周吉華 陳 揚(yáng) 陳偉明 周淵峰 沈全力 張 羿 陸國平

發(fā)達(dá)國家兒童腦卒中(IS)的年發(fā)病率為3.0～25.0/10萬(含新生兒)[1]；中國香港地區(qū)兒童動脈IS的年發(fā)病率為1.5/10萬[2]。加拿大兒童腦卒中登記處資料顯示，中位隨訪時間為2.9年時，兒童腦卒中特異性死亡率為5%，出院后遺留輕、中及重度神經(jīng)功能障礙的動脈IS患兒分別占36%、23%及10%[3]。目前尚缺乏可以準(zhǔn)確評價IS嚴(yán)重程度和預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，影像檢查和視頻腦電圖(VEEG)既為IS診斷提供了重要依據(jù)，也可用于評估腦損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后[4]。成人研究[5]報(bào)告，腦電圖Synek分級評分能很好反映患者顱腦血管疾病其腦功能受損程度，并且可以較準(zhǔn)確地對其預(yù)后進(jìn)行預(yù)判。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院) PICU的IS患兒資料，分析影響預(yù)后的因素。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性隊(duì)列研究。以PICU的IS患兒為研究對象、出PICU為隊(duì)列終點(diǎn)，以兒童腦功能分類量表評分(PCPC)≥4分為預(yù)后不良，采集在PICU中的暴露因素(臨床、影像學(xué)、腦電圖特征)，構(gòu)建兒童IS的預(yù)后預(yù)測模型。

1.2 倫理 本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)(復(fù)兒倫審2019215)。

1.3 IS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會制定的《中國急性 IS診治指南2018》標(biāo)準(zhǔn)[6]，同時符合以下各項(xiàng)：①局灶和全身神經(jīng)功能的障礙或缺如，②發(fā)病后2周之內(nèi)，③影像檢查發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶，④排除全身(包括腦)彌漫性缺血性病因，⑤腦CT/MR排除腦出血。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下2項(xiàng)：①PICU中年齡28 d至18歲符合本文 IS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒；②入住PICU的72 h內(nèi)完成VEEG評估。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①PICU期間僅有短暫性腦缺血發(fā)作癥狀，影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶；②病歷中提取不到主要暴露因素(腦電圖)的數(shù)據(jù)和用于行PCPC的數(shù)據(jù)。

1.7 暴露因素測量 分別由2名PICU臨床醫(yī)生回顧性采集研究對象住院過程中的病史資料信息；由2名兒科影像專業(yè)醫(yī)師分別重新閱讀腦CT/MR片；由2名神經(jīng)腦電生理專科醫(yī)師分別分析VEEG原始數(shù)據(jù)；均1人錄入，另1人復(fù)核；如有爭議，由上級醫(yī)師進(jìn)行再次復(fù)核。

1.8 VEEG監(jiān)測

1.8.1 VEEG監(jiān)測 我院PICU對神經(jīng)重癥患兒常規(guī)開展VEEG監(jiān)測，采用美國“NicoletOne Monitor”型號的32導(dǎo)視頻腦功能監(jiān)護(hù)儀行床旁監(jiān)測，按照國際規(guī)范10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)安置至少8導(dǎo)電極記錄(即Fp1、Fp2，C3、C4，T3、T4)，設(shè)置雙側(cè)耳垂部或雙側(cè)乳突部為參考電極，額極中點(diǎn)(FPz)為接地電極，中央中線點(diǎn)(Cz)為公共參考電極，加用心電監(jiān)測。戴彈力帽，固定盤狀鍍銀電極片，保持其與頭皮間阻抗≤5 kΩ進(jìn)行描記，每例監(jiān)測評估時間≥2 h，期間標(biāo)記全過程中患兒發(fā)生的各種狀態(tài)和事件，回放監(jiān)測視頻時根據(jù)實(shí)際需求進(jìn)行多種導(dǎo)聯(lián)方式分析。

1.8.2 VEEG評估 Synek[9]將VEEG結(jié)果分為Ⅰ～Ⅴ級分別對應(yīng)記為1～5分，Ⅰ級：規(guī)律的α節(jié)律，伴少量θ波，反應(yīng)性陽性；Ⅱ級：支配性的θ活動；Ⅲ級：彌漫性的、規(guī)律/不規(guī)律的δ活動；Ⅳ級：爆發(fā)-抑制，反應(yīng)性缺失；Ⅴ級：電靜息，等電位(<2 μV)?！?分提示腦損傷。

需要說明的是，(1)Synek腦電分級標(biāo)準(zhǔn)需要結(jié)合正常同年齡兒童腦電活動頻率特征，例如<3歲兒童腦電活動以δ或θ波為主不判定為異常。(2)Synek腦電分級中還關(guān)注了腦電圖反應(yīng)性、生理睡眠結(jié)構(gòu)及低電壓，①腦電圖反應(yīng)性缺失：VEEG監(jiān)測期間，對患兒進(jìn)行疼痛刺激和耳旁聲音呼喚刺激后，未觀察到腦電背景活動發(fā)生與之相關(guān)的頻率或電壓變化，如出現(xiàn)與刺激相關(guān)的腦電頻率變慢、電壓增高、背景波的電壓降低，則為腦電反應(yīng)性陽性[4]；②腦電圖生理睡眠結(jié)構(gòu)缺如：符合睡眠周期的生理睡眠中不存在頂尖波和睡眠紡錘波[10]；③腦電圖低電壓：主要的電活動為持續(xù)性且非刺激后的θ波和(或)δ波，持續(xù)性的波幅低于20 μV[4]。

1.9 預(yù)后定義及測量 由2名PICU臨床醫(yī)生分別根據(jù)出院時(從PICU過渡到普通病房，或直接從PICU出院)的病史資料行PCPC評分[10]和記錄預(yù)后；本文以PCPC 4～6分為預(yù)后不良，PCPC 1～3分為預(yù)后良好；1分：正常，各項(xiàng)能力同與其同齡的正常兒童；2分：輕度殘疾，意識清楚，能與正常同齡人互動，可能存在輕度持久性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷；3分：中度殘疾，意識清楚，能獨(dú)立完成與其年齡匹配的日常生活、家庭與社會活動，但仍有殘疾；4分：嚴(yán)重殘疾，意識存在，但存在腦功能障礙、認(rèn)知行為殘疾、軀體殘疾，24 h需要他人照護(hù)；5分：昏迷/植物狀態(tài)；6分：死亡/腦死亡。

1. 10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 22.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算和分析。計(jì)量變量符合正態(tài)性和方差齊性選用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較選用t檢驗(yàn)；若不符合則選用中位數(shù)和百分位數(shù)間距描述，組間比較選用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)變量采用率(%)描述，有序分類變量其兩組間比較選用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；無序分類變量的兩組間比較，依據(jù)其單元格分布選用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量和臨床認(rèn)為重要變量，行多因素的二分類Logistic逐步回歸分析(基于最大似然估計(jì)的Forward：LR)；通過計(jì)算比值比及回歸系數(shù)，建立相應(yīng)的回歸方程，形成多因素預(yù)測模型，以模型預(yù)測概率繪制ROC曲線，評價模型擬合效果；以重采樣方法對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算模型預(yù)測正確率。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2013年1月到2018年12月我院PICU符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的IS連續(xù)病例123例，占同期8 835例PICU病例的1.4%，排除新生兒1例、VEEG數(shù)據(jù)不完整6例、結(jié)局PCPC數(shù)據(jù)不全2例，114例IS患兒進(jìn)入本文分析。男64例(56.1%)，中位年齡30.0(9.0,102.8)月，住PICU 7.0(4.0,13.3)d。出PICU時PCPC得1分者7例，2分40例，3分34例，4分9例，5分14例，6分10例。出院預(yù)后良好81例，預(yù)后不良33例(28.9%)。表1顯示，預(yù)后良好和不良患兒性別、年齡、早產(chǎn)史、復(fù)發(fā)、起病季節(jié)和PICU與IS并行的主要診斷構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 出院時與IS并行的主要診斷 歸納為5類，①腦血管異常疾病35例：煙霧病16例、局灶性腦動脈病變13例、其他腦血管畸形4例及高血壓腦病2例；②感染性疾病25例：卒中前4周內(nèi)中樞感染14例、1周內(nèi)膿毒癥9例，6個月內(nèi)水痘-帶狀皰疹病毒感染2例；③心臟病變20例：先心病12例、感染性心內(nèi)膜炎伴贅生物6例，心肌炎/心肌病2例；④其他病因明確疾病26例：實(shí)體腫瘤10例、卒中前1周內(nèi)輕微頭部外傷9例、遺傳代謝病4例、免疫風(fēng)濕病2例，凝血障礙1例；⑤僅IS診斷8例。

IS患兒收住PICU時改良GCS 3～15(10.5±3.2)分，其中3～8分30例(26.3%),～12分50例(43.9%),～15分34例(29.8%)，提示多數(shù)IS患兒存在輕中度為主意識障礙。動脈 IS 98.2%(112例)，2例為顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成所致。梗死灶橫向性同時累及雙側(cè)腦部36.8%(42例)，僅累及左側(cè)腦部32.5% (37例)，僅累及右側(cè)腦部30.7% (35例)。Synek腦電分級≥3分占61.4%(70例)。

IS復(fù)發(fā)8例(7.0%)，其中男7例，女1例，中位年齡38.5(27.5, 81.8)月；復(fù)發(fā)距離首次起病間隔時長中位數(shù)4.5(1.3, 14.0)個月；復(fù)發(fā)距離首次起病間隔時長范圍1.0～33.0個月，與復(fù)發(fā)IS并行的診斷疾病包括：腦血管異常疾病5例(煙霧病4例，局灶性腦動脈病變1例)；心臟病變2例(急性感染性心內(nèi)膜炎伴贅生物形成1例，先心病1 例)；僅IS診斷1例。

表1 IS患兒出院預(yù)后良好組與不良組基本信息及相關(guān)特征比較[n(%)]

表2 近期預(yù)后分組影響因素的Logistic逐步回歸分析

2.6 兒童 IS預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建及其效能評估 以表2為基礎(chǔ)，計(jì)算和分析相關(guān)參數(shù)，建立相應(yīng)的Logistic回歸方程，形成PICU兒童IS發(fā)生近期預(yù)后不良的多因素預(yù)后預(yù)測模型：Logit(P)= -1.072+1.508×Synek-0.51×GCS。以重采樣方法，對所建立的PICU兒童IS個體預(yù)后預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，SPSS軟件計(jì)算模型預(yù)測正確率為89.5%。模型預(yù)測概率繪制ROC曲線，計(jì)算AUC 0.946(95%CI：0.906～0.986)。

3 討論

本文納入114例IS患兒，男多于女，以嬰幼兒為主，無明顯季節(jié)發(fā)病高峰，與國內(nèi)外研究一致[12-15]。本研究出院時與IS并行診斷的疾病與既往國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相近[14，16]，美洲和非洲國家報(bào)道的兒童疾病主要是鐮刀型細(xì)胞貧血病，歐洲國家報(bào)道的兒童主要疾病是凝血障礙[17]，日本主要是煙霧病[18]，東西方的差異可能與地區(qū)和種族等遺傳背景有關(guān)。

成人IS多以責(zé)任血管受累的梗死部位呈現(xiàn)所在區(qū)域相應(yīng)的局灶性定位表現(xiàn)為主。本研究IS患兒88.6%有全身性表現(xiàn)，68.4%有局灶性表現(xiàn)，57.0%同時有局灶和全身性表現(xiàn)；41例嬰兒中，95.1%有全身性表現(xiàn)，65.9%有局灶性表現(xiàn)，61.0%同時有局灶和全身性表現(xiàn)提示年齡越小臨床表現(xiàn)越不典型，呈現(xiàn)非特異性，早期識別、診斷困難。單因素分析提示，預(yù)后局灶性好于全身性(80.2% vs 39.4%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，局灶性表現(xiàn)意味著受累梗死部位相對少而有限，可以定位責(zé)任血管，也即癥狀和疾病程度輕；彌漫性表現(xiàn)意味著受累梗死部位多而廣泛，無法定位責(zé)任血管，也即癥狀重和疾病程度重。

本文Logistic逐步回歸分析表明，收住PICU時的改良GCS評分和收住PICU 72 h內(nèi)完善的VEEG及其Synek分級評分，是兒童IS預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。改良GCS評分為保護(hù)性因素，其得分值越高，預(yù)測發(fā)生預(yù)后不良的概率越低。改良GCS評分為傳統(tǒng)臨床評估指標(biāo)，被廣泛用于兒童重癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，評價疾病嚴(yán)重度及預(yù)測預(yù)后[19]。

國內(nèi)VEEG應(yīng)用于兒童IS的研究不多，缺乏兒童腦電分級評分的專門標(biāo)準(zhǔn)。本文參照Synek腦電分級標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合正常同年齡兒童腦電活動頻率特征，判定PICU IS患兒的VEEG分級，Synek腦電分級評分為危險(xiǎn)性因素，其分值越高，預(yù)測發(fā)生預(yù)后不良的概率越高。

鑒于半定量腦電圖特征指標(biāo)及Synek腦電分級評分具有無創(chuàng)傷性、床旁監(jiān)測可實(shí)踐性強(qiáng)、耐受性良好、安全度高、動態(tài)實(shí)時監(jiān)測、可便捷隨訪、可量化分級評估等優(yōu)勢，應(yīng)用于兒童IS領(lǐng)域的前景廣闊。尤其對于PICU的重癥IS。改良GCS評分和Synek腦電分級評分能滿足臨床醫(yī)生對兒童IS的評估和預(yù)測需求，為臨床醫(yī)生選擇及制定最優(yōu)醫(yī)療決策提供一定理論支持。

本文納入分析的暴露指標(biāo)共有12項(xiàng)，單因素分析篩查顯示，與預(yù)后顯著(或接近)相關(guān)的6項(xiàng)指標(biāo)中的4項(xiàng)經(jīng)過二分類Logistic逐步回歸分析被剔除，需要說明的是，并非剔除的4項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后完全不相關(guān)，而是其作用已經(jīng)通過與預(yù)后關(guān)聯(lián)最為緊密的2項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測因子體現(xiàn)，如梗死灶橫向性同時累及左右雙側(cè)腦部和大面積梗死2項(xiàng)影像學(xué)特征指標(biāo)被剔除，本研究顯示55.3%IS患兒為混合多部位梗死，梗死灶92.1%累及皮質(zhì)和(或)白質(zhì)，而量化的Synek腦電分級標(biāo)準(zhǔn)中所包含的2項(xiàng)半定量特征指標(biāo)，腦電圖反應(yīng)性缺失及腦電圖低電壓與大腦皮層和皮層下功能是否正常存在關(guān)聯(lián)，腦電圖反應(yīng)性缺失與否和患兒腦干上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激動系統(tǒng)的完整性以及經(jīng)由其丘腦投射于大腦皮層部的結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，反應(yīng)性缺失與大腦皮層以及皮層下的功能受損存在關(guān)聯(lián)；腦電圖低電壓表明患兒大腦皮層和皮層下的彌漫性損害，常見于缺血缺氧性腦損傷；較之臨床和影像表現(xiàn)，腦電圖對腦組織缺血缺氧性損傷更為敏感，在腦血流阻斷或降低數(shù)秒后即可出現(xiàn)改變，早于腦組織形態(tài)學(xué)變化[20]，有利于簡化指標(biāo)和快速診斷/評估，對于臨床可操作性也有一定幫助。

本研究聯(lián)合傳統(tǒng)臨床指標(biāo)(改良GCS評分)和新型的腦電圖指標(biāo)(Synek腦電分級評分)，建立針對個體的兒童IS預(yù)后預(yù)測模型，內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測正確率高(89.5%)，ROC曲線下面積大(0.946)，模型校準(zhǔn)度高，區(qū)分度好，穩(wěn)定性好，總體預(yù)測效能高，今后可行外部驗(yàn)證，為后續(xù)模型用于臨床實(shí)踐預(yù)測兒童IS早期預(yù)后，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策的制定奠定了一定的理論基礎(chǔ)。