1.深圳大學(xué)總醫(yī)院影像科(廣東 深圳 518000)

2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(廣東 珠海 519000)

劉玉蒙1 許澤清2,* 唐彩華2仲月紅2

近年來肝膽系惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，在中國(guó)每年此病的新增病例占全世界的55%，其中膽管細(xì)胞癌已成為肝膽系惡性腫瘤的第二位腫瘤，約占10%～15%，其發(fā)病率約為0.5/10萬～1.2/10萬，以男性為多見，稍多于女性[1]。膽管細(xì)胞癌根據(jù)發(fā)病部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌[2-5]，其中肝門部膽管癌和膽總管癌在解剖學(xué)上的分界為膽囊管開口，術(shù)前影像有時(shí)無法辨別，本研究將二者作為整體來研究。盡管膽管癌的治療手段不斷改進(jìn)，但預(yù)后仍不理想，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的主要原因，因此術(shù)前準(zhǔn)確的分期以及對(duì)病灶侵襲能力的預(yù)測(cè)，是臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的關(guān)鍵。研究表明，病灶對(duì)18F-FDG的攝取程度與腫瘤細(xì)胞的增殖活性、分化程度、微血管密切相關(guān)[3]，并且腫瘤自身的轉(zhuǎn)移潛能與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)[4]，提示腫瘤對(duì)18F-FDG的攝取能力在一定程度上可以反映腫瘤的生物學(xué)行為。

本研究回顧性分析2010年6月至2018年1月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院因懷疑肝外膽管癌而進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查的患者資料，應(yīng)用單因素和多因素分析方法，分析肝外膽管癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，討論18F-FDG PET/CT顯像預(yù)測(cè)肝外膽管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要的危險(xiǎn)因素，并探尋原發(fā)灶的TSUVmax及T/B在鑒別診斷肝外膽管癌有無轉(zhuǎn)移的最佳臨界值。

1 材料與方法

1.1 一般資料 以2010年6月至2018年1月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院因懷疑肝外膽管癌而行18F-FDG PET/CT檢查的患者57例為研究對(duì)象；肝外膽管膽管癌無轉(zhuǎn)移組29例，男18例，女11例，年齡約為36～87歲，平均年齡(63.21±12.28)歲；肝外膽管膽管癌有轉(zhuǎn)移組28例，男17例，女11例，年齡約為26～88歲，平均年齡(58.43±19.29)歲。收集患者血清腫瘤標(biāo)記物CA199、CEA等資料，監(jiān)測(cè)時(shí)間均為術(shù)前或治療前，并且與18F-FDG PET/CT的檢查時(shí)間較一致，在一周內(nèi)進(jìn)行。所有病例均經(jīng)臨床治療隨訪和(或)手術(shù)切除或穿刺活檢送病理證實(shí)。所有患者均有不同形式的臨床表現(xiàn)：腹痛、腹脹、腹部不適、身目黃染、皮膚瘙癢、納差、消瘦等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：懷疑肝外膽管癌而行18F-FDG PET/CT檢查且臨床資料完整者；18F-FDG PET/CT檢查前未進(jìn)行手術(shù)、放療、化療及抗炎等任何治療；最終結(jié)果得到病理或隨訪、臨床確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整者；檢查前經(jīng)過治療的。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 PET/CT顯像：儀器為荷蘭Philips的GEMINI GXL-16型PET/CT儀，18F-FDG 由IBACyclone10/5型回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞95%，檢查前所有患者均禁食6～8h，指尖血糖濃度控制在11.1mmol/L以下，經(jīng)前臂淺靜脈注射18F脫氧葡萄糖，劑量為0.15mCi/kg?；颊咴谧⑸滹@像劑前、注射顯像劑30min后及臨近掃描時(shí)均需飲質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%的甘露醇300mL。注射顯像劑后囑患者平靜休息60～90min，并囑患者排尿后先進(jìn)行全身CT掃描，掃描范圍為顱底至股骨中段。掃描參數(shù)：電壓120kV，電流140mAs。然后在同一范圍用三維模式采集PET圖像，6～7個(gè)床位，按3min/床位進(jìn)行PET掃描，機(jī)器自動(dòng)利用CT數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正、圖像重建和融合。圖像采用有序子集最大期望值迭代法重建，最終得到CT、PET、PET/CT融合圖像及三維圖像。

1.2.2 圖像分析18F-FDG PET/CT圖像分別由2名主治以上的經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行半定量分析。半定量分析法：選取PET影像中原發(fā)灶攝取最高的層面，采用興趣區(qū)(ROI)勾畫病灶輪廓，由計(jì)算機(jī)生成最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值TSUVmax；并取肝右后葉下段避開大血管區(qū)域，利用同樣的方法獲得肝臟BSUVmax，計(jì)算病灶與肝實(shí)質(zhì)本底攝取比值T/B。本研究獲得的TSUVmax、T/B比值為2位主治醫(yī)師測(cè)得的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行分析前各組數(shù)據(jù)均先進(jìn)行F檢驗(yàn)和正態(tài)性檢驗(yàn)，均滿足方差齊性和正態(tài)性分布，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，定量資料兩者之間的比較采用t檢驗(yàn)；采用單因素分析膽管癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量采用逐步向前法建立logistic回歸方程，變量引入水準(zhǔn)設(shè)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.1，建立回歸模型，分析危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。ROC曲線分析原發(fā)灶TSUVmax及T/B在鑒別診斷肝外膽管癌有無轉(zhuǎn)移的最佳臨界值。

2 結(jié) 果

2.1 PET/CT顯像結(jié)果分析 57例肝外膽管癌中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的有28例，其中26例膽管癌原發(fā)灶表現(xiàn)為FDG高攝取，2例表現(xiàn)較低攝??；均有局部區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中并有4例伴有腹膜轉(zhuǎn)移，2例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。29例肝外膽管癌無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

典型病例影像圖見圖1和圖2。其中67歲女性患者，PET/CT顯像分析顯示：膽總管胰上段管壁增厚并管腔狹窄，可見FDG異常濃聚，SUVmax約為3.9，術(shù)后病理為腺癌，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(圖1)。26歲男性患者，PET/CT顯像分析顯示：左、右肝管匯合部至膽總管胰腺段管壁全程不均勻、環(huán)形增厚，并可見壁結(jié)節(jié)，密度不均勻，內(nèi)可見點(diǎn)狀、小斑片狀鈣化影，可見異常FDG濃聚，SUVmax為5.2，術(shù)后病理為腺癌并廣泛轉(zhuǎn)移(圖2)。

2.2 單因素分析結(jié)果 由表1可知，肝外膽管癌的轉(zhuǎn)移與患者有黃疸相關(guān)(P＜0.05)，而與患者性別、病程、CEA、CA199升高、病變部位、病變范圍、膽管壁有無軟組織、近段膽管擴(kuò)張程度無關(guān)(P＞0.05)。由表2可知，肝外膽管癌轉(zhuǎn)移與T/B、CA199水平相關(guān)(P＜0.05)，與年齡、TSUVmax、CEA水平、軟組織大小無關(guān)。

2.3 多因素分析結(jié)果 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(有黃疸、T/B、CA199)納入多因素Logistic回歸分析(表3)，以轉(zhuǎn)移與否(0=非轉(zhuǎn)移，1=轉(zhuǎn)移)Y為因變量，以有黃疸、T/B、CA199為自變量，分別以X1、X2、X3 表示，采用逐步向前法進(jìn)行逐步回歸分析，對(duì)各因素進(jìn)行進(jìn)一步篩選，結(jié)果顯示，T/B比值為腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，偏回歸系數(shù)為4.663，P值為0.02。

表1 膽管癌無轉(zhuǎn)移組與膽管癌有轉(zhuǎn)移組檢驗(yàn)結(jié)果[n(%)]

表1 膽管癌無轉(zhuǎn)移組與膽管癌有轉(zhuǎn)移組檢驗(yàn)結(jié)果[n(%)]

項(xiàng)目 無轉(zhuǎn)移組(29例) 有轉(zhuǎn)移組(28例) χ2 P性別 男 18(62.1) 17(60.7) 0.01 0.92女 11(37.9) 11(39.3)病程 慢性 16(55.2) 21(75) 2.46 0.12急性 13(44.8) 7(25)有無黃疸 無 7(24.1) 0(0) 7.70 0.01有 22(75.9) 28(100)CEA 不升高 22(75.9) 17(60.7) 1.51 0.22升高 7(24.1) 11(39.3)CA199 不升高 9(31) 5(17.9) 1.34 0.25升高 20(69) 23(82.1)部位 肝門部 19(65.5) 14(50.0) 3.03 0.39膽總管上段 3(10.3) 2(7.1)膽總管下段 6(20.7) 8(28.6)膽總管全段 1(3.4) 4(14.3)廣泛或局限 局限 28(96.6) 23(82.1) 3.14 0.08廣泛 1(3.4) 5(17.9)有無軟組織 無 6(20.7) 5(17.9) 0.07 0.79有 23(79.3) 23(82.1)近段膽管擴(kuò)張 輕度 11(37.9) 13 (46.4) 0.42 0.52明顯 18(62.1) 15(53.6)

表2 分析膽管癌無轉(zhuǎn)移組與膽管癌有轉(zhuǎn)移組t檢驗(yàn)結(jié)果

表3 logistic分析肝外膽管癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

圖1 典型病例1影像圖。圖2 典型病例2影像圖。

2.4 ROC曲線分析結(jié)果 由圖3可知，TSUVmax鑒別診斷膽管癌有無轉(zhuǎn)移的最佳臨界值為4.1，曲線下面積為0.60，以最佳臨界值診斷膽管癌轉(zhuǎn)的靈敏度為73.9%、特異度為64.7%、準(zhǔn)確性為68.4%；T/B比值診斷膽管癌的最佳臨界值為1.8，AUC為0.66，以最佳臨界值診斷膽管癌轉(zhuǎn)的靈敏度為82.3%、特異度為62.5%、準(zhǔn)確性為68.4%。

圖3 ROC曲線分析。注：18F-FDG PET/CT的TSUVmax(藍(lán)色)、T/B比值(綠色)在膽管癌無轉(zhuǎn)移與膽管癌轉(zhuǎn)移組的鑒別診斷效能，最佳臨界值分別為4.1、1.8，曲線下面積分別為0.60、0.66。

3 討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移與否是影響肝外膽管癌患者預(yù)后的重要因素，對(duì)于指導(dǎo)臨床選擇治療方案至關(guān)重要。周海軍等[5]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的癌基因表達(dá)譜極為相似，說明腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能在原發(fā)瘤階段即已獲得。因此分析膽管癌轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素顯得尤為重要，可為臨床干預(yù)提供指導(dǎo)。

18F-FDG是葡萄糖的類似物，大部分惡性腫瘤代謝活躍，由PET顯像探測(cè)病變的SUVmax可以很好地反映葡萄糖的代謝率，研究報(bào)道PET可以早期發(fā)現(xiàn)肉眼不可見的惡性病灶及對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)有明顯優(yōu)勢(shì)[6]，并可以從分子水平無創(chuàng)地了解病變的代謝、功能等信息，進(jìn)行推測(cè)腫瘤預(yù)后[7]。腫瘤SUVmax越高，患者的預(yù)后愈差，這已經(jīng)在其他部位的腫瘤(如鼻咽癌、肺癌等)中得到證實(shí)[8-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)膽管癌轉(zhuǎn)移與患者黃疸、T/B、CA199相關(guān)，故認(rèn)為影響膽管癌轉(zhuǎn)移的主要因素包括患者黃疸、原發(fā)灶T/B、血清CA199水平。膽管癌轉(zhuǎn)移組的血清CA199(2972.53±4261.12)高于膽管癌無轉(zhuǎn)移組(942.68±1545.59)。膽管癌轉(zhuǎn)移組的患者出現(xiàn)黃疸癥狀的構(gòu)成比高于膽管癌無轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論也比較符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的當(dāng)患者處于晚期膽管癌時(shí)會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性加重的黃疸癥狀。而兩組間在形態(tài)學(xué)方面(病變部位、范圍、膽管壁有無結(jié)節(jié)或腫塊、近段膽管擴(kuò)張程度)無顯著差異，因此形態(tài)學(xué)上的改變不能作為判斷肝外膽管癌有無轉(zhuǎn)移的因素。

通過多因素分析發(fā)現(xiàn)T/B比值是膽管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這與Hofele等[9]、楊衿記等[10]的研究結(jié)果較一致，認(rèn)為原發(fā)灶FDG 攝取增高可以作為預(yù)后的獨(dú)立、重要的因素。本研究認(rèn)為T/B比值是獨(dú)立于患者有黃疸癥狀、CA199水平最重要的危險(xiǎn)因素。此外，本研究結(jié)果顯示，TSUVmax不是肝外膽管癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，分析原因?yàn)門SUVmax受到許多因素的影響，如患者的空腹血糖水平、患者的體形、注射藥物采集時(shí)間間隔、圖像的采集模式及重建模式等，以上因素影響18F-FDG的攝取，所以T/B比值更具有客觀性。

本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，TSUVmax＝4.1時(shí)，TSUVmax的曲線下面積為0.601，此時(shí)診斷肝外膽管癌轉(zhuǎn)移的靈敏度73.9%、特異度64.7%、準(zhǔn)確性68.4%；T/B比值＝1.8時(shí)，T/B比值的曲線下面積為0.66，此時(shí)診斷肝外膽管癌轉(zhuǎn)移的靈敏度82.3%、特異度62.5%、準(zhǔn)確性68.4%。因此當(dāng)TSUVmax＞4.1、T/B比值＞1.8時(shí)，高度提示膽管癌合并轉(zhuǎn)移可能，建議手術(shù)時(shí)注意周圍淋巴結(jié)清掃或擴(kuò)大切除范圍，以及術(shù)后采取預(yù)防性的放療或化療或密切隨訪降低出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能，從而提高患者的生存率。

綜上所述，患者有黃疸、原發(fā)灶T/B、血清CA199是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的重要因素，其中原發(fā)灶T/B是轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，將為臨床預(yù)后和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療提供幫助。而其他相關(guān)因素及在病理類型的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。