秦義人，郭效寧，蔣建華，王達(dá)鵬，張全全，劉美蓉，刁珊珊，李坦，趙紅如，方琪

缺血性卒中是我國(guó)致殘率、致死率最高的疾病[1-2]。目前關(guān)于氣溫與缺血性卒中的關(guān)系并不明確，有研究顯示，低溫與卒中的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，環(huán)境溫度的驟然改變，或者晝夜溫差大是急性缺血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但也有研究指出，兩者并無相關(guān)性[3-4]。另外，氣溫對(duì)不同類型缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響也不明確[5]。本研究分析環(huán)境溫度對(duì)小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者卒中嚴(yán)重程度的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018年1-12月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②首次缺血性卒中，且病因分型為小動(dòng)脈閉塞性；③發(fā)病8～24 h內(nèi)；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過溶栓、抗凝、抗血小板、降纖等藥物治療；②有缺血性卒中或TIA病史；③近6個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血病史；④有血栓性疾病，腫瘤，嚴(yán)重肝臟、腎臟、呼吸道疾病病史；⑤醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明的卒中；⑥住院期間出現(xiàn)進(jìn)展性卒中；⑦既往診斷心臟病；⑧既往診斷自身免疫性疾病及嚴(yán)重感染性疾病。

本研究中小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合TOAST分型及《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病，表現(xiàn)為偏癱、感覺障礙、構(gòu)音困難和失語等，無意識(shí)障礙，頭顱CT或MRI顯示深穿支供血區(qū)直徑＜15 mm的梗死，邊界清楚，病灶部位與神經(jīng)功能缺損一致[6-7]。

本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 資料收集及分組 收集患者的基線資料，包括人口學(xué)信息、既往史（抗凝藥物使用、抗栓藥物使用、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心血管疾病史等）、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、TOAST分型、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（血脂、血常規(guī)、血糖）等資料。

根據(jù)患者的頭顱MRI、TCD、頸動(dòng)脈超聲、心臟超聲、24 h動(dòng)態(tài)心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果明確TOAST分型。高危高脂血癥（high risk of hyperlipidaemia，HRHL）定義為至少2項(xiàng)血脂指標(biāo)異常升高。依據(jù)入院時(shí)NIHSS評(píng)分分為輕型卒中組（NIHSS≤3分）和非輕型卒中組（NIHSS＞3分）[8]。從蘇州市氣象局發(fā)布的數(shù)據(jù)獲得當(dāng)日平均氣溫的資料。溫度模式的分組以當(dāng)年蘇州市全年氣溫的前25%（含25%）為寒冷組，氣溫50%～75%（不含50%，含75%）為溫暖組。本研究針對(duì)特定溫度模式進(jìn)行分析，全年氣溫的25%～50%（涼爽）及75%～100%（炎熱）不在本研究范圍內(nèi)。

1.3 數(shù)據(jù)比較及樣本量計(jì)算 分別比較兩種溫度模式、兩種卒中嚴(yán)重程度患者間的血脂、血常規(guī)、血糖、HRHL、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病比例等數(shù)據(jù)。分別在整體入組人群、寒冷組和溫暖組人群中對(duì)卒中嚴(yán)重程度的影響因素進(jìn)行多因素分析，判斷不同溫度模式下，小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素。

使用PASS 15.0進(jìn)行樣本量計(jì)算，根據(jù)既往蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治患者住院時(shí)的溫度與缺血性卒中發(fā)生率的數(shù)據(jù)，在寒冷和溫暖模式下，小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的比例分別為55%和45%，而在兩種模式下的非輕型卒中發(fā)生率分別為40%和20%。將上述參數(shù)導(dǎo)入PASS 15.0軟件中計(jì)算。結(jié)果顯示需要至少入組258例患者才能滿足雙側(cè)檢驗(yàn)、顯著性為0.05、把握度95%的統(tǒng)計(jì)要求。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗(yàn)。使用多因素二分類Logistic回歸模型分析卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素及校正混雜因素。所有單因素分析中納入的危險(xiǎn)因素均納入多因素分析。使用Breslow-Day和Tarone’s檢驗(yàn)法分析不同溫度模式下糖尿病和HRHL與嚴(yán)重卒中的相關(guān)性是否存在異質(zhì)性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩種溫度模式下患者間的基線資料比較

2 結(jié)果

本研究共納入小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者361例，平均年齡63.9±12.8歲。男性240例，女性121例，其中溫暖組179例，寒冷組182例；輕型卒中組239例，非輕型卒中組122例。

2.1 寒冷組和溫暖組患者基線資料比較 寒冷組與溫暖組患者相比，高血壓比例較高，飲酒比例較低，發(fā)病時(shí)的NIHSS評(píng)分較高且非輕型卒中比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中嚴(yán)重程度的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 整體非輕型卒中組（122例）與輕型卒中組（239例）相比，年齡較高，處于寒冷溫度模式、高血壓、糖尿病和吸煙患者的比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

進(jìn)一步對(duì)小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行不同溫度模式的亞組分析。寒冷組182例患者中81例為非輕型卒中，101例為輕型卒中；非輕型卒中患者與輕型卒中患者相比，年齡較高，糖尿病和吸煙比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。溫暖組179例患者中，非輕型卒中41例，輕型卒中138例，非輕型卒中患者的高血壓、吸煙和HRHL比例高于輕型卒中患者，HDL-C水平低于輕型卒中患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.2.2 多因素分析 在整體研究人群中，溫度是卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素（OR 3.08，95%CI 1.52～6.24，P=0.002）。此外，糖尿?。∣R 2.81，95%CI 1.18～6.71，P=0.020）、H R H L（OR 1.91，95%CI 1.01～3.6 4，P=0.048）、吸煙（OR 4.39，95%CI 1.95～9.87，P＜0.001）、年齡（OR 1.03，95%CI 1.01～1.06，P=0.005）、HDL-C水平（OR 0.20，95%CI 0.04～0.94，P=0.041）也是卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素（表5）。

表2 兩種卒中嚴(yán)重程度患者間的基線資料比較

表3 寒冷溫度模式下非輕型卒中與輕型卒中患者的基線資料比較

在不同溫度模式下，使用多因素Logistic回歸模型分析與卒中嚴(yán)重程度相關(guān)的獨(dú)立影響因素。在寒冷溫度模式下，糖尿病（OR 3.73，95%CI 1.63～8.50，P=0.002）、吸煙（OR 3.85，95%CI 1.23～12.12，P=0.021）、年齡（OR 1.04，95%CI 1.01～1.07，P=0.012）是卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表6）。在溫暖溫度模式下，高血壓（OR 2.85，95%CI 1.07～7.57，P=0.03 6）、H R H L（OR 2.62，95%CI 1.04～6.64，P=0.042）、吸煙（OR 5.41，95%CI 1.67～17.49，P=0.005）、HDL-C水平（OR 0.10，95%CI 0.01～0.93，P=0.043）是卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表7）。

2.3 危險(xiǎn)因素在不同溫度模式下的效應(yīng)及交互作用分析 Breslow-Day和Tarone’s檢驗(yàn)法均提示糖尿病、HRHL的效應(yīng)在不同溫度模式下存在異質(zhì)性（表8）。分別用未校正、校正年齡和性別因素，校正所有卒中相關(guān)影響因素的二元Logistic回歸模型分析交互效應(yīng)大小。各模型下分析的結(jié)果顯示，糖尿病和HRHL的交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表9）。該結(jié)果提示，糖尿病和HRHL在不同溫度模式下對(duì)卒中嚴(yán)重程度的影響效應(yīng)可能存在差異，糖尿病在寒冷溫度模式下的影響效應(yīng)可能更大，而HRHL在溫暖溫度模式下的影響效應(yīng)可能更大。

表4 溫暖溫度模式下非輕型卒中與輕型卒中患者的基線資料比較

表5 卒中嚴(yán)重程度影響因素的多因素分析

表6 寒冷溫度模式下卒中嚴(yán)重程度影響因素的多因素分析

3 討論

本研究中盡量準(zhǔn)確地納入典型小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者，因卒中發(fā)病8 h內(nèi)的患者可能存在動(dòng)靜脈溶栓指征，本研究將其排除在入組標(biāo)準(zhǔn)外，選發(fā)病8～24 h的研究人群；因顱內(nèi)分支動(dòng)脈粥樣硬化性病變（branch atheromatous disease，BAD）在進(jìn)展性卒中中較常見，且發(fā)病機(jī)制不同于小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中，故排除住院期間發(fā)生進(jìn)展性卒中的患者；因合并心臟病患者中心源性腦栓塞較常見，為避免混雜因素，本研究也排除了此類患者。本研究結(jié)果提示，較低的溫度與小血管閉塞性缺血性卒中的嚴(yán)重程度可能存在相關(guān)性；另外，低溫可能是較嚴(yán)重的小血管閉塞性缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立影響因素，在不同溫度模式下，卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素可能不同。

表7 溫暖溫度模式下卒中嚴(yán)重程度影響因素的多因素分析

表8 糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式中的效應(yīng)異質(zhì)性分析

目前，寒冷溫度是否更易誘發(fā)缺血性卒中尚不明確，而寒冷溫度下增加特定類型缺血性卒中發(fā)生率，如小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中的研究更鮮有報(bào)道。基于國(guó)內(nèi)外支持低溫對(duì)卒中有影響的研究報(bào)道，考慮其可能的機(jī)制為，溫度劇烈降低時(shí)引起動(dòng)脈血管收縮，該效應(yīng)對(duì)寒冷溫度適應(yīng)性差的小動(dòng)脈更明顯[9]；寒冷誘發(fā)的小動(dòng)脈收縮加重了小血管分布區(qū)的血液功能障礙，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的卒中事件發(fā)生[10]。與本研究結(jié)論類似，韓國(guó)首爾的一項(xiàng)研究也報(bào)道了寒冷溫度與小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中相關(guān)的研究結(jié)果，該研究提示日最低氣溫與缺血性卒中發(fā)生率升高有關(guān)，尤其是在小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中這一亞型中[11]。

寒冷溫度除引起血管收縮外，還會(huì)導(dǎo)致血壓、血脂、血液黏滯度、血小板數(shù)量以及血糖水平的變化[12]。本研究在不同溫度條件下進(jìn)行Logistic回歸模型分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病、年齡在寒冷溫度模式中的效應(yīng)可能更重要；在溫暖溫度模式下，高血壓、HRHL、HDL-C的效應(yīng)可能更重要。針對(duì)不同溫度下卒中嚴(yán)重程度影響因素不同的機(jī)制推測(cè)，BAD可能發(fā)揮了重要作用。BAD是指由主干動(dòng)脈分出的穿支動(dòng)脈入口部發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管狹窄或閉塞[13]。小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中常見的特征，如腦白質(zhì)疏松、腦微出血發(fā)生率在BAD中較低，而其常常表現(xiàn)出大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中的特點(diǎn)[14]。因此，早期神經(jīng)功能惡化在BAD中較常見[15]。盡管本研究通過排除進(jìn)展性卒中患者來避免BAD患者的入組，但納入的隊(duì)列中仍可能混有BAD患者。此外，血糖與BAD的發(fā)生高度相關(guān)，而高血壓、高脂血癥的發(fā)生與BAD之間的相關(guān)性較小[16]?；诒狙芯康慕Y(jié)果推測(cè)，在寒冷條件下，BAD發(fā)生的比例可能更高，而在溫暖條件下BAD發(fā)生的比例可能有所降低。針對(duì)糖尿病和HRHL在不同溫度模式下不同效應(yīng)的可能機(jī)制，考慮寒冷溫度模式下，血脂水平一定程度的升高對(duì)抵御寒冷誘發(fā)的血管收縮可能存在積極作用，而糖尿病患者在寒冷溫度模式下對(duì)血管損傷的耐受性可能更小。

表9 糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式中交互作用分析

本研究存在以下不足：首先，入組患者數(shù)量較少，且為單中心研究，數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚；其次，本研究未校正重要的混雜因素，如濕度、細(xì)顆粒物2.5、溫度對(duì)患者行為習(xí)慣的影響等；最后，本研究?jī)H針對(duì)住院患者的臨床資料進(jìn)行分析，未納入門診患者及蘇州市其他地區(qū)的患者數(shù)據(jù)。因此，未來還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并通過多中心研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論的可靠性。

【點(diǎn)睛】本研究對(duì)寒冷和溫暖兩種氣溫模式下小動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果提示，寒冷氣溫可能加重此類患者的卒中嚴(yán)重程度，糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式下對(duì)卒中嚴(yán)重程度的影響效應(yīng)存在差異。