)間內(nèi)完全快速釋放，說明空心多孔結(jié)構(gòu)不僅可以提高藥物的載藥量，還可以調(diào)控藥物的釋放速率[12]。改變傳統(tǒng)的單一CaCO3無機(jī)模板，采用無機(jī)-有機(jī)雙模板法，即以納米碳酸鈣作為無機(jī)模板，表面活性劑吸附在其表面作為有機(jī)模板，制備出PHSNs，平均粒徑約100 nm，壁厚大約15 nm, 孔徑約4.5 nm，對阿維菌素的載藥量可達(dá)62.5%；AVMPHSNs 不僅可以降低阿維菌素的紫外光降解，還具有良好的緩釋效果[13]。Li 等通過調(diào)整Na2SiO3?9H2O/CaCO3比例制備不同殼層厚度的PHSNs 并研究其對阿維菌素載藥和釋放的影響。結(jié)果表明，隨著殼層厚度增加，載藥量下降，但釋放時(shí)間更長，抗紫外功能更強(qiáng)[14]。除了殼層厚度的影響，隨著紫外光強(qiáng)度、pH 值和溫度的增加，PHSNs抗紫外性能逐漸降低[15-16]。

MSNs 和HMSNs 具有比表面大、孔徑可調(diào)且孔道均勻等優(yōu)點(diǎn)，在載藥和藥物緩控釋領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。李宣民等[17]以正硅酸乙酯 (TEOS) 為硅源，氨水為催化劑制備了球形MSNs 和HMSNs，平均粒徑500 nm；采用溶劑蒸發(fā)法和超聲浸漬法進(jìn)行阿維菌素負(fù)載，載藥量分別為48.89%和52.58%，HMSNs 憑借其獨(dú)特的中空結(jié)構(gòu)，相較于MSNs 具有更好的藥物緩釋效果。MSNs 表面大量的羥基賦予其良好的修飾性和可控性，各種各樣的功能性基團(tuán)作為門控開關(guān)被修飾到MSNs 表面，進(jìn)而發(fā)展了許多刺激響應(yīng)性可控藥物釋放載藥體系[18]。根據(jù)有害生物的危害特征和生理生化特性控制有效成分的釋放速率，對于提高農(nóng)藥利用率具有十分重要的意義。Kaziem 等[19]以α-環(huán)糊精為門控制備了阿維菌素/空心介孔納米二氧化硅載藥體系(AVM-HMSNs)，具有顯著的紫外屏蔽效應(yīng)，可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。該劑型還具有較好的酶響應(yīng)釋放特性，α-淀粉酶可以促進(jìn)阿維菌素的釋放。小菜蛾幼蟲取食后，α-環(huán)糊精被消化道中的α-淀粉酶降解，藥物被快速釋出，與目前應(yīng)用的阿維菌素商品化制劑相比，對小菜蛾生物活性高、持效期長，可以減少農(nóng)藥用量50%～70%。植食性鱗翅目害蟲幼蟲的腸道pH 偏堿性，pH 值在8.5～10 之間，可以作為農(nóng)藥控制釋放響應(yīng)信號。Gao 等[20]將甲基丙烯酸縮水甘油酯 (GMA) 和丙烯酸 (AA) 通過種子沉淀聚合修飾到HMSNs 表面，設(shè)計(jì)出一種pH 響應(yīng)性有機(jī)-無機(jī)雜化納米材料(HMSNs@P (GMA-AA)) (圖1)，并進(jìn)行阿維菌素負(fù)載，具有較高的載藥量 (33%)。該載藥體系不僅在水稻葉片上具有高的黏附性和潤濕性，而且可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。堿性條件下高的釋放速率滿足具有堿性幼蟲中腸植食性鱗翅目害蟲的防控要求。Shen 等[21]以聚多巴胺 (PDA) 和銅、鋅、鐵金屬離子進(jìn)行MSNs 界面修飾和阿維菌素負(fù)載 (圖2)。金屬離子的引入可以發(fā)揮藥物和載體之間的橋梁作用，除鋅離子外，銅和鐵修飾的MSNs-PDA 載藥量和抗紫外能力均顯著提高。由于金屬配位鍵的存在，金屬離子的修飾減少了對pH 的敏感性，在180 h 后，3 種不同pH 值累積釋放率都不超過30%，累積釋放時(shí)間都延長。

不同的工藝條件對于阿維菌素的控制釋放有很大的不同。Zhang 等[22]利用O1/W/O2雙乳化法制備了具有多空心核的介孔二氧化硅微球 (MSMMCs)并進(jìn)行阿維菌素負(fù)載。經(jīng)過高溫老化的微球載藥量高于無老化微球，無老化微球阿維菌素在200 min內(nèi)被釋放，而老化后的微球在前120 min 內(nèi)累積釋放率為46%，在1 800 min 內(nèi)緩慢釋放達(dá)到65%。林春梅等[23]以市售納米SiO2為原料，采用硅烷偶聯(lián)劑KH-570 對其進(jìn)行表面疏水改性，得到分散性、親油性更好的納米SiO2，在乙醇中對阿維菌素的吸附率從13.98%提高到31.36%，并對阿維菌素具有較好的緩釋效果。Wang 等[24]利用NaOH對納米SiO2進(jìn)行蝕刻，制備多孔納米二氧化硅(PSNs)，隨著蝕刻時(shí)間的延長，PSNs 的孔隙率增加，比表面積也從11.31 m2/g 增加到318.62 m2/g，對阿維菌素的載藥量也隨著增加。相比納米SiO2，PSNs 可提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和緩釋效果。

1.2 層狀雙金屬氫氧化物

層狀雙金屬氫氧化物 (LDHs) 是一類具有層狀結(jié)構(gòu)的雙金屬氫氧化物，又稱陰離子黏土，其層間具有可交換的陰離子，結(jié)構(gòu)類似于礦物材料水鎂石 (Mg (OH)2)[25]。LDHs 具有層間陰離子的可交換性和層間空間的可調(diào)性，因此，可以將藥物分子插入層間形成藥物-LDHs 納米雜化物；藥物與層板間存在的靜電作用、氫鍵作用以及空間位阻效應(yīng)等可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。LDHs 具有陰離子交換能力，可將有機(jī)陰離子引入到層間制備有機(jī)層狀雙金屬氫氧化物，改變其表面性質(zhì)，有利于疏水性藥物的負(fù)載。侯萬國團(tuán)隊(duì)[26]將十二烷基硫酸鈉 (SDS) 插入LDHs 層間制備SDS-LDHs(SL) 納米復(fù)合物，SDS 在LDHs 層間形成疏水區(qū)；然后將SDS-LDHs 分散到阿維菌素的乙醇溶液中，采用二次組裝蒸發(fā)溶劑促進(jìn)插層法 (evaporating solvent enhanced intercalation method) 制備 AVMSDS-LDHs (ASL) 納米復(fù)合物，具有良好的緩釋效果，電解質(zhì)的存在、低pH 值和溫度升高均可增大阿維菌素的釋放速率。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用SDS對ASL 納米雜化物進(jìn)行改性，將疏水性表面活性劑單層結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為親水性雙層結(jié)構(gòu)，形成了水分散納米復(fù)合材料 (ASLS) (圖3)，懸浮率高達(dá)97.6%[27]。在pH 7.8 和20 ℃條件下，0.5 d 之前快速釋放，之后緩慢釋放，14 d 達(dá)到了85.6%，這是因?yàn)榍度氲絊DS 雙層膜外表面或插入到層狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的AVM 通過表面擴(kuò)散立即釋放到溶劑中，而內(nèi)部的AVM 需要先擴(kuò)散到LDHs 的表面或邊緣，擴(kuò)散路徑越長，擴(kuò)散阻力越大，AVM 釋放時(shí)間越持久。在相同條件下，80%的AVM 從ASL 納米復(fù)合物中釋放時(shí)間為152 h，而ASLS 納米復(fù)合物的釋放時(shí)間為276 h，這是因?yàn)锳SLS 表面形成SDS雙層膜導(dǎo)致擴(kuò)散阻力增大。以上結(jié)果表明，層狀雙金屬氫氧化物是一種具有產(chǎn)業(yè)化前景的農(nóng)藥控制釋放載體。

1.3 硅藻土

硅藻土具有相對密度小、微孔多、孔隙率大和吸附能力強(qiáng)的特性，在農(nóng)藥中常用于吸附載體。李嘉誠等[28]以 (醋酸乙烯-乙烯-聚乙烯醇) 共混聚合物和礦質(zhì)硅藻土復(fù)合材料為載體材料，采用轉(zhuǎn)動包衣法制備了阿維菌素緩控釋顆粒劑，并研究了阿維菌素的體外釋放特性和對胡椒根結(jié)線蟲田間防治效果。結(jié)果表明，阿維菌素緩控釋顆粒釋藥機(jī)理初步確定為Super CaseⅡ傳遞機(jī)理，藥物控釋時(shí)間達(dá)150 h 以上，具有緩釋效果，同時(shí)對根結(jié)線蟲具有較好的防治效果。

1.4 活性炭

活性炭 (activated carbon，AC) 具有發(fā)達(dá)的孔結(jié)構(gòu)、大的比表面積和良好的吸附性，被廣泛應(yīng)用于凈化領(lǐng)域，近來也被作為農(nóng)藥載體，控制活性成分的釋放。Sun 等[29]制備了表面活性劑SDS修飾的介孔活性炭 (SDS-MAC)，用于吸附阿維菌素，其吸附符合Langmuir 等溫吸附模型。對比72 h 幾乎釋放完全的原藥，負(fù)載于SDS-MAC 中的阿維菌素釋放還不到20%，說明SDS 修飾的活性炭具有控制藥物釋放的性能。72 h 紫外光照射后，載藥體系和原藥光解率分別為51.4%和85.3%，表明界面修飾的活性炭載體可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。

1.5 二氧化鋯

空心多孔二氧化鋯 (ZrO2) 是一種惰性材料，有良好的生物相容性，同時(shí)可有效地控制顆粒大小及孔徑尺寸，可作為活性物質(zhì)的“微型控釋載體”。張艷偉等[30]利用反溶劑法將阿維菌素包裹于空心多孔納米ZrO2載體 (PHZN) 中形成納米緩釋劑 (AVM-PHZN)，載藥量高達(dá)65.5%，在30%乙醇溶液條件下，AVM-PHZN 釋放時(shí)間可長達(dá)72 h以上，具有較好的緩釋效果。

1.6 氮化硼

Hao 等[31]利用3-巰丙基三甲氧基硅烷 (MPTMS)和聚乙二醇二丙烯酸酯 (PEG) 通過縮合反應(yīng)和邁克爾加成對氮化硼納米片 (BNNP) 進(jìn)行修飾，制備氮化硼界面修飾納米載體 (BNNP/PEG/MPTMS)。由于BNNP/PEG/MPTMS 的層狀結(jié)構(gòu)及載體與阿維菌素之間的靜電作用、疏水相互作用、π-π 堆積和納米限域效應(yīng)，載藥量可達(dá)到18.19%。PEG 修飾層的存在可提高載藥納米顆粒在水中的分散性，并賦予阿維菌素pH 敏感的釋放特征。BNNP/PEG/MPTMS 納米載體還可以提高阿維菌素在黃瓜葉片上的黏附性能和光穩(wěn)定性。

1.7 炭氣凝膠

炭氣凝膠 (carbon aerogel) 是一種球狀納米粒子相互連結(jié)而成的多孔材料，孔隙率高達(dá)80%～98%，其連續(xù)的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可作為活性物質(zhì)的控釋載體。劉寧等[32]采用炭氣凝膠作為載體，利用溶劑蒸發(fā)法和反溶劑法進(jìn)行阿維菌素負(fù)載，工藝流程簡單，能耗小，載藥量最高可達(dá)24.24%，且具有較好的控釋效果。

2 天然高分子材料

2.1 碳水化合物

2.1.1 海藻酸鈉 海藻酸鈉是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取碘和甘露醇之后的多糖副產(chǎn)物，是天然的聚陰離子化合物，與天然聚陽離子化合物殼聚糖靜電結(jié)合，能夠賦予復(fù)合物多種功能，改善海藻酸鹽在堿性條件下穩(wěn)定性，防止其降解[33]。王召等[34]以海藻酸鈉與殼聚糖為復(fù)合載體，采用復(fù)凝聚法制備了不同粒徑的阿維菌素B2海藻酸鈉-殼聚糖包埋顆粒劑。在優(yōu)選配方下，所制備的包埋顆粒劑的載藥量為22.38% ± 0.25%，包埋率為95.26% ± 0.61%。采用土壤包埋法研究其模擬釋放性能，結(jié)果表明：包埋顆粒劑在土壤中突釋明顯，可滿足蟲害防控速效性的要求；小粒徑釋放速率快，大粒徑釋放速率慢，不同粒徑包埋顆粒劑在農(nóng)業(yè)應(yīng)用，使之既具有一定的速效性，也有良好的持效性。Guan 等[35]以海藻酸鈉 (SA) 和殼聚糖 (CS) 為聚電解質(zhì)材料，在阿維菌素晶體表面通過層層自組裝制備了AVM-(CS/SA)n(n 代表自組裝的層數(shù)) 納米微囊，載藥量為46.15% ±0.96%，包封率為65.57% ± 0.96% (n = 5)。阿維菌素的釋放速率與自組裝的層數(shù)有關(guān)，層數(shù)越多，釋放速率越慢。

2.1.2 殼聚糖 殼聚糖是 β-(1,4)-聚-2-氨基-D-吡喃葡萄糖，屬于線性高分子化合物，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一的天然堿性多糖，分子中含有大量的糖苷鍵、羥基和氨基，具有來源廣泛、生物相容性好、易降解、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，作為緩控釋材料具有獨(dú)特的優(yōu)勢，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已被廣泛作為藥物載體。同時(shí)，殼聚糖在農(nóng)業(yè)方面被證明具有刺激植物生長、抗菌和植物免疫誘抗作用，因此殼聚糖及其衍生物作為農(nóng)藥載體具有良好的應(yīng)用前景[36]。殼聚糖僅溶于稀酸，不溶于水和大多數(shù)有機(jī)溶劑，化學(xué)修飾可以提高其水中溶解度，羧甲基殼聚糖是一種水溶性殼聚糖衍生物。Li等[37]以二環(huán)己基碳二亞胺為脫水縮合劑，4-甲基氨基吡啶為催化劑，通過酯化反應(yīng)制備了阿維菌素接枝-N,O-羧甲基殼聚糖共軛化合物，可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性，在300 min 內(nèi)光降解殘留率為11.22%，而原藥僅為0.2%。殺蟲活性測定結(jié)果表明，對于夜蛾，阿維菌素共軛化合物濃度為100 mg/L 時(shí)殺蟲效果與原藥相當(dāng)。對于黑豆蚜蟲和褐飛虱，濃度為500 mg/L 時(shí)致死率為100%，當(dāng)濃度為4 mg/L 時(shí)殺蟲活力分別為30%和70%。

He 等[38]以正硅酸乙酯 (TEOS) 為硅源，通過乳液聚合法制備了單殼層阿維菌素SiO2微球；以戊二醛為交聯(lián)劑進(jìn)行SiO2界面殼聚糖修飾，成功制備了SiO2-戊二醛-殼聚糖雙殼層阿維菌素微球，載藥量達(dá)到40%，對比單殼層阿維菌素微球，雙殼層微球抗光解能力更強(qiáng)，緩釋性能更佳。脲醛樹脂是由尿素和甲醛聚合而成的高分子材料，具有制備條件溫和、原料價(jià)格便宜、耐磨性好等優(yōu)點(diǎn)，但降解性差的缺點(diǎn)限制其在緩控釋農(nóng)藥制劑中的應(yīng)用。用殼聚糖 (CS) 改性脲醛樹脂(UF)，通過改變CS 的含量可以調(diào)控復(fù)合材料的降解性能。葉鵬飛等[39]采用原位聚合法，以CS 改性的UF 為殼材，以阿維菌素為芯材，制備了含有CS 殼層的UF 微膠囊。結(jié)果表明，在預(yù)聚和縮聚階段分階段加入甲醛，可以改變CS/UF 的交聯(lián)過程，提高CS 在微膠囊復(fù)合殼層中的含量，提高阿維菌素的包封率和緩釋效率。馬麗杰等[40]以CS 和木質(zhì)素磺酸鈉為殼材，以阿維菌素為芯材，采用復(fù)凝聚法制備了阿維菌素微膠囊。利用L16(45)正交試驗(yàn)對微膠囊的制備參數(shù)進(jìn)行了篩選。在優(yōu)選配方下，所得微膠囊的載藥量和包封率分別為9.6% 和82%。體外釋放動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CS/木質(zhì)素磺酸鈉微膠囊對阿維菌素具有較好的緩釋效果。

阿維菌素作為一種廣譜的生物農(nóng)藥，不僅對蚜蟲、飛虱有殺蟲活性，對于線蟲也具有良好的防治效果。Liang 等[41]通過靜電自組裝制備了阿維菌素-殼聚糖/聚 γ-谷氨酸 (AVM-CS/γ-PGA) 納米顆粒 (圖4)，載藥量達(dá)到30.5%，可降低阿維菌素光解損失25.9%。阿維菌素從AVM-CS/γ-PGA 納米顆粒中的釋放具有明顯的pH 敏感性，在堿性介質(zhì)中的釋放速率較快。AVM-CS/γ-PGA 納米顆粒具有優(yōu)異的松材線蟲殺蟲活性，用有效成分濃度為1 mg/L 的 AVM-CS/γ-PGA 進(jìn)行處理，松材線蟲24 h 死亡率為98.6%，而相同濃度的阿維菌素原藥只有69.9%，主要是因?yàn)榧{米顆粒在水環(huán)境中具有更好的分散性能。為進(jìn)一步研究殺蟲機(jī)理，通過納米顆粒熒光標(biāo)記進(jìn)行傳輸行為研究。線蟲經(jīng) FITC 標(biāo)記的 CS/γ-PGA 進(jìn)行處理，12 h 后可以清晰地在線蟲的腸道、頭和咽中看到熒光，表明納米顆粒經(jīng)攝食途徑從腸道進(jìn)入線蟲體內(nèi)。

Zhao 等[42]利用烯丙基縮水甘油醚 (AGE) 與羧甲基殼聚糖 (CMCS) 反應(yīng)，生成烯烴雙鍵修飾的殼聚糖衍生物 (CMCS-AGE)，與三硅氧烷 (TSS)表面活性劑進(jìn)行自由基聚合反應(yīng)制備兩親性的共聚物 (CMCS-AGE-TSS)，通過自組裝進(jìn)行阿維菌素負(fù)載制備納米載藥顆粒 (AVM@CMCS-AGETSS)，粒徑大小210 nm，包封率61%。隨著TSS含量的提高，載藥顆粒液滴在黃瓜葉片上的接觸角逐漸降低，可從CMCS 液滴的73.62°降低到49.32°，液滴在葉片的持留能力也顯著提高。AVM@CMCS-AGE-TSS 還可以提高阿維菌素的抗紫外光解性能，有效成分的釋放具有明顯的pH 敏感性。2.1.3 環(huán)糊精 環(huán)糊精 (cyclodextrins, CD) 及其衍生物具有“外親水、內(nèi)疏水”的特殊空腔結(jié)構(gòu)，可以包合多種客體分子并降低其光解，調(diào)控其釋放行為。姜官鑫等[43]采用共沉淀法制備了阿維菌素/β-環(huán)糊精緩釋納米顆粒，并研究了投料比、攪拌溫度和攪拌時(shí)間對粒徑和包封率的影響。試驗(yàn)表明粒徑范圍為50～120 nm，最大包封率為65.82%，與原藥相比，載藥體系具有明顯的緩釋性能和良好的抗紫外性能。

2.1.4 淀粉 淀粉是一種價(jià)格低廉、環(huán)境友好的天然高分子材料，但是天然淀粉在水中溶解度小、耐水性差，因此需要采用物理或化學(xué)方法修飾提高其性能[44]。Li 等[45]采用預(yù)混膜乳液法制備了阿維菌素-醋酸淀粉微囊。研究了不同的有機(jī)溶劑、淀粉含量、壓力、PVA 含量和水相體積等因素對微囊形貌、尺寸、顆?？缍燃拜d藥量的影響。結(jié)果表明，顆粒范圍為0.7～4.8 μm，載藥量為16%～47%，但不同孔徑、不同載藥量的阿維菌素微囊都有很小的顆?？缍?(PDI ＜ 0.1)。釋放動力學(xué)結(jié)果表明，中空結(jié)構(gòu)、小顆粒、高載藥量微囊有利于阿維菌素的釋放。

2.1.5 纖維素 與纖維素難解離難溶解不同，作為一種重要的纖維素衍生物，醋酸纖維素可以在許多溶劑中溶解。Zhao 等[46]以靜電紡絲方法成功地將不同濃度的阿維菌素負(fù)載到醋酸纖維上 (圖5)。在pH 7.4 的釋放介質(zhì)中，該纖維展示了兩個(gè)階段的釋放行為，吸附在纖維外表面的阿維菌素在前幾個(gè)小時(shí)快速釋放，而內(nèi)部的阿維菌素釋放持續(xù)了幾百個(gè)小時(shí)。

羧甲基纖維素 (carboxymethyl cellulose, CMC)是一種水溶性纖維素醚，由天然纖維素和其他物質(zhì)反應(yīng)制得的陰離子型高分子化合物，具有良好的生物降解性、生物相容性和乳化性等特征，廣泛應(yīng)用于化妝品、醫(yī)藥、食品和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域[47]。Liu 等[48]用二甲基二烯丙基氯化銨作為陽離子單體，過硫酸鉀作為引發(fā)劑，通過自由基聚合反應(yīng)對CMC 進(jìn)行修飾，制備CMC 接枝共聚物 (CMC-g-PDMDAAC)。通過靜電作用制備阿維菌素納米微囊 (AVM@CMC-g-PDMDAAC)，粒徑 200～300 nm，包封率72.06%。對比原藥紫外光降解，359 min內(nèi)阿維菌素納米微囊殘留率從50.0%增加到81.6%。同時(shí)，該納米微囊的釋放具有顯著的溫度、pH 和酶敏感性。Chen 等[49]用不同單體苯乙烯 (St)、甲基丙烯酸甲酯 (MMA) 和丙烯酸丁酯 (BA) 通過自由基聚合反應(yīng)制備CMC 接枝共聚物，并作為載體用于阿維菌素負(fù)載和控制釋放。對比St 納米顆粒，MMA 和 BA 接枝聚合物有更小的顆粒尺寸、更高的載藥量和更強(qiáng)的抗紫外能力。釋放動力學(xué)結(jié)果表明，不同單體的釋放速率為CMC-g-PBA＞CMC-g-PS＞CMC-g-PMMA，累積釋放機(jī)理符合Korsmeyer-Peppas 模型，且其防治小菜蛾的殺蟲毒力與原藥無顯著差異。AVM@CMC-g-PMMA通過多巴胺進(jìn)一步包覆，可提高AVM@CMC-g-PMMA 的黃瓜葉面親和性[50]。

2.2 蛋白質(zhì)

2.2.1 玉米醇溶蛋白 玉米醇溶蛋白 (Zein) 源自玉米淀粉生產(chǎn)過程的廢棄物，具有來源廣泛、抗氧化、低毒和生物相容性好的特征，被美國食品藥品管理局 (FDA) 定義為安全蛋白質(zhì)[51]。另外，玉米醇溶蛋白具有獨(dú)特的溶解性，在水中不溶，但溶于60%～95%的醇溶液，廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域[52]。Demchak 等[53]采用乳化溶劑法制備了阿維菌素/玉米醇溶蛋白微球，由于玉米醇溶蛋白可作為單線態(tài)氧淬滅劑，阿維菌素光穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。周新華團(tuán)隊(duì)[54]利用親水性磷酸化玉米醇溶蛋白 (P-Zein) 作為載體，通過疏水相互作用制備阿維菌素納米微囊 (AVM@PZein)，可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和在黃瓜葉片上的黏附性。為進(jìn)一步提高阿維菌素的載藥量和靶標(biāo)葉面沉積率，該團(tuán)隊(duì)將CMC-g-PDMDAAC引入到上述體系中，采用靜電自組裝方法進(jìn)一步包裹阿維菌素形成AVM@P-Zein/CMC-g-PDMDAAC納米微囊。對比AVM@P-Zein 微囊，AVM@PZein/CMC-g-PDMDAAC 微囊包封率增加到82.11%，在黃瓜葉片上的附著力提高了20%，紫外光照下阿維菌素殘留量提高了10%，在300 h 內(nèi)阿維菌素累積釋放率降低了10%，持續(xù)釋放時(shí)間更長[55]。該團(tuán)隊(duì)用雙醛羧甲基纖維素 (DCMC) 對Zein 進(jìn)行改性，制備了一種比Zein 更親水的共軛物 (Zein-DCMC)，并通過pH 驅(qū)動的自組裝成功負(fù)載阿維菌素，載藥納米顆粒的平均粒徑為68 nm[56]。AVM@Zein-DCMC 中阿維菌素釋放受pH 影響較大，在中性條件下的釋放速率比在酸性或堿性條件下更快。Zein-DCMC 提高了阿維菌素的殺蟲活性，包封前后，其致死中濃度從199.89 mg/L 下降至106.41 mg/L。

2.2.2 羽毛角蛋白 羽毛角蛋白 (feather keratin,FK) 來源于大量廢棄的家禽羽毛，具有生物相容性好、易降解、無毒等特征，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和其他領(lǐng)域[57]。蛋白質(zhì)高溫變性會增加親脂性，有利于脂溶性藥物的負(fù)載。Lin 等[58]通過靜電作用制備羽毛角蛋白-羧甲基纖維素 (CMC) 聚電解質(zhì) (FK/CMC)，通過加熱使蛋白質(zhì)變性的方法制備阿維菌素納米載藥顆粒 (FK/CMC@AVM)，粒徑386.57 nm。研究表明，提高溫度、增加加熱時(shí)間、降低pH 值和增加阿維菌素含量均可以提高包封率。FK/CMC@AVM 可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和半衰期，釋放具有pH 敏感性，堿性條件下的釋放速率大于酸性條件。玻尿酸 (HA) 是一種天然的“儲水池”，可以吸收自身質(zhì)量1 000 倍的水[59]。為了克服羽毛角蛋白在水中難溶解問題，Lin 等[59]用HA 通過美拉德反應(yīng) (Maillard reaction)對羽毛角蛋白進(jìn)行修飾，提高其親水性，進(jìn)行阿維菌素負(fù)載制備AVM/FK-HA，粒徑473.82 nm，最大包封率81.25%。對比原藥，AVM/FK-HA 中的阿維菌素在52 h 內(nèi)光降解減少20%，具有抗紫外性能。另外FK/HA 比、溫度、pH 都會影響阿維菌素的釋放。隨著HA 含量升高，累積釋放降低，這是因?yàn)楦吆康腇K 會導(dǎo)致蛋白質(zhì)熱變性后疏水基團(tuán)增加，載體材料與藥物之間的疏水相互作用力增加，阿維菌素釋放減慢；溫度升高不僅可以加速分子移動，還可以使FK 空間結(jié)構(gòu)展開，導(dǎo)致阿維菌素釋放增加；另外還可以通過調(diào)控釋放介質(zhì)pH 是否接近蛋白等電點(diǎn)來控制釋放，等電點(diǎn)pH 會導(dǎo)致蛋白空間結(jié)構(gòu)在一定程度上展開或由于電荷減少而聚集，加速阿維菌素的釋放，pH 遠(yuǎn)離等電點(diǎn)則釋放速率降低。

2.2.3 分離大豆蛋白 分離大豆蛋白 (isolated soybean protein, ISP) 是一種天然、易生物降解、無毒、對環(huán)境友好的植物蛋白質(zhì)。ISP 加熱變性后可以暴露出疏水基，有利于包封疏水性藥物，但是加熱后的ISP 不穩(wěn)定，易凝結(jié)[60]。Liu 等[61]和Chen 等[62,63]分別用羧甲基纖維素和羧甲基殼聚糖通過共價(jià)成鍵和靜電自組裝的方法進(jìn)行ISP 化學(xué)改性，通過加熱使蛋白質(zhì)變性的方法制備阿維菌素納米載藥顆粒，不僅克服了ISP 穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，而且具有抗紫外和pH 敏感釋放性能。對比阿維菌素溶液，羧甲基纖維素與ISP 的共軛結(jié)構(gòu)在蔬菜葉面上潤濕性更強(qiáng)，接觸角從71.64°降低到57.33°，最大液體持留量增加了41.41%，這是因?yàn)樽鳛檗r(nóng)藥載體的羧甲基殼聚糖富含大量羥基，促進(jìn)了載體與葉片表面極性基團(tuán)之間氫鍵的形成，提高載藥微粒與葉面的作用力，從而提高農(nóng)藥在靶標(biāo)葉面上的沉積[62]。

2.2.4 明膠 明膠是一種易生物降解、環(huán)境友好、黏性高的高分子材料，來源于動物膠原蛋白水解產(chǎn)物。唐輝等[64]采用乳化縮聚法制備阿維菌素明膠微球，具有緩釋特性。按優(yōu)選工藝制備的阿維菌素微球，粒徑在10～200 μm 之間，包封率為68.6%～74.1%。易金娥等[65]以明膠和阿拉伯樹膠為載體，采用復(fù)凝聚法制備阿維菌素微囊，表現(xiàn)出明顯的緩釋特征。

2.3 木質(zhì)素

木質(zhì)素 (lignin) 是僅次于纖維素的第二大可再生資源，主要來自于制漿和造紙工業(yè)中的副產(chǎn)品，具有生物相容性好、低細(xì)胞毒性、價(jià)格低廉的特征，在藥物緩釋領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[66]。Liu 等[67]以木質(zhì)素衍生物 (烷基鏈-偶聯(lián)的木質(zhì)素磺酸鹽基聚合物 (ALS)) 為載體，采用自組裝方法制備阿維菌素微囊 (AVM@ALS)，載藥量高達(dá)57.01%。在溫度為27 ℃的釋放介質(zhì)中，阿維菌素乳油和原藥分別于20 h 和10 h 后達(dá)到釋放平衡，累積釋放量分別為97.5%和78.6%。而阿維菌素微囊初期突釋，之后緩慢釋放直到平衡，突釋可以滿足病蟲害防控速效性的要求，緩慢釋放則可以滿足持效性的要求。ALS 還具有優(yōu)異的紫外屏蔽作用，可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。

Deng 等[68]通過苯胺對堿木質(zhì)素進(jìn)行改性制備苯基偶氮堿木質(zhì)素聚合物 (AL-azo)，向AL-azo 的四氫呋喃溶液中逐滴加入水溶液，可通過自組裝形成空心納米微球 (AL-azo-H)；向AL-azo 和阿維菌素的四氫呋喃混合溶液中逐滴加入水溶液，則可以制備阿維菌素納米載藥微球 (AL-azo-H@AVM)，粒徑330 nm (圖6)，包封率61.49%。紫外光照48 h后阿維菌素原藥和乳油基本完全降解，而72 h 后，AL-azo-H@AVM 中阿維菌素分解率小于41%。為提高堿木質(zhì)素的親脂性，Zhou等[69]制備了乙?；捅郊柞；瘔A木質(zhì)素 (ACAL和BZAL)，并作為壁材進(jìn)行阿維菌素微球 (AVM-ACAL 和AVM-BZAL)的制備，其最大包封率分別達(dá)到90.7%和97.5%。同等條件下AVM-ACAL比AVM-BZAL 釋放速率快，主要是因?yàn)锳VM-BZAL 苯環(huán)含量大于AVMACAL，苯環(huán)可以增加BZAL 與阿維菌素之間的相互作用力，延緩其釋放。同時(shí)探討了堿木質(zhì)素不同?；潭葘棺贤庑阅艿挠绊懀Y(jié)果表明，隨著?；潭鹊脑黾?，AVM-ACAL 和AVM-BZAL的殘留率均逐漸降低，主要是因?yàn)轷；潭鹊脑黾訒档虯CAL 和BZAL 中酚羥基含量，而酚羥基是重要的抗光解官能團(tuán)。Li 等[70]通過木質(zhì)素磺酸鈉-十六烷基三甲基溴化銨靜電自組裝的方法進(jìn)行木質(zhì)素疏水改性，并制備阿維菌素載藥微球，具有良好的緩釋效果和抗紫外光解性能。利用同樣的原理，Li等[71]用陰離子表面活性劑十二烷基苯磺酸鈉對季銨鹽化的堿木質(zhì)素進(jìn)行靜電自組裝修飾，制備阿維菌素載藥納米微球，同樣賦予阿維菌素緩釋性能和抗紫外光解性能。

Pang 等[72]首先采用反溶劑法制備了粒徑在0.3～3 μm 之間的球形木質(zhì)素微粒，并作為固體乳化劑制備了穩(wěn)定的O/W Pickering 乳液，通過油相中二苯基亞甲基二異氰酸酯 (MDI) 的乳液界面聚合制備雙層阿維菌素微囊 (AVM@LPMC) (圖7)，外層是疏松的木質(zhì)素，內(nèi)層是緊密的聚脲。微囊中木質(zhì)素的含量可以控制阿維菌素的釋放。含量為0.43%的AVM@LPMC 72 h 的累積釋放率為85%，而含量為1.2%的AVM@LPMC 28 h 的累積釋放率即為85%，無木質(zhì)素的微囊 (AVM@PMC)(圖7) 72 h 的累積釋放率僅為50%，這是因?yàn)槟举|(zhì)素的結(jié)構(gòu)是疏松多孔的，雙層阿維菌素微囊釋放時(shí)起主要限速作用的是聚脲內(nèi)層，木質(zhì)素用量越大，消耗的MDI 越多，聚脲內(nèi)層越薄，釋放速率越快。光降解試驗(yàn)表明，AVM@LPMC 可以顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性。

周明松等[73]以磺化堿木質(zhì)素聚氧乙烯醚(SAL-PEG) /聚乙烯亞胺 (PEI) 為壁材，阿維菌素原藥為芯材，采用靜電自組裝法制備了木質(zhì)素基阿維菌素微膠囊 (AVM-CS)，呈不規(guī)則球狀，粒徑范圍1～5 μm，具有良好的緩釋效果。Zhou 等[74]通過木質(zhì)素磺酸鈉 (SL) 與4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶 (Temp) 反應(yīng)生成大位阻胺修飾的木質(zhì)素衍生物 (SL-Temp)，與表面活性劑CTAB 通過靜電自組裝制備乳化劑，用于阿維菌素乳油的制備。與商品化乳油制劑相比，可顯著提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和緩釋性能。周斌等[75]以木質(zhì)素磺酸鈉和殼聚糖為壁材通過層層自組裝方式制備了阿維菌素微囊，具有良好的控制釋放性能。隨著組裝次數(shù) (8、16、32) 的增加，囊壁厚度逐漸增大，阿維菌素由微囊內(nèi)向外擴(kuò)散路徑延長，阻力增加，從而導(dǎo)致阿維菌素累積釋放質(zhì)量分?jǐn)?shù) (91%、63%、17%) 顯著下降，這與侯萬國團(tuán)隊(duì)[27]利用十二烷基硫酸鈉對阿維菌素層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料進(jìn)行改性結(jié)論是一致的。盧晶等[76]以環(huán)境友好型兩性聚電解質(zhì)三甲基木質(zhì)素季銨鹽-海藻酸鈉(QL-SA) 為載體，采用物理混合并通過戊二醛交聯(lián)制備了阿維菌素緩釋聚合物 (AVM@QL-SA)，具有良好的緩釋性能和抗紫外光解能力，紫外光照射8 h，阿維菌素原藥殘留量為6.24%，而AVM@QL-SA 中阿維菌素殘留量為37.75%。

3 合成高分子材料

3.1 聚多巴胺

聚多巴胺 (polydopamine, PDA) 是一種貽貝仿生類材料，由多巴胺在弱堿性環(huán)境下自聚而得。PDA 豐富的氨基和兒茶多酚等基團(tuán)可通過π-π 相互作用和氫鍵增強(qiáng)在材料表面的黏附性[77]。Shen等[78]分別以濕法浸漬吸附法和包封法制備阿維菌素-聚多巴胺微球和微囊 (AVM@PDAMS 和AVM@PDAMC)，表觀均為球形，紫外燈照射1 400 min后，二者包裹的阿維菌素殘留率分別為42% 和54%。在釋放過程中微球和微囊均對酸敏感，在pH = 3 的條件下釋放率達(dá)到50%時(shí)二者用時(shí)分別為13 h 和60 h，中性和堿性環(huán)境下釋放規(guī)律都一致。Jia 等[79]通過原位乳液界面聚合法制備了阿維菌素-聚多巴胺微囊，表現(xiàn)出良好的緩控釋性能，可降低阿維菌素的紫外光降解，提高活性成分在植物葉片上的持留性能。Sheng 等[80]采用多巴胺自聚合方法制備聚多巴胺包裹阿維菌素微粒，通過多步沉淀方式控制聚合物殼的厚度，研究發(fā)現(xiàn)聚多巴胺殼越厚，阿維菌素釋放速率越慢，但是抗紫外能力越強(qiáng)。除了聚多巴胺微囊和微球，聚多巴胺空心微球也可以用于阿維菌素負(fù)載。Sheng等[81]以SiO2為模板制備聚多巴胺界面修飾SiO2(SiO2-PDA)，然后在紫外光照射下通過自由基聚合反應(yīng)將溫敏性的聚甲基丙烯酸N, N-二甲氨基乙酯 (PDMAEMA) 接枝到SiO2-PDA 表面，通過氫氟酸處理除去SiO2模板得到空心聚多巴胺微球(PDMAEMA-g-PDA)，可實(shí)現(xiàn)對阿維菌素的高效負(fù)載 (AVM@PDMAEMA-g-PDA)，最高載藥量可達(dá)到52.7%。載藥體系具有明顯的溫度敏感釋放特征，阿維菌素在50 ℃下的累積釋放率比30 ℃低。50 ℃高于PDMAEMA 的低臨界相變溫度，聚合物鏈快速收縮，阻止阿維菌素的釋放。

3.2 聚乳酸

聚乳酸 (poly-lactic acid, PLA) 是以乳酸為主要原料聚合得到的高分子聚合物，具有環(huán)境友好、價(jià)格低廉、無毒、易生物降解和相容性好等特點(diǎn)，可以控制許多活性成分的緩釋釋放，被認(rèn)為是一種非常有潛力的載體材料[82]。聚乳酸也被用于阿維菌素的負(fù)載，大多采用乳化溶劑蒸發(fā)的方法[83-87]。一直以來，制備阿維菌素微囊/微球的顆粒大小是很難控制的，且具有很寬的跨度分布。Wang 等[84]通過調(diào)節(jié)乳化劑聚乙烯醇與明膠的比例，制備不同粒徑大小的阿維菌素納米載藥微球。研究發(fā)現(xiàn)，改變顆粒大小可以有效地控制阿維菌素釋放，且隨著顆粒的減小，阿維菌素納米體系的累積釋放率逐漸增加，生物活性逐漸增強(qiáng)。靜電紡絲技術(shù)一直被用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，適合于負(fù)載相轉(zhuǎn)移困難、易分解的藥物。沈文等[85]用靜電紡絲技術(shù)制備了阿維菌素/聚乳酸微球，在電場電壓15 kV、電場間距10 cm、紡絲速度1.2 mL/h、聚乳酸溶液濃度4%的條件下，可以形成分散均勻的載藥微球。同時(shí)微球具有良好的緩釋釋放性能和保護(hù)阿維菌素光降解性能。農(nóng)藥利用率一直是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，增強(qiáng)藥劑與作物葉面之間的相互作用力可以提高黏附力，進(jìn)而提高農(nóng)藥利用率。Yu 等[86]利用不同端基 (CH3CO-、HOOC-和H2N-) 的聚乳酸制備不同界面性質(zhì)的阿維菌素/聚乳酸納米顆粒 (CH3CO-PLA-NS、HOOCPLA-NS 和H2N-PLA-NS)，粒徑約為450 nm，最大載藥量可達(dá)到50%，在黃瓜葉片上的黏附力依次為 H2N-PLA-NS＞CH3CO-PLA-NS＞HOOC-PLANS。為了提高殺蟲效果，Cheng 等[87]利用W1/O/W2雙乳液法制備了同時(shí)負(fù)載性誘劑碳酸銨和殺蟲劑阿維菌素的聚乳酸/明膠微球，這種引誘-觸殺的防治策略不僅延長了對果蠅的防效，而且降低了防治成本。

3.3 聚脲

聚脲 (polyurea) 是通過異氰酸酯組分與氨基化合物組分快速反應(yīng)形成的聚合物，成膜性好，化學(xué)穩(wěn)定性高，已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥制劑中[88]。Fu 等[89]將紫外吸收劑 3, 3′, 4, 4′-二苯甲酮四甲酸二酐 (BTDA) 通過與氨基反應(yīng)制備具有抗紫外性能的氨基寡糖素衍生物 (CO-BTDA)，與二苯基甲烷二異氰酸酯 (MDI) 通過乳液界面聚合生成含有阿維菌素的聚脲微囊，可有效降低阿維菌素的紫外光降解，半衰期可以延長到17.33 h。體外釋放試驗(yàn)表明，商品化的阿維菌素制劑在24 h 內(nèi)累積釋放率大于95%，而相同條件的阿維菌素聚脲微囊需要120 h，延長了持效期。徐梁等[90]采用界面聚合法以聚脲為囊壁材料制備的阿維菌素 ? 毒死蜱微囊懸浮劑，粒徑均勻，平均為2.967 μm，包封率和懸浮率都在95%以上，在60 d 后阿維菌素累積釋放率為67.4%，具有良好的緩釋性能。樊玉松等[91]制備了壁材為聚脲的阿維菌素微囊，研究了不同因素對微囊粒徑、包封率和釋放速率的影響。結(jié)果表明，選用甲苯-2,4-二異氰酸酯和乙二胺作為囊壁材料，界面聚合時(shí)間12 h，攪拌速度1 000 r/min，乳化劑A 與農(nóng)乳500#質(zhì)量比3 : 1，聚乙烯醇為分散劑，可制得平均粒徑在l～3 μm 之間、包封率在90%以上、緩釋性能良好的微囊劑。

3.4 脲醛樹脂

脲醛樹脂 (UF-resin，urea-formaldehyde resin)又稱脲甲醛樹脂，是尿素與甲醛在催化劑作用下縮聚成的熱固性樹脂，特點(diǎn)是原料充足、價(jià)格便宜、工藝成熟，所制備的微囊包封率高，形態(tài)良好，膠囊穩(wěn)定，因此作為囊壁材料廣泛應(yīng)用于阿維菌素微囊的制備[92-95]。李靜等[92]采用原位聚合法制備了阿維菌素脲醛樹脂微囊懸浮劑，平均粒徑為6.33 μm，載藥量13.00%，包封率95.36%，大部分微膠囊表面成多孔狀。模擬釋放試驗(yàn)表明，釋放速率與阿維菌素在釋放介質(zhì)中的溶解度有關(guān)，溶解度越高，釋放越快；以硅藻土模擬自然土壤釋放行為，與原藥相比微膠囊中的阿維菌素釋放周期更長，更易進(jìn)入硅藻土深層，能夠更好防治地下害蟲。韓志任等[93]以脲醛樹脂為囊材，采用原位聚合法制備了阿維菌素微囊，并進(jìn)行了微囊制備條件的優(yōu)化。結(jié)果表明，當(dāng)n (甲醛) :n (尿素)=1.75 : 1.00，m (甲苯) : m (氯苯)=3 : 4 為溶劑，亞甲基二萘磺酸鈉為分散劑且質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%，有機(jī)硅消泡劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.7%時(shí)，可制備出形態(tài)良好、平均粒徑4.07 μm、包封率98.89%、貯存穩(wěn)定性良好且具有緩釋性能的阿維菌素微囊。付仁春等[94]用脲醛樹脂制備了阿維菌素微膠囊，該微囊對小菜蛾藥效持續(xù)時(shí)間大于商品化阿維菌素乳液。

3.5 三聚氰胺甲醛樹脂

三聚氰胺甲醛樹脂 (MF-resin, melamine formaldehyde resin) 是由三聚氰胺與甲醛水溶液在酸性催化劑存在下縮聚制得，具有優(yōu)良的耐熱水性、電絕緣性和耐熱性。周菁等[96]利用三聚氰胺甲醛樹脂為囊壁材料，采用原位聚合法制備阿維菌素微膠囊，并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過加入0.4%～0.5%的乳化劑十二烷基硫酸鈉，并在膠囊形成后加入0.1%的聚乙烯醇為分散劑，所制備的微囊形狀規(guī)則、粒徑大小均勻。袁青梅等[97]采用原位聚合法制備出阿維菌素兩種微囊——三聚氰胺甲醛樹脂微囊和脲醛樹脂微囊，包封率均大于80%。對比脲醛樹脂，三聚氰胺甲醛樹脂微囊懸浮性和緩釋性更好。

3.6 聚氨酯

聚氨酯 (polyurethane, PU) 全名為聚氨基甲酸酯，是一種高分子化合物，通過調(diào)節(jié)和修飾部分結(jié)構(gòu)可以滿足不同的需求，例如載體系統(tǒng)[98]。用可再生的蓖麻油修飾聚氨酯制備的蓖麻油基聚氨酯 (CO-PU)，具有價(jià)格低廉、低毒、生物可降解等特點(diǎn)[99]。Zhang 等[99]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了阿維菌素/蓖麻油基聚氨酯納米乳 (AVM@COPU) (圖8)，顆粒尺寸小于50 nm，包封率大于85%。通過改變阿維菌素含量、溫度和pH 值，可以調(diào)控阿維菌素釋放。同時(shí)AVM@CO-PU 納米乳液體系不僅可以增強(qiáng)玉米葉片黏附性，還可以延長阿維菌素紫外光降解時(shí)間。制備方法簡便、環(huán)境污染少、控制農(nóng)藥釋放一直是我們尋找材料的初衷，Guan 等[100]以異佛爾酮二異氰酸酯、2,2-二羥甲基丙酸、阿維菌素和雙 (2-羥乙基) 二硫醚為原料制備了含有二硫鍵和阿維菌素的聚氨酯乳化劑前體，在三乙胺存在下可以高效制備阿維菌素納米乳，有機(jī)溶劑用量少，載藥量達(dá)50%，且有很強(qiáng)的靶標(biāo)作物葉片黏附性，其殘留量在疏水性白菜葉片上分別是商品化阿維菌素乳油和超純水的1.24和1.92 倍，在親水性黃瓜葉片上分別是1.41 和1.76 倍。由于二硫鍵的存在，釋放介質(zhì)中添加還原劑DL-二硫代蘇糖醇后，阿維菌素累積釋放率增加。當(dāng)二硫鍵在昆蟲體內(nèi)被谷胱甘肽破壞后，阿維菌素釋放加快，殺蟲活性提高。

3.7 聚酯

聚酯是由多元醇和多元酸縮聚而得的聚合物總稱，是一類性能優(yōu)異、用途廣泛的工程塑料。張敏等[101]以聚丁二酸二醇酯 (PBS) 為壁材通過溶劑蒸發(fā)法制備了阿維菌素微囊，探討了室溫下阿維菌素和PBS 的不同比例、乳化劑種類、攪拌速度對微囊粒徑和形貌的影響，以及微囊在不同pH、不同溫度下的釋放速率和穩(wěn)定性。Han 等[102]采用自組裝方法以兩親性聚 (丁二酸丁二醇酯)-聚(乙二醇) (PBMS-PEG) 嵌段共聚物為載體制備阿維菌素納米膠束。聚酯載體材料的低臨界相變溫度(LCST) 可以通過PEG 的比例進(jìn)行調(diào)控，隨著PEG 的比例由30%增加到60%，LCST 由27 ℃上升到40 ℃。該納米膠束不論在親水性植物葉片還是在疏水性葉片上都有很高的沉積率，而高沉積率可以增加農(nóng)藥利用率，降低農(nóng)藥對環(huán)境的污染。該團(tuán)隊(duì)用同樣的聚酯材料作為載體，采用快速膜乳化法制備了阿維菌素微球，同樣具有良好的緩控釋效果[103]。

3.8 聚酰亞胺

聚酰亞胺 (polyimide，有時(shí)簡寫為PI) 是指主鏈上含有酰亞胺環(huán) (-CO-N-CO-) 的一類聚合物，是綜合性能最佳的有機(jī)高分子材料之一。阿維菌素作為一種非內(nèi)吸性殺蟲劑，僅在施藥部位有少量滲透性的吸收，自身很難被植物吸收并進(jìn)行傳輸。納米載體可以調(diào)控農(nóng)藥的內(nèi)吸傳導(dǎo)性能。Wang等[104]通過自組裝方法制備了阿維菌素/甘氨酸甲酯修飾的聚琥珀酰亞胺納米載藥顆粒 (AVM@PGA)，載藥量可達(dá)到23.7%。AVM@PGA中阿維菌素的釋放具有明顯的pH 敏感性，堿性條件下的釋放比酸性條件快。相比于阿維菌素原藥殘留量少于5%，AVM@PGA 在在紫外光照射24 h后還可以檢測到70% 阿維菌素。更為有意義的是，AVM@PGA還可以調(diào)控阿維菌素在植株中的傳輸分布，阿維菌素原藥溶液處理水稻葉片后，只能在處理葉片部位檢測到阿維菌素，而水稻葉片經(jīng)AVM@PGA處理后，在莖和所有葉片上都可以檢測到阿維菌素，這對預(yù)防植物蟲害具有良好的效果。由于載體中甘氨酸甲酯的存在，納米載藥顆粒還可以促進(jìn)植物生長，體現(xiàn)載體材料的多功能性。

3.9 烯烴聚合物

尚青等[105]以苯乙烯 (ST)、丙烯酸甲酯 (MA)、丙烯酸乙酯 (EA) 和丙烯酸丁酯 (BA) 為烯烴聚合單體，利用乳液聚合反應(yīng)一步制備了阿維菌素納米膠囊，平均粒徑33.1 nm，具有良好的稀釋穩(wěn)定性，且具有緩釋性能。對菜青蟲的藥效試驗(yàn)結(jié)果表明，阿維菌素水懸納米膠囊相對于阿維菌素乳油毒力提高，且速效性良好。阿維菌素水懸納米膠囊在生成載藥粒子的同時(shí)，即可形成穩(wěn)定的水懸浮乳劑，無需后處理工序，利于工業(yè)化生產(chǎn)。滑海濤等[106]利用甲基丙烯酸甲酯為壁材，通過乳液聚合反應(yīng)制備了阿維菌素微囊懸浮劑，研究了聚合反應(yīng)時(shí)間、不同芯材與壁材的質(zhì)量比、十二烷基硫酸鈉含量對微囊包封率、載藥量和粒徑的影響規(guī)律。與阿維菌素乳液 (10 d 累積釋放率為98.41%) 對比，阿維菌素微囊懸浮劑20 d 累積釋放率僅為68.01%，達(dá)到了緩釋釋放效果。Lin 等[107]利用自組裝方式將阿維菌素包裹于兩親性聚丙烯酸酯中形成球形微囊，可以提高阿維菌素的光穩(wěn)定性和緩釋性能。Liang 等[108]以共聚物 (苯乙烯和甲基丙烯酸) 作為載體和聚兒茶酚作為表面黏合劑制備的阿維菌素納米顆粒，不管在弱親水性的黃瓜葉片上還是在高疏水性的西蘭花葉上都有很強(qiáng)的黏附力和更長的保留時(shí)間，同時(shí)殺蟲活性更好。

環(huán)境敏感的水凝膠在對環(huán)境的響應(yīng)過程中其溶脹行為有顯著的變化，利用這種刺激響應(yīng)特征可以構(gòu)建環(huán)境因子敏感的藥物釋放體系。Sheng等[109]利用低聚乙二醇二甲基丙烯酸酯 (OEGMA)為烯烴單體，分別與丙烯酸和N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺進(jìn)行共聚反應(yīng)，并結(jié)合后修飾制備了含有肼和醛官能團(tuán)的聚 (低聚乙二醇二甲基丙烯酸酯) (POEGMA)，并通過可逆腙鍵的生成，制備了阿維菌素水凝膠 (AVM@HGs)，載藥量為97.4%。阿維菌素在高溫下釋放較快；隨著pH 值的增加，阿維菌素的釋放速率降低，這可能是由于體系表面的電荷以及不同pH 下的腙鍵斷裂差異造成的。

3.10 聚醚

姜官鑫等[110]以聚乙二醇6000 為載體，用熔融法制備了阿維菌素緩釋固體分散體。結(jié)果表明，聚乙二醇6000 對阿維菌素具有良好的包埋作用，包封率最高可達(dá)99.52%，阿維菌素的釋放具有溫度敏感性，釋放量隨著溫度的上升而上升，并且具有良好的防紫外光降解的作用。

Cui 等[111-112]以馬來松香聚氧丙烯-氧乙烯醚磺酸鹽和聚羧酸為分散劑，2-[2-羥基-5-叔辛苯基) 苯并三唑?yàn)榭棺贤鈩?，蔗糖為防凍劑，分別通過濕法研磨和冷凍干燥技術(shù)制備了阿維菌素納米分散體，可以提高阿維菌素的抗紫外光解性能和生物活性，并且工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用。

4 其他材料

藍(lán)藻作為一種來源廣泛的植物性材料，易在湖泊中大量聚集，污染水質(zhì)，需要對其進(jìn)行治理與綜合利用。藍(lán)藻具有天然的抗紫外特性，其表面具有大量的功能基團(tuán)有利于其作為藥物載體。任天瑞等[113-114]利用滇池藍(lán)藻為載體，用卡波姆樹脂包裹藍(lán)藻-阿維菌素，制備阿維菌素抗紫外緩釋劑?？ú窐渲梢哉{(diào)控阿維菌素的釋放，其含量越高，累積釋放率越低，釋放時(shí)間越長。這是由于卡波姆樹脂在溶劑中溶脹形成狹窄的空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，阻滯阿維菌素的擴(kuò)散；另外，阿維菌素中含有的-OH 可以與卡波樹脂形成氫鍵，也阻滯阿維菌素的擴(kuò)散。藍(lán)藻表面含有的偽枝藻素可以吸收325～425 nm 紫外光，因此藍(lán)藻作為載體可以降低阿維菌素的紫外光降解。

水葫蘆作為一種水生雜草，適應(yīng)性也很強(qiáng)，廣泛分布于世界各地，被列入世界百大外來入侵種之一，具有較高的綜合利用價(jià)值。Xu 等[115]利用水葫蘆作為起始原料，通過多巴胺和檸檬酸修飾改性，制備了界面富含羧基的吸附劑，具有較好的溶脹性能和阿維菌素吸附性能。阿維菌素的釋放具有顯著的pH 敏感性，堿性條件下的釋放速率高于酸性條件。

Alekseev 等[116]利用苜蓿和向日葵作為基質(zhì)，通過擠壓造粒的方式制備了阿維菌素顆粒劑，直徑3 mm，長度15 mm。該顆粒劑在紫外光下照射3 h 幾乎沒有損失，而阿維菌素薄膜在同樣的照射條件下僅有0.2%的殘余。室內(nèi)生測試驗(yàn)表明，阿維菌素顆粒劑對摩洛哥蝗蟲具有優(yōu)異的殺蟲活性。

Guan 等[117]利用阿維菌素的2 個(gè)活性羥基與琥珀酸酐反應(yīng)，制備了帶有酯鍵并對藥物親和的乳化劑前體。該乳化劑前體經(jīng)三乙醇胺中和后，具有良好的乳化能力，可以與阿維菌素在水中自發(fā)形成穩(wěn)定的納米乳液，平均粒徑66.8 nm，載藥量可達(dá)60%。該納米乳液具有良好的穩(wěn)定性、較強(qiáng)的葉片黏附能力及抗光解能力。在酯酶存在或強(qiáng)堿性條件下，乳化劑的酯鍵發(fā)生水解，致使乳化劑親水部分與親油部分分離，促進(jìn)包裹的阿維菌素釋放出來。利用蚜蟲噴霧法測定了阿維菌素納米乳液的生物活性，顯示該納米乳液比市售阿維菌素乳油具有更好的殺蟲效果。該團(tuán)隊(duì)基于類似的思路，將阿維菌素連續(xù)與丙烯酰氯、四乙烯五胺和琥珀酸酐反應(yīng)制備乳化劑前體，中和后也可以與阿維菌素在水中形成穩(wěn)定的納米乳液，同樣具有上述良好的性能[118]。

阿維菌素因?qū)ΩY(jié)線蟲具有高活性而受到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。然而，受限于自身的親脂性和水溶性差等特性，阿維菌素極易被土壤中的礦物質(zhì)和腐殖質(zhì)吸附，導(dǎo)致其在土壤中遷移能力弱，嚴(yán)重影響對根結(jié)線蟲病的防治效果。Jing 等[119]利用苯基異氰酸酯修飾阿維菌素，可以改善阿維菌素在土壤中的遷移能力，增加化合物對植物根部的保護(hù)范圍，有效提高其對根結(jié)線蟲病的田間防治效果。該策略將提高農(nóng)藥傳遞效率的概念引入農(nóng)藥分子的設(shè)計(jì)中，為開發(fā)高效化合物提供了新的思路。

5 展望

以阿維菌素為代表的農(nóng)藥緩控釋體系的構(gòu)建符合農(nóng)業(yè)綠色發(fā)展，可以達(dá)到農(nóng)藥減量增效的要求，各種材料的發(fā)展更是促進(jìn)農(nóng)藥緩控釋體系前進(jìn)的不竭動力。從阿維菌素緩控釋載藥體系的研究進(jìn)展，可以清晰地看出功能材料和制備工藝的豐富性，載藥微粒形狀和尺寸的多樣性以及材料學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等多學(xué)科交叉的重要性。農(nóng)業(yè)本身所具有的價(jià)值和經(jīng)濟(jì)屬性決定了農(nóng)藥劑型加工必須考慮成本因素，農(nóng)藥緩控釋制劑的生產(chǎn)必須原材料易得、價(jià)格低廉、制備工藝簡單、易規(guī)?；a(chǎn)。目前的阿維菌素緩控釋體系研究主要集中在實(shí)驗(yàn)室研究階段，所用載體材料大多成本高昂，制備工藝復(fù)雜。以二氧化硅為代表的無機(jī)高分子材料，具有較大的比表面積，可以通過物理吸附實(shí)現(xiàn)阿維菌素的有效負(fù)載，然而制備不同粒徑和形貌的二氧化硅需要用到不同的模板和后處理方法，成本較高，僅適用于基礎(chǔ)理論層面的研究。而來源廣泛、價(jià)格低廉的黏土和生物炭材料具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景，值得深入研究。天然高分子材料具有來源豐富和生物可降解等優(yōu)點(diǎn)，如果價(jià)格比較低廉且部分種類具有植物營養(yǎng)和免疫誘抗等其他功能，如殼聚糖、淀粉和木質(zhì)素等，則非常適合用作農(nóng)藥緩控釋載體并進(jìn)行制備工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。合成高分子材料由于制備工藝成熟且種類豐富，非常適合用作藥物載體且容易產(chǎn)業(yè)化，如聚脲、脲醛樹脂和三聚氰胺甲醛樹脂已廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥微囊懸浮劑的產(chǎn)業(yè)化制備。但一些合成高分子材料存在著環(huán)境壓力，如聚苯乙烯、聚丙烯等材料在環(huán)境中難以降解，帶來“白色污染”。因此，在農(nóng)藥緩控釋載藥體系的構(gòu)建中應(yīng)盡量避免選擇上述載體材料。未來農(nóng)藥緩控釋體系中載體材料的選擇應(yīng)著眼于農(nóng)業(yè)實(shí)情，朝著來源廣泛、價(jià)格低廉、綠色環(huán)保、易制備、易大規(guī)模生產(chǎn)和多功能化的方向發(fā)展。

基于有害生物防控劑量需求的時(shí)空規(guī)律，實(shí)現(xiàn)“定時(shí)、定點(diǎn)、定量”精準(zhǔn)釋放，是農(nóng)藥控制釋放追求的目標(biāo)，也是較高的境界。然而農(nóng)藥的應(yīng)用場景十分復(fù)雜，有害生物的發(fā)生規(guī)律也并不固定，農(nóng)藥在實(shí)際應(yīng)用場景中的釋放曲線很難與病蟲害的發(fā)生規(guī)律完全吻合。農(nóng)藥緩控釋制劑的設(shè)計(jì)一定要基于實(shí)際應(yīng)用場景，葉面噴霧需滿足速效性和持效性的要求，根部施用則更注重持效性，對環(huán)境因子敏感的釋放也需明確應(yīng)用場景的環(huán)境條件。阿維菌素緩控釋體系的釋放具有不同的pH 敏感性，有的堿性釋放快，有的酸性釋放快，實(shí)際應(yīng)用則必須考慮應(yīng)用場景。釋放動力學(xué)的考察基本上都是室內(nèi)模擬條件，緩沖鹽體系和有機(jī)溶劑水溶液作為釋放介質(zhì)，與實(shí)際場景有很大的區(qū)別，釋放動力學(xué)如何滿足實(shí)際的劑量需求是今后需要解決的問題。

農(nóng)藥制劑加工研發(fā)的核心是在保證最佳生物防效和使用安全風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡。阿維菌素緩控釋體系的研究絕大多數(shù)只是關(guān)注其有效性，而對環(huán)境和非靶標(biāo)生物的影響則少有研究。農(nóng)藥緩控釋改變了傳統(tǒng)開放體系的劑量傳輸效應(yīng)，是加重還是延緩有害生物的抗藥性也缺乏深入的研究。阿維菌素納米載藥體系中的小尺度效應(yīng)是否會帶來新的毒理學(xué)效應(yīng)，亦是未來需關(guān)注的重點(diǎn)。

自從阿維菌素商品化以來，我國的科研工作者利用遺傳學(xué)改造手段深入挖掘微生物的潛能，大幅度提高了底物利用率和目標(biāo)產(chǎn)物得率，打破了美國默克公司的產(chǎn)品壟斷，取得了長足進(jìn)步[120]。隨著材料化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)與農(nóng)藥學(xué)等學(xué)科間的交叉滲透，利用先進(jìn)的功能材料和制備工藝，結(jié)合防治對象、用藥環(huán)境、施藥方式等綜合因素進(jìn)行農(nóng)藥制劑研究，開發(fā)出精準(zhǔn)釋放的綠色農(nóng)藥產(chǎn)品，對提高農(nóng)藥利用率、減少環(huán)境污染、保障食品安全、推進(jìn)農(nóng)業(yè)綠色高質(zhì)量發(fā)展具有深遠(yuǎn)意義。