王 蓓 楊 磊 鐘定榮

(中日友好醫(yī)院病理科, 北京 100029)

組織細胞增生性疾病包含了由單核巨噬細胞系統(tǒng)來源的一組復(fù)雜的疾病，其中Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease, ECD)可以表現(xiàn)為多系統(tǒng)的受累，包括骨、皮膚、肺、垂體等[1]。近些年來發(fā)病率逐漸提高，這可能是對于ECD的認識逐漸提高的結(jié)果。當(dāng)ECD首先表現(xiàn)在非骨組織的其他器官中，并具有與該部位更常見的其他疾病相類似的臨床表現(xiàn)時，對于內(nèi)科醫(yī)生、影像醫(yī)生和病理醫(yī)生來說是一種診斷方面的挑戰(zhàn)。

筆者現(xiàn)在報道1例以腦部和肺部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，在發(fā)病初期，患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理改變都不典型，而導(dǎo)致正確診斷延后的病例。隨著多學(xué)科綜合診療 (multiple disciplinary team, MDT)的推進，將所有臨床資料充分整合之后，最終于發(fā)病近10個月后明確了ECD的診斷。

1 病例資料

女，42歲，因行走不穩(wěn)，言語不清，2017年9月外院頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)示左側(cè)枕葉軟化灶；中腦、橋腦、延髓及雙側(cè)橋臂、小腦半球多發(fā)病灶；MRI增強掃描示中腦、橋腦及雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常強化影(圖1)，同時胸部正側(cè)位片示雙肺紋理重，雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影。外院行腦部腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理(圖2A)提示未見正常小腦組織，代之以多量Rosenthal纖維形成，散在輕度增生的膠質(zhì)細胞，血管周圍可見淋巴細胞及少許泡沫樣組織細胞血管浸潤。病變不除外低級別膠質(zhì)瘤或腫瘤旁取材。

圖1 2017年9月 腦部MRIFig.1 MRI of the brain in September, 2017Softening lesion of the left occipital lobe; multiple lesions occurred in the midbrain, pons, medulla oblongata, bilateral pons and cerebellar hemispheres.MRI： magnetic resonance imaging.

圖2 病理檢查(HE染色)Fig.2 Results of pathology (HE Staining)A: Glial cells were mildly proliferous with lymphocytes and a few foamy histocytes infiltrating around the vessels (brain)(20×); B: Lung injury was mainly featured with destroyed alveoli, thickened alveoli septum and the deposition of fibers with the infiltration and aggregation of a large number of inflammatory cells and histocytes (lung) (20×); C: At high magnification, there were a large amount of clear foamy histocytes in the alveoli septum (lung) (40×); D: The skin mass showed a lot of foamy histocytes with scattered polynuclear Touton cells in the proliferating fibrous tissue (skin) (40×).

患者術(shù)后第2天開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.5 ℃～39.0 ℃，伴有畏寒，發(fā)熱無晝夜規(guī)律性。術(shù)后第5天出現(xiàn)氣短，呼吸困難，伴咳嗽、少量白色黏痰，不易咳出。胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)示：雙肺感染，雙側(cè)胸腔積液伴雙下肺膨脹不全，心包少量積液。2017年10月復(fù)查胸部CT：雙肺多發(fā)斑片狀密度增高影，考慮肺炎；雙肺肺氣腫、肺大泡，以雙肺上葉為著；心包積液雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸腔少量積液。同時右側(cè)頰面部出現(xiàn)一皮下包塊，約1 cm×1 cm，活動性尚佳，質(zhì)地中等。11月13日行氣管鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜及管腔內(nèi)明顯異常。支氣管黏膜肺活檢病理切片見上皮樣肉芽腫性炎，未見壞死。 PAS、抗酸染色、銀染均未檢及病原體。11月28日胸部CT(圖3)提示雙上肺肺癌，雙肺癌性淋巴管炎。雙側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移。心臟略大，心包少許積液。T3骨質(zhì)密度異常，腫瘤骨轉(zhuǎn)移可能性大。11月29日CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，病理結(jié)果(圖2B、C)提示肺泡結(jié)構(gòu)消失，肺泡間隔明顯增寬，纖維組織增生，較多具有豐富透明泡沫樣胞質(zhì)的組織細胞浸潤、聚集，慢性炎細胞浸潤，局灶肺泡上皮增生，特殊染色未見明確病原體。免疫組織化學(xué)結(jié)果：泡沫細胞KP-1(+)、CD163(+)、TTF-1(-)、CK7(-)、P40(-)、Ki67(MIB-1)(1%+)、CMV(-)、P53(-)、CEA(-)、CD138(-)、IgG(-)、IgG4(-)、CD14(-)、Fascin(+)、CD1a(-) 。 特殊染色結(jié)果：PAS(-)、抗酸染色(-)、銀染(-)、D-PAS(-)、Masson三色(纖維組織增生)、黏液卡紅(-)、AB-PAS(-)。12月11日胸部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)：雙肺彌漫性間質(zhì)受累性疾病，考慮為①癌性淋巴管炎；②Rosai-Dorfman病。

圖3 2017年11月28日 胸部CTFig.3 Chest CT on November 28, 2017The imaging showed bilateral upper lung carcinoma with carcinomatous lymphangitis, bilateral pleural metastasis, increased heart shadow and pericardial effusion.CT: computed tomography.

診療期間先后使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉、亞莫西沙星、去甲萬古霉素 、亞胺培南西司他丁、更昔洛韋、伏立康唑等抗感染、抗病毒治療；間斷使用甲潑尼龍 、潑尼松等治療，療效欠佳，患者病情持續(xù)進展。

在患者診療過程中，筆者進行了多次MDT，每次均將現(xiàn)有各學(xué)科資料和患者的病情進行討論和分析。臨床抗感染及激素治療反應(yīng)均不理想，患者體溫不能穩(wěn)定降至正常，患者一般狀況持續(xù)轉(zhuǎn)差；影像學(xué)肺部病變進展快速，具有沿淋巴道分布等特征；病理醫(yī)生借閱了外院腦部手術(shù)病理切片，反復(fù)對比肺部活檢病理切片；經(jīng)過MDT團隊綜合分析與比較，考慮ECD應(yīng)該成為需要重點鑒別診斷的疾病。

筆者盡快進行了骨核素掃描；右側(cè)頰面部腫物穿刺活檢；腫瘤組織分子檢測(BRAFV600E；NRAS外顯子2、3、4；KRAS外顯子2、3、4；PIK3CA突變基因檢測)分析。全身骨顯像(圖4)提示：雙側(cè)骶髂、雙側(cè)坐骨、雙側(cè)股骨上端、雙側(cè)股骨下段局部骨代謝增強，考慮ECD可能。局部骨斷層示：雙側(cè)股骨下段骨松質(zhì)密度增高，不均勻骨代謝增強， 考慮ECD。

圖4 骨掃描Fig.4 Radionuclide bone scanningRadionuclide bone scanning indicated that local bone metabolism is enhanced in bilateral sacroiliac, ischium, upper femur and lower femur. Erdheim-Chester disease (ECD) is considered.

圖5 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果Fig.5 Results of immunohistochemistry (20×)Histocytes showed diffuse positive expression of Kp-1, while negative expression of S-100.

右側(cè)頰面部腫物病理(圖2D、5)切片中發(fā)現(xiàn)增生纖維組織內(nèi)見大量泡沫組織細胞、少量淋巴細胞及散在杜頓巨細胞浸潤，病變符合ECD累及皮膚。免疫組織化學(xué)結(jié)果：CK(AE1/AE3)(-)、S100單克隆(-)、CD1a(-)、Ki67(MIB-1)(1%+)、KP-1(+)、PGM-1(+)、CD34(-)、α-SMA(-)。腫瘤組織中檢測到BRAFV600E基因突變，未見NRAS外顯子2、3、4；KRAS外顯子2、3、4；PI3KCA基因突變。同時對ECD其他常見累及部位，如腹膜后、腎臟、眶后、心血管等部位進行逐一排查均未發(fā)現(xiàn)其他病灶。所以患者確診為累及腦、肺及皮膚的ECD。

筆者調(diào)整為干擾素-α(interferon-α,IFN-α)及對癥治療，患者病情明顯緩解，體溫正常，肺部癥狀及影像學(xué)均明顯改善，一般狀況明顯改善。

2 討論

Erdheim-Chester病是一種罕見的非朗格漢斯組織細胞增生癥。1930年由Jacob Erdheim和William Chester首先描述，目前文獻中[2]報道的病例數(shù)大約為600～700例。研究[1，3-4]顯示57%～75%ECD病例可以檢測到BRAF基因V600E突變，在野生型BRAFV600E病例中10.9%出現(xiàn)了PI3KCA突變及3.7%出現(xiàn)了NRAS突變[3]。RAS-RAF-MEK-ERK通路的活化在ECD的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，提示ECD可能是不同于黃色肉芽腫的一種帶有明顯炎性特征的髓系克隆性疾病[5-6]。同時該通路系統(tǒng)也可以成為潛在的治療靶點。2016年世界衛(wèi)生組織血液及淋巴組織疾病分類中將其歸于組織細胞和樹突狀細胞腫瘤下一個臨時的疾病種類[7-8]。

2.1 臨床特點

ECD好發(fā)于40～70歲，患者平均年齡為55歲[1,9]，男女比例約為5∶4。常累及骨、軟組織、內(nèi)臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，導(dǎo)致骨硬化、纖維化及相關(guān)器官的衰竭[10-12]。按臨床表現(xiàn)可以分為全身性和局部性，全身性癥狀有發(fā)熱、衰弱和體質(zhì)量減輕，最顯著的局部性表現(xiàn)為下肢骨痛。ECD也可分為無癥狀或輕微癥狀與有癥狀的兩種類型，其中前者主要分為皮膚受累為主及輕微或無癥狀骨累及型；有癥狀ECD患者可進一步劃分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主[13]、心血管受累為主、眼眶顱面受累為主[14]、神經(jīng)內(nèi)分泌表現(xiàn)為主、腹膜后受累為主、肺受累為主和多系統(tǒng)受累等。本病例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，逐漸出現(xiàn)了全身性癥狀及體征，皮膚及肺部累及的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致診斷中具有很多迷惑性，極易出現(xiàn)誤診。

2.2 臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

本病例中主要涉及腦、肺、皮膚、骨的累及[15]，在腦、肺及皮膚部位表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，骨骼系統(tǒng)內(nèi)并沒有臨床癥狀，僅僅在影像學(xué)檢查中有所發(fā)現(xiàn)，并且其臨床及影像表現(xiàn)均沒有特異性。25%～50% ECD患者可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]，病變主要位于腦實質(zhì)、腦膜和垂體中，其中以小腦最常見，椎管內(nèi)病變主要累及脊髓和脊膜[16]。神經(jīng)系統(tǒng)受累的最常見表現(xiàn)為尿崩癥和進行性加重的小腦功能障礙。腦部MRI可能被誤診為腦轉(zhuǎn)移瘤、脫髓鞘病變或腦白質(zhì)病變。約50%的ECD患者累及肺[11]，大部分并不出現(xiàn)臨床癥狀，只有少數(shù)患者可能出現(xiàn)氣促、胸悶、咳嗽、咯血或呼吸困難。主要的CT表現(xiàn)為小葉間隔增厚，毛玻璃樣改變及小葉中心渾濁[17]，常有胸膜增厚及胸腔積液，易被誤診為間質(zhì)性肺疾病或轉(zhuǎn)移性腫瘤。1/3的ECD患者出現(xiàn)皮膚的黃斑瘤，主要表現(xiàn)在眼瞼，也可見于臉、頸、腋窩、軀干和腹股溝等處，表現(xiàn)為黃色或紅棕色丘疹并融合為腫塊。ECD患者普遍存在長骨侵犯，但出現(xiàn)骨痛癥狀的病患僅占50%左右[18]。通過X線平片、核素骨掃描、CT檢查都能發(fā)現(xiàn)長骨、中軸骨、四肢骨的損害和雙側(cè)對稱性的骨質(zhì)硬化和骨膜炎，干骺端浸潤為最常見的表現(xiàn)。

2.3 病理學(xué)改變

病理學(xué)診斷是確診ECD的必要依據(jù)，許多病例臨床癥狀首發(fā)于不同的系統(tǒng)，可能被臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生誤診為相應(yīng)系統(tǒng)中更加常見的其他疾病，病理醫(yī)生可能成為根據(jù)活檢組織提出正確診斷的第一人選，具有更加重要的作用。ECD病變主要表現(xiàn)為片狀或帶狀組織細胞彌漫浸潤，常伴有不同程度的纖維化和淋巴細胞、漿細胞浸潤，肉芽腫形成[19]。組織細胞可以表現(xiàn)為富含脂質(zhì)的泡沫狀胞質(zhì)或胞質(zhì)嗜酸性染色，也可以表現(xiàn)為胞核呈花蕾樣排列的多核杜頓巨細胞。免疫組織化學(xué)染色中CD68(+)、CD1a(-)、S-100(-/弱+)[20]，電鏡下缺乏Birbeck顆粒。

本例腦部病理切片中泡沫樣組織細胞量相對較少，而更多表現(xiàn)為增生的星形膠質(zhì)細胞和Rosenthal纖維形成，這也是造成病理誤診、漏診的原因。ECD累及肺實質(zhì)時，腫瘤性組織細胞主要沿淋巴管分布，累及小葉間隔和支氣管血管束，具有分布特征。但對于肺部活檢的小標(biāo)本來說，觀察到這樣的分布特征具有難度，同時其他一些肺部疾病也可以表現(xiàn)為大量的泡沫樣組織細胞聚集，包括脂性肺炎、泛細支氣管炎、感染性疾病(肺孢子菌肺炎、Whipple病[21]、非結(jié)核分枝桿菌等)等。只有通過仔細的病理學(xué)觀察，應(yīng)用免疫組織化學(xué)、組織化學(xué)染色技術(shù)，并與臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征相結(jié)合，剝絲抽繭地排除大部分其他疾病，才能將鑒別診斷鎖定于組織細胞增生性疾病。對于肺部常見組織細胞增生性疾病[22-23]包括朗格罕組織細胞增多癥，Rosai-Dorfman病及幼年性黃色肉芽腫，其鑒別診斷詳見表1。

表1 常見組織細胞增生性疾病的鑒別診斷要點Tab.1 Key points for the differential diagnosis of histiocytic cell neoplasms

續(xù)表1

2.4 預(yù)后和治療

ECD的預(yù)后欠佳，經(jīng)過IFN-α長期治療后，1年生存率為96%，5年生存率為68%[24]。腦實質(zhì)的侵犯被認為是患者死亡的獨立預(yù)后指標(biāo)。靶向治療藥物的應(yīng)用可能可以改善患者的生存預(yù)后。

由于ECD病例數(shù)有限，缺乏隨機對照的臨床研究，目前的治療方法均來自于個案報道和經(jīng)驗總結(jié)。有效的治療主要從炎性反應(yīng)和腫瘤源性兩個方面進行干預(yù)，包括了①干預(yù)細胞因子/化學(xué)因子網(wǎng)，首選IFN-α或PEG-IFN-α，或阿那白滯素和英夫利昔單抗等；②拮抗BRAFV600E突變，首選威羅菲尼；③應(yīng)用糖皮質(zhì)激素快速緩解癥狀；④放射治療和手術(shù)治療也可用于緩解癥狀的姑息治療。最新研究[25]顯示，BRAFV600E突變拮抗劑聯(lián)合MAPK-ERK(MEK)抑制劑的靶向治療取得較好的療效。

本例中患者因為經(jīng)濟原因，未能進行更為有效靶向治療，但短期內(nèi)從干擾素治療中也明顯受益，避免了因診斷不明導(dǎo)致其他診療支出。

通過這個病例診治過程的回顧，筆者發(fā)現(xiàn)ECD作為一種罕見的疾病，各系統(tǒng)受累后的表現(xiàn)形式多種多樣，只有將臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實驗室檢查結(jié)果和病理組織學(xué)特點相結(jié)合，同時在每個醫(yī)生鑒別診斷意識中都應(yīng)掌握ECD的相關(guān)信息，才能盡早地提出疑問，并最終獲得正確的診斷。MDT在本病例的診療過程中具有重要作用，多個部位病理形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果相互對照，再綜合患者臨床癥狀的系統(tǒng)觀察、治療效果的評估及各系統(tǒng)影像學(xué)病變發(fā)展過程，才能最終確立ECD的診斷。所以病理、臨床、影像的充分、及時溝通是本例患者能夠明確診斷的重要原因，也是在診療過程中積累的寶貴經(jīng)驗。