陳良文 綜述，程茜 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

維生素D主要包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。人體內(nèi)維生素D主要來(lái)源是紫外線(xiàn)照射皮膚，由皮膚基底層的7-脫氫膽骨化醇轉(zhuǎn)化為膽骨化醇，也可以通過(guò)食物獲取一部分。其生化作用通過(guò)肝臟和腎臟羥化形成活性代謝產(chǎn)物1，25二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]實(shí)現(xiàn)。1,25(OH)2D3是一種類(lèi)固醇激素，是核轉(zhuǎn)錄因子家族成員，既往研究主要關(guān)注其與礦物質(zhì)代謝的關(guān)系，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，維生素D存在于許多器官組織中，不僅對(duì)細(xì)胞分化和增殖發(fā)揮重要作用，還與一些疾病的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系。特別是最近一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、帕金森病(PD)、孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)、阿爾茨海默病(AD)、抑郁癥、精神分裂癥等在流行病學(xué)和分子遺傳學(xué)研究中呈現(xiàn)出的與維生素D相關(guān)性，使人們?nèi)找嬷匾暰S生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用以及與大腦發(fā)育和功能的關(guān)系。

1 大腦中維生素D的來(lái)源

維生素D作為一種脂溶性維生素可透過(guò)血-腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，亦可在腦內(nèi)自身合成[1]。人類(lèi)腦神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞胞漿中可表達(dá)維生素D合成代謝的關(guān)鍵酶基因25羥化酶基因(CYP27A1)、1-α羥化酶基因(CYP27B1)[2]。體外實(shí)驗(yàn)[3]表明，維生素D可以在神經(jīng)元中經(jīng)25羥化酶作用轉(zhuǎn)化為 25羥基維生素D[25(OH)D]，再經(jīng)過(guò)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中的1-α羥化酶作用將25(OH)D3轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1,25(OH)2D3，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。24羥化酶是維生素D分解代謝的關(guān)鍵酶，存在于人腦中的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中[3]，在它的作用下 1,25(OH)2D3逐步分解，從而調(diào)控1,25(OH)2D3在腦內(nèi)濃度，提示維生素D可以通過(guò)自分泌或旁分泌形式在腦內(nèi)發(fā)揮一定作用。

大腦被認(rèn)為是維生素D的靶器官，源于維生素D受體(VDR)在大腦中的發(fā)現(xiàn)。VDR是核受體超家族成員之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及尸檢分析表明，VDR廣泛分布于成人及齲齒類(lèi)動(dòng)物的大腦皮質(zhì)、黑質(zhì)、海馬體、杏仁核、丘腦及下丘腦等處[4-5]，且主要位于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核中。活性維生素D發(fā)揮作用的途徑包括基因組作用和非基因組作用，基因組作用是通過(guò)配體1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合后，VDR被激活而發(fā)生異構(gòu)，使其與配體結(jié)合更穩(wěn)定，同時(shí)與維甲酸X受體(RXR)結(jié)合形成異二聚體[1,25(OH)2D3-VDR-RXR]，該復(fù)合物形成后，它與靶基因的維生素D反應(yīng)元件(VDRE)高親和力結(jié)合，并招募多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，從而增強(qiáng)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。而非基因組通過(guò)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起一些快速的生物學(xué)效應(yīng)，近些年發(fā)現(xiàn)的維生素D結(jié)合受體蛋白(1,25 D3-MARRS)參與了維生素D的非基因組作用[6]，該蛋白在新生和成年大鼠腦中均可被檢測(cè)到[7]。

2 在腦發(fā)育、腦疾病中的影響

早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，孕期大鼠維生素D缺乏可以導(dǎo)致出生后大鼠出現(xiàn)腦形態(tài)的改變，如腦體積增大、側(cè)腦室體積異常變大和皮質(zhì)變薄[8]。維生素D在許多組織(包括神經(jīng)細(xì)胞)中表現(xiàn)出其抗增殖、促分化和促凋亡作用[9]。相應(yīng)的，缺乏維生素D可導(dǎo)致發(fā)育中大腦的多個(gè)區(qū)域中增殖水平增加和細(xì)胞凋亡減少[10]。此外，維生素D缺乏還導(dǎo)致成年海馬的神經(jīng)元產(chǎn)生減少[11]。這些發(fā)現(xiàn)提供的一些證據(jù)表明維生素D缺乏與腦形態(tài)改變相關(guān)，這些改變可對(duì)整個(gè)生命周期造成影響。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕鼠維生素D缺乏其后代在早年就表現(xiàn)出一些異常，包括學(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題以及梳理行為[12-13]。

Freedman R等[14]對(duì)產(chǎn)前營(yíng)養(yǎng)素和兒童情緒發(fā)育以及多年后的精神疾病進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，懷孕期間的營(yíng)養(yǎng)素維生素D充足，可以降低后代精神分裂癥和其他精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，越來(lái)越多的流行病學(xué)研究也將維生素D狀況與腦部疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)。有研究[15]顯示，無(wú)論是在子宮內(nèi)還是生命早期，血清25-羥維生素D濃度較高可以降低孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16-18]表明，1,25(OH)2D3可以降低阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)水平，從而降低小鼠模型中的淀粉樣β(Ab)水平。而對(duì)于帕金森病，維生素D補(bǔ)充劑已應(yīng)用于帕金森病患者的多個(gè)臨床試驗(yàn)中[19]，其依據(jù)是在帕金森病的動(dòng)物模型中，維生素D被證明可抑制多巴胺(DA)神經(jīng)元的死亡，并增加DA的產(chǎn)生[20]。此外，維生素D缺乏還與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥[21]、抑郁癥[22]、精神分裂癥[23]等腦部疾病存在一定聯(lián)系，提示維生素D可調(diào)節(jié)大腦發(fā)育，并保護(hù)大腦[24]。

3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用

3.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用

神經(jīng)細(xì)胞的正常分化需要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的誘導(dǎo)，Eyles D等[8]發(fā)現(xiàn)，母孕期缺乏維生素D的子鼠伴隨著神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)含量降低。NGF是海馬神經(jīng)元和皮層神經(jīng)元存活的必需分子[25]。Shirazi H A等[26]發(fā)現(xiàn)，活性維生素D可以通過(guò)基因組途徑上調(diào)NGF、GDNF的表達(dá)。此外，活性維生素D還可以上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等的表達(dá)[26-27]。在體外實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)維生素D干預(yù)過(guò)的海馬組織，神經(jīng)元突觸的生長(zhǎng)速度顯著增加[28]。

3.2 抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧類(lèi)自由基(ROS)和/或活性氮類(lèi)自由基(RNS)產(chǎn)生過(guò)多，在腦內(nèi)可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷及促進(jìn)細(xì)胞凋亡。ROS包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫等，RNS包括一氧化氮(NO)、二氧化氮和過(guò)氧化亞硝酸鹽等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化損傷在A(yíng)D發(fā)生發(fā)展中存在重要作用，在A(yíng)D患者腦內(nèi)可以觀(guān)察到ROS和RNS介導(dǎo)的損傷[29]。此外，在A(yíng)SD兒童血漿中，一氧化氮和過(guò)氧化氫濃度亦顯著增高[30]。

Garson E等[31]研究顯示，活性維生素D可以上調(diào)谷胱甘肽生物合成的分子谷氨酸半胱氨酸連接酶和谷胱甘肽還原酶[32]，從而調(diào)節(jié)大腦中重要的抗氧化劑還原性谷胱甘肽的含量。還原性谷胱甘肽可以保護(hù)體內(nèi)酶蛋白巰基不被氧化、滅活而保證能量代謝和細(xì)胞利用。不僅如此，活性維生素D還可以通過(guò)降低一氧化氮合酶(iNOS)[33]，從而減少NO的產(chǎn)生。而大量的NO導(dǎo)致過(guò)氧亞硝酸鹽合成增加，從而損傷線(xiàn)粒體并干擾細(xì)胞能量代謝，還可導(dǎo)致一系列酶的失活，從而對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞造成損傷。

3.3 抗炎作用

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的天然衛(wèi)士，在受到外源性物質(zhì)、神經(jīng)元碎屑及神經(jīng)系統(tǒng)損傷等刺激后，可被激活，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的吞噬功能，還可伴隨著促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的產(chǎn)生。有研究[34]顯示，維生素D的缺乏會(huì)降低小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬率和細(xì)胞內(nèi)殺傷率。此外，在多發(fā)性硬化(MS)、帕金森病、ASD、AD的患者腦組織中均可發(fā)現(xiàn)被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。Boontanrart M等[35]發(fā)現(xiàn)，活性維生素D可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子IL-10，IL-10 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3(SOCS3)的表達(dá)而降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。該研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)干擾素γ(INF-γ)、脂多糖(LPS)誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可增加VDR和CYP27B1的表達(dá)，使小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)維生素D更敏感[35]。因此認(rèn)為維生素D可以通過(guò)以上途徑發(fā)揮抗炎作用。

4 在神經(jīng)信號(hào)傳遞中的作用

5-羥色胺(5-HT)在腦發(fā)育過(guò)程中起著重要的神經(jīng)形成和神經(jīng)分化作用。有研究[36]證實(shí)，活性維生素D可以促進(jìn)腦內(nèi)5-TH合成酶色氨酸羥化酶2(TPH2)基因轉(zhuǎn)錄，從而增加腦內(nèi)5-TH含量。谷氨酸和γ氨基丁酸(GABA)是腦內(nèi)重要的神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，與腦內(nèi)廣泛的突觸傳遞有關(guān)，谷氨酸由谷氨酸脫羧酶65(GAD65)和谷氨酸脫羧酶67(GAD67)代謝為GABA。Jiang P等[37]發(fā)現(xiàn)，服用維生素D可以增加前額葉皮質(zhì)、扣帶回前皮質(zhì)和海馬中GABA的合成，在邊緣區(qū)和海馬GAD65和GAD67也有上調(diào)。

多巴胺在情緒調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)控制領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用[38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺乏維生素D的新生大鼠中，多巴胺的轉(zhuǎn)換減少，伴隨著多巴胺分解代謝酶兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的降低[8]?；钚跃S生素D可以提高人骨髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株(SH-SY5Y，衍生于人神經(jīng)母細(xì)胞)中COMT基因的表達(dá)，它還能促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺合成酶酪氨酸羥化酶及一些多巴胺代謝物(高香草酸和3-甲氧基酪胺)，從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺含量。

5 神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用

幾乎所有免疫細(xì)胞中都存在維生素D受體，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。因此，活性維生素D有可能直接作用于上述細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。小膠質(zhì)細(xì)胞在腦中可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫作用，活性維生素D可以通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)[39]表明，活性維生素D可以上調(diào)輔助性T細(xì)胞2(Th2)，同時(shí)抑制輔助性T細(xì)胞1(Th1)?；钚跃S生素D能影響活化T細(xì)胞的分化，能抑制Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)，減少細(xì)胞因子IL-2和INF-γ的分泌，促進(jìn)Th2細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫耐受反應(yīng)，增加IL-4及IL-10的分泌。此外，活性維生素D還可作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，Treg細(xì)胞是免疫抑制細(xì)胞，可抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)[39]。因此認(rèn)為維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中有調(diào)控腦發(fā)育、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)、神經(jīng)遞質(zhì)合成和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)等重要作用，目前認(rèn)為維生素D是一種人體必需的神經(jīng)類(lèi)固醇，參與大腦復(fù)雜的功能活動(dòng)。闡明維生素D缺乏對(duì)基因表達(dá)組織的特異性后果、維生素D如何影響疾病風(fēng)險(xiǎn)，尋找更多維生素D與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病關(guān)系的直接證據(jù)應(yīng)是今后研究的方向。