楊利麗，潘兆軍，王靜，盧秀麗

(淮安市婦幼保健院，江蘇淮安 223002)

先天性巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是胎兒主要宮內(nèi)感染之一，活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.6%～0.7%[1-2]。CMV宮內(nèi)感染可導(dǎo)致胎兒畸形、智力低下和發(fā)育遲緩等，嚴(yán)重者可引起全身性感染，可并發(fā)先天性或遲發(fā)性非遺傳性感音神經(jīng)性耳聾。研究顯示，更昔洛韋可以減少CMV感染引起的感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[3]。目前國(guó)內(nèi)多應(yīng)用更昔洛韋靜脈給藥治療先天性巨細(xì)胞病毒感染。靜脈用藥需要長(zhǎng)期住院，存在長(zhǎng)期建立靜脈通道不方便的缺點(diǎn)，對(duì)新生兒患者更是如此。已有纈更昔洛韋(valganciclovir)口服作為先天性巨細(xì)胞病毒感染的經(jīng)驗(yàn)性治療[4]，而國(guó)內(nèi)很少有應(yīng)用纈更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染的報(bào)道。本研究對(duì)1例先天性巨細(xì)胞病毒感染新生兒使用纈更昔洛韋口服治療，取得較好療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患兒，女，出生13 h，因納差伴反應(yīng)差半天入院，G2P1孕40周經(jīng)陰道分娩，Apgar評(píng)分8～9分，羊水清。入院查體：T 36.6 ℃，P 123次/分，R 45次/分，血壓 90/52 mm Hg，體質(zhì)量2.86 kg，頭圍34 cm，胸圍32 cm，身長(zhǎng)49 cm，神志清，反應(yīng)差，呼吸平穩(wěn)，面部可見(jiàn)少許出血點(diǎn)，前囟平、軟，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，未聞及明顯雜音，腹平軟，肝肋下1.5 cm，軟，無(wú)壓痛，脾肋下未及，四肢肌張力減弱，原始反射減弱。孕33周起多次胎兒超聲提示雙側(cè)側(cè)腦室增寬。孕母未進(jìn)行巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒及弓形蟲(chóng)感染等相關(guān)檢查(Torch檢查)?；純喝朐汉箢^顱超聲：雙側(cè)腦室裂隙狀，腦中線居中，腦溝回顯示清晰，雙側(cè)脈絡(luò)叢呈“雙頭征”，左側(cè)腦室后角寬約2.0 cm，右側(cè)腦室后角寬約2.3 cm，左側(cè)室管膜下見(jiàn)1.1 cm×0.7 cm無(wú)回聲區(qū)。血常規(guī)：血紅蛋白159 g/L，紅細(xì)胞4.47×1012/L，白細(xì)胞15.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比53.3%，淋巴細(xì)胞百分比40.0%，血小板335×109/L。C反應(yīng)蛋白0.9 mg/L。輸血相關(guān)四項(xiàng)檢測(cè)均陰性。Torch檢查：CMV-IgM、IgG均陽(yáng)性，余均陰性。血培養(yǎng)：無(wú)菌生長(zhǎng)。腦脊液常規(guī)：糖2.0 mmol/L，氯119.4 mmol/L，潘氏試驗(yàn)+++，有核細(xì)胞5×109/L，紅細(xì)胞2.533×1012/L。腦脊液培養(yǎng)：無(wú)菌生長(zhǎng)。腦脊液CMV-DNA PCR <500 copies/L。尿CMV-DNA PCR 3.52×107copies/L。聽(tīng)力篩查：瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射(transient evoked otoacoustic emission，TEOAE)、自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)(automated auditory brainstem response，AABR)均未通過(guò)。頭顱CT平掃：雙側(cè)大腦半球髓質(zhì)密度稍減低，大腦皮髓質(zhì)分界欠清，局部腦皮質(zhì)稍增厚，兩側(cè)側(cè)腦室旁見(jiàn)點(diǎn)狀高密度影，右側(cè)明顯，見(jiàn)圖1。側(cè)腦室明顯增大，以后角明顯。眼底篩查：未見(jiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎?；純耗赣H分娩后檢查血清CMV-IgM、IgG均陽(yáng)性?；純涸\斷為先天性巨細(xì)胞病毒感染。

注：箭頭處為鈣化點(diǎn)

1.2 治療方法

家長(zhǎng)簽署口服纈更昔洛韋治療新生兒先天性巨細(xì)胞病毒感染同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。纈更昔洛韋(萬(wàn)賽維，羅氏藥業(yè))根據(jù)文獻(xiàn)[5]調(diào)制成混懸液，每次16 mg/kg口服，每12 h一次，并根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整藥量，門(mén)診隨診每周1次。治療期間每周監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、頭圍、血常規(guī)、每1～2周監(jiān)測(cè)肝功能、尿CMV載量，間斷監(jiān)測(cè)血清CMV載量。6月齡時(shí)檢查頭顱磁共振成像(MRI)和腦干聽(tīng)性誘發(fā)電位。

2 結(jié)果

2.1 臨床轉(zhuǎn)歸

患兒治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，納乳好(配方奶喂養(yǎng))，無(wú)明顯嘔吐，體質(zhì)量和頭圍增長(zhǎng)良好(在同胎齡、同性別的25～50百分位)?；純?個(gè)月時(shí)體檢抬頭好，扶物能獨(dú)坐，對(duì)聲音有反應(yīng)。治療前后體質(zhì)量、頭圍變化情況見(jiàn)表1。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患兒治療前5周粒細(xì)胞均在正常范圍，第6周時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥(450×106/L)，治療結(jié)束1周后復(fù)查恢復(fù)正常。血小板和血清直接膽紅素一直在正常范圍。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在第2周時(shí)略高于正常范圍(50 U/L)，其他時(shí)間在正常范圍。纈更昔洛韋治療后尿液中和血液中病毒載量均明顯下降，到6周療程結(jié)束時(shí)尿液中和血液中CMV-DNA均未檢出。6月齡時(shí)尿液病毒載量為3.25×103/L。治療前后中性粒細(xì)胞、血小板、直接膽紅素、ALT及病毒載量變化情況見(jiàn)表1。

表1 治療前后體質(zhì)量、頭圍、檢驗(yàn)指標(biāo)及病毒載量變化情況

2.2.2 頭顱超聲及核磁共振 2月齡時(shí)頭顱超聲示雙側(cè)腦室裂隙狀，腦中線居中，腦溝回顯示清晰，雙側(cè)脈絡(luò)叢形態(tài)回聲未見(jiàn)異常，左側(cè)寬約2.0 cm，右側(cè)寬約1.2 cm，第3、4腦室不擴(kuò)張。6月齡時(shí)頭顱MRI提示腦室增大，腦皮質(zhì)發(fā)育不良，大腦白質(zhì)髓鞘化延遲，見(jiàn)圖2。

A：T1加權(quán)像 B：T2加權(quán)像

2.2.3 腦干聽(tīng)性誘發(fā)電位 6月齡時(shí)腦干聽(tīng)性誘發(fā)電位，左耳閾值50 db，右耳97 db下未見(jiàn)明顯分化v波。

3 討論

有癥狀的先天性巨細(xì)胞病毒感染新生兒靜脈使用更昔洛韋治療可改善其聽(tīng)力和發(fā)育結(jié)局[6]。更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染治療時(shí)需要6周以上的療程，住院時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高，長(zhǎng)期用藥往往需要留置中心靜脈置管，患兒易出現(xiàn)繼發(fā)中心靜脈置管相關(guān)性感染，增加了治療風(fēng)險(xiǎn)。由于生物利用度低，口服更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染效果欠佳?？诜i更昔洛韋已用于預(yù)防和治療移植患者的巨細(xì)胞病毒感染[7]。在口服吸收過(guò)程中，纈更昔洛韋轉(zhuǎn)化為更昔洛韋，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，靜脈注射更昔洛韋6 mg/kg和口服纈更昔洛韋16 mg/kg，每日2次，新生兒的血漿濃度相似[8-9]。

本例患兒纈更昔洛韋治療后尿液中和血液中病毒載量均明顯下降，到6周療程結(jié)束時(shí)尿液中和血液中CMV-DNA均未檢出。每天2次口服16 mg/kg的纈更昔洛韋對(duì)先天性巨細(xì)胞病毒感染新生兒有抑制病毒復(fù)制的作用，與既往靜脈使用更昔洛韋的療效相似。由于費(fèi)用、可能的致癌性、致畸性和人類(lèi)生育能力受損等原因，纈更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染的療程尚未統(tǒng)一，大部分文獻(xiàn)報(bào)道療程為6周，也有研究提示纈更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染6個(gè)月與6周相比，短期內(nèi)聽(tīng)力改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但長(zhǎng)期聽(tīng)力和發(fā)育結(jié)果略有改善[4]，因此纈更昔洛韋治療的療程仍需進(jìn)一步的研究。纈更昔洛韋的不良反應(yīng)與更昔洛韋類(lèi)似，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥，20%～60%的患者會(huì)出現(xiàn)，且在停藥后或暫時(shí)中斷治療后可恢復(fù)正常[4，10]。有研究顯示在治療的前6周中，接受口服纈更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染者中3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于接受靜脈注射更昔洛韋6周的先天性巨細(xì)胞病毒感染者，可能是口服纈更昔洛韋治療與更昔洛韋靜脈內(nèi)給藥相比，靜脈內(nèi)給藥的更昔洛韋最大藥物濃度更高[4]。本例患者在治療的最后1周出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥(450×106/L)，治療結(jié)束1周后復(fù)查恢復(fù)正常。本例患者治療6個(gè)月后左耳聽(tīng)力有恢復(fù)，臨床隨訪患兒對(duì)聲音反應(yīng)尚好，神經(jīng)與體格發(fā)育與同齡兒相似。用口服纈更昔洛韋替代新生兒靜脈注射更昔洛韋治療先天性巨細(xì)胞病毒感染是可行的，大部分治療在門(mén)診即可完成，且纈更昔洛韋抑制CMV病毒血癥能節(jié)省成本，但由于總體研究樣本量少，因此需要進(jìn)一步的研究確定最佳劑量、療程，以達(dá)到最好的療效和安全性。另外更昔洛韋對(duì)性腺有毒性作用，在動(dòng)物模型中具有致癌作用，盡管尚未在人體中觀察到這些毒性作用，但在使用纈更昔洛韋治療前需要明確告知。