王家晨 李春香 王建明

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院耳鼻喉科 太原 030001)

壞死性筋膜炎(necrotizing fasciitis NF)是一種少見(jiàn)的突發(fā)性、致死性軟組織感染性疾病，具有很高的病死率。由Jones于1871年首次描述，Wilson于1952年正式命名[1]。在此之前，曾用多種名稱描述這種感染，包括惡性潰瘍、壞疽性紅斑、壞死性蜂窩織炎、吞噬性潰瘍，壞疽性潰瘍、Fournier壞疽、醫(yī)院壞疽和Melaney壞疽等。1924年，Melaney首次從這種疾病的患者中分離出一種溶血性鏈球菌。頸部NF(cervical NF, CNF)是以頸部筋膜和皮下組織廣泛壞死為主的嚴(yán)重化膿性感染，起病急、發(fā)展快、病死率高，是耳鼻咽喉頭頸外科的急危重癥之一。因此早期診斷和積極多學(xué)科治療對(duì)于控制相關(guān)并發(fā)癥和降低死亡率至關(guān)重要。

1 病因?qū)W

NF最常見(jiàn)于腹壁、會(huì)陰和四肢，涉及頸面部的病例＜10%[2]。與其他感染一樣，CNF發(fā)病涉及感染來(lái)源、病原菌和易感人群。牙源性感染是CNF的主要病因，其他包括扁桃體周圍膿腫、腮腺炎、中耳炎、創(chuàng)傷或頭頸部手術(shù)等。鏈球菌是引起NF的最主要病原菌，但通常為多微生物感染，需氧和厭氧菌同時(shí)存在。各種系統(tǒng)性疾病是NF的易感因素，包括糖尿病、酒精中毒、肝硬化、動(dòng)脈硬化、艾滋病、皮質(zhì)類固醇治療、慢性腎衰竭、惡性腫瘤、靜脈藥物濫用和肥胖等[3-5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NF的全球發(fā)病率為每年4/10萬(wàn)[6]。美國(guó)近10年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，死亡率為每年4.8/10萬(wàn)，黑人、西班牙裔和印第安人的發(fā)病率較高，而亞洲人的發(fā)病率較低。由于頸部血運(yùn)豐富，CNF發(fā)生率較低，占NF的1%～10%[7]。

1.1 感染分型 據(jù)感染病原微生物的種類將NF分為4種類型[8]。Ⅰ型NF的特點(diǎn)是多微生物感染，主要發(fā)生于軀干、腹部、腹股溝和會(huì)陰區(qū)。Ⅱ型NF是單細(xì)菌感染，A組鏈球菌是最常見(jiàn)的病原體，其次是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MASA)，主要分布于頭頸部和四肢[9]。Ⅲ型是單菌感染，多見(jiàn)于梭菌或革蘭陰性菌感染，部分為產(chǎn)氣莢膜梭菌、弧菌屬引起[10]。Ⅳ型由真菌引起，多見(jiàn)于假絲酵母(念珠菌)感染的免疫力低下患者和酵母菌感染的免疫正常患者。Ⅰ型和Ⅱ型感染的發(fā)病率差別很大。有研究[11-12]表明，Ⅱ型感染占所有NF病例的55%～87%；而在其他研究[13]中，Ⅰ型感染更為普遍，約為Ⅱ型感染的2倍。Ⅰ型通常發(fā)生于老年人或有潛在疾病的人群中；Ⅱ型感染可發(fā)生于任何年齡組和無(wú)潛在疾病的人群[14]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 NF主要發(fā)生在分泌2組酶的細(xì)菌感染后，第1組酶由透明質(zhì)酸酶和膠原酶組成，導(dǎo)致筋膜附屬結(jié)締組織溶解，促進(jìn)感染沿筋膜平面的傳播；第2組酶為引起靜脈血栓形成的蛋白A凝固酶。Muhammad等[5]研究發(fā)現(xiàn)部分病例中存在分泌這2組酶的單菌種(β溶血性鏈球菌)。NF感染主要累及筋膜和皮下脂肪。在疾病早期，筋膜和脂肪的壞死和液化可能由膠原酶和由A群鏈球菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶介導(dǎo)，脂肪液化分解引起組織水腫，并將皮膚從產(chǎn)生水腫液的皮下組織剝脫；隨著感染擴(kuò)散，皮膚的穿支靜脈會(huì)形成血栓，靜脈回流受阻，皮膚水腫、淤青加劇；由于炎癥反應(yīng)，多形核細(xì)胞遷移到皮下組織，致感染區(qū)邊緣皮膚發(fā)紅和腫脹呈紅斑狀，此過(guò)程同現(xiàn)于蜂窩織炎。若感染沿頸部筋膜面擴(kuò)散可廣泛侵害面部和胸部皮膚，隨著脂肪和筋膜的進(jìn)一步壞死和液化、動(dòng)脈血栓形成、皮膚缺血性壞死，皮膚從蒼白、青色變?yōu)楹谏?，此時(shí)皮膚起泡、失去感覺(jué)，惡臭分泌物經(jīng)皮膚溢出。此過(guò)程若無(wú)干預(yù)治療，皮膚將會(huì)脫落，肌肉層暴露[2]。當(dāng)CNF感染頸深筋膜時(shí)，細(xì)菌入血引起膿毒性休克，并導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡。

2 臨床表現(xiàn)及鑒別

CNF的早期表現(xiàn)有紅斑、局部皮溫升高、皮膚硬化和水腫，以及其他與頸部受侵相關(guān)的癥狀，如言語(yǔ)含糊、吞咽痛、吞咽困難、厭食、呼吸急促、頸部腫脹和肌肉疼痛。這與蜂窩織炎、丹毒、咽峽炎、頸深部感染等疾病表現(xiàn)相似，并無(wú)特異性。而病變部位的捻發(fā)音(提示皮膚和皮下組織存在氣泡)、皮膚變色、感覺(jué)缺失、壞死、脫落以及出血性的水泡和大皰、與病理征不符的劇痛、毒性特征如心動(dòng)過(guò)速和呼吸急促等臨床特征具有診斷價(jià)值[15]。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)筋膜、皮下組織廣泛壞死是CNF最確切的診斷依據(jù)。

2.1 頸部蜂窩織炎 頸部蜂窩織炎是指頸部疏松結(jié)締組織急性感染，是一種臨床診斷。多為溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌或其他鏈球菌感染引起，具有以下特點(diǎn)。①一般皮下蜂窩織炎的致病菌多為溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌，常繼發(fā)于頸部皮膚損傷后的化膿性感染，繼之出現(xiàn)局部紅、腫、痛及鄰近淋巴結(jié)腫痛；②產(chǎn)氣性皮下蜂窩織炎的致病菌多為厭氧菌，常見(jiàn)于頸部皮膚損傷且污染較重的情況，感染局限于頸部皮下結(jié)締組織，不侵犯肌層；③頸部急性蜂窩織炎起源于頭、面或口腔，病情進(jìn)展迅速，引起呼吸困難，同時(shí)全身反應(yīng)重。上述后2種類型的蜂窩織炎臨床上不易與CNF鑒別，應(yīng)緊急行頸部切開(kāi)減壓、清除壞死組織、充分引流膿液，術(shù)后沖洗引流傷口。治療首選青霉素類抗生素，合并厭氧菌感染時(shí)加用替硝唑或甲硝唑。

2.2 咽峽炎 急性咽峽炎的臨床表現(xiàn)為早期下頜下區(qū)紅、腫、痛，患者伸舌受限且流涎；繼而炎癥很快擴(kuò)散到舌根、咽喉和頸上部軟組織，出現(xiàn)舌根水腫、壓迫會(huì)厭或出現(xiàn)呼吸困難。治療需及早選用廣譜大劑量抗生素控制感染，同時(shí)做廣泛切開(kāi)引流，以減輕組織張力，緩解水腫，引流膿液，排出毒素；必要時(shí)同期氣管切開(kāi)。

2.3 丹毒 丹毒是一種主要由A群β溶血性鏈球菌引起，以皮膚局部紅、腫、熱、痛、硬結(jié)、非凹陷性水腫為主要表現(xiàn)累及真皮層淋巴管及周圍軟組織的急性炎癥。多見(jiàn)于下肢，頸部罕見(jiàn)。治療多以中西醫(yī)結(jié)合為主。

3 診斷依據(jù)

NF的臨床診斷依據(jù)為臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，組織學(xué)診斷為筋膜及皮下組織壞死。鑒于NF進(jìn)展迅速及延誤治療的致命后果，及時(shí)診斷對(duì)于降低該病患病率和死亡率至關(guān)重要。

3.1 NF的實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)指標(biāo)評(píng)分 NF實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)指標(biāo)(laboratory risk indicator for NF，LRINEC)評(píng)分是基于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果分析的評(píng)分，Wong等[16]提出用于非復(fù)雜軟組織感染的鑒別與NF的早期診斷。LRINEC評(píng)分是基于6個(gè)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果(C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、鈉、肌酐和葡萄糖)的13分評(píng)分系統(tǒng)(表1-2)。當(dāng)LRINEC評(píng)分≥6，NF的診斷有較好的相關(guān)性，LRINEC評(píng)分≥7.1則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。評(píng)分越高，序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)越高，ICU及住院時(shí)間越長(zhǎng)，死亡率越高。有3級(jí)證據(jù)表明,LRINEC評(píng)分是一種有用、可靠、無(wú)創(chuàng)、容易計(jì)算的評(píng)分系統(tǒng)，可作為NF早期診斷的輔助手段[17]。雖然較高的LRINEC評(píng)分有助于NF的診斷，但低評(píng)分并不排除診斷NF的可能[18]。Wiggenhauser等[19]認(rèn)為，當(dāng)?shù)湫偷哪摱拘圆≡?如咽旁膿腫)被排除時(shí)，LRINEC評(píng)分有助于鑒別頸部蜂窩織炎和CNF。Abdullah等[20]的研究評(píng)估了LRINEC評(píng)分作為預(yù)測(cè)工具，對(duì)NF住院患者結(jié)果及預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，結(jié)論是除了診斷作用外，還可以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)NF患者，并預(yù)測(cè)其嚴(yán)重的預(yù)后結(jié)果。

表1 LRINEC評(píng)分

表2 LRINEC風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

3.2 超聲、X線檢查 即時(shí)超聲(point-of-care ultrasound，POC US)作為一種即刻診斷工具，可以幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行早期診斷。Yen等[21]評(píng)估了POC US對(duì)可疑NF患者的診斷價(jià)值，敏感度為88.2%，特異度為93.3%。相反，Malghem等[22]認(rèn)為皮下浸潤(rùn)阻礙了超聲的傳播，因此不推薦US用于成人NF診斷。X線檢查的特異度差、敏感度低，只有在組織中產(chǎn)生氣體時(shí)才有診斷意義，多用于四肢NF的診斷[5]。

3.3 CT檢查 CT掃描是對(duì)CNF診斷有價(jià)值的影像學(xué)工具，不但能檢測(cè)氣體形成，顯示感染的范圍和復(fù)雜頸部間隙，而且可判斷感染沿血管鞘播散的范圍，可快速、明確地顯示感染的部位及程度，為診斷和制訂手術(shù)方案提供依據(jù)。CT表現(xiàn)為頸淺、深層筋膜彌漫性強(qiáng)化和(或)增厚，頸闊筋膜、帶狀肌增強(qiáng)和增厚以及多個(gè)頸部間隙積液。其他特征還包括：氣體聚集、縱隔炎和胸膜及心包積液。有文獻(xiàn)[23]報(bào)道，NF患者的增強(qiáng)CT掃描顯示筋膜強(qiáng)化是NF的特異性表現(xiàn)。

3.4 磁共振成像檢查 磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)成為當(dāng)前診斷NF最有效的影像學(xué)方法。在脂肪抑制的T2加權(quán)像上有深筋膜增厚超過(guò)3 mm并伴有多個(gè)肌筋膜室受累，是早期診斷NF的重要MRI表現(xiàn)[24]。深筋膜增厚是由于沿壞死筋膜形成積液和充血所致，肌肉在T2圖像上信號(hào)增強(qiáng)，注射造影劑后增強(qiáng)程度較小，主要在外周淺表分布。這種異常分布與膿性肌炎形成鮮明對(duì)比，后者肌壞死重于筋膜壞死。MRI可明確區(qū)分NF和非NF，避免不必要的手術(shù)治療。

4 臨床管理及治療

CNF成功治療需要一個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)支持，早期診斷、積極復(fù)蘇、廣譜抗菌治療、迅速和徹底的手術(shù)清創(chuàng)、反復(fù)評(píng)估、支持性危重護(hù)理(包括營(yíng)養(yǎng)支持)以及重建或康復(fù)治療。

4.1 抗生素的選擇 NF的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但如果懷疑NF，則應(yīng)選擇覆蓋革蘭陽(yáng)性、陰性菌和MRSA的廣譜抗生素組合[25]。如果病原菌是鏈球菌或梭菌，克林霉素因其可特異性抑制這些細(xì)菌的毒性蛋白和酶的合成應(yīng)納入治療方案。目前，壞死性軟組織感染的抗生素治療，推薦氨芐西林±舒巴坦與克林霉素或甲硝唑聯(lián)合使用[10,26]。CNF治療的關(guān)鍵是早期手術(shù)探查，積極清除壞死組織和經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素，然后根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素。

4.2 手術(shù)治療 CNF一旦確診，患者必須盡快手術(shù)治療。早期積極的外科清創(chuàng)是決定患者預(yù)后的最重要治療方式[2]，不僅能有效阻止CNF的蔓延，并且可以防止炎癥介質(zhì)釋放而引起全身并發(fā)癥[27]。手術(shù)以順皮紋較寬的切口為宜，便于暴露所有頸部間隙。術(shù)中可見(jiàn)淺灰色不完整壞死筋膜，無(wú)明顯出血，伴有洗碗水樣惡臭味膿液，肌肉可受累[26]。Bahu等[28]主張反復(fù)進(jìn)行傷口探查和清創(chuàng)，以取得更好的治療效果。臨床實(shí)踐中患者常需要多次手術(shù)清創(chuàng)以期徹底清除膿液及壞死組織，必要時(shí)進(jìn)行術(shù)中冷凍切片活檢來(lái)確定病變邊界，保證清創(chuàng)范圍。術(shù)后傷口應(yīng)盡量敞開(kāi)，術(shù)腔以紗條填塞引流。術(shù)后每日傷口換藥，清理滲出物及壞死組織，促進(jìn)肉芽組織從術(shù)腔周圍生長(zhǎng)，使術(shù)腔逐步愈合[29]。

4.3 氣道管理 CNF的主要病理變化為頸部筋膜及皮下組織廣泛壞死，膿液、氣體在筋膜間隙聚集，周圍組織充血、水腫致呼吸和吞咽困難，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。陳秀梅等[30]認(rèn)為，1度和2度呼吸困難,通過(guò)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及盡早切開(kāi)引流,一般可避免氣管切開(kāi)術(shù)；對(duì)于呼吸困難明顯，如3度呼吸困難的患者,在密切觀察、應(yīng)用激素?zé)o效的情況下,可立即給予氣管切開(kāi)術(shù)。

4.4 基礎(chǔ)疾病的治療 CNF多發(fā)生于免疫功能低下者, 如糖尿病、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及酗酒者。糖尿病為公認(rèn)的高危因素。糖尿病患者物質(zhì)代謝紊亂，機(jī)體免疫力減退，同時(shí)脂肪代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，高血糖有利于細(xì)菌等致病微生物生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致機(jī)體感染、膿腫形成等。因此糖尿病患者應(yīng)首先控制血糖，以調(diào)整機(jī)體的代謝狀態(tài)。根據(jù)空腹及3餐后2 h血糖值監(jiān)測(cè)，調(diào)整胰島素用量，將血糖控制在空腹＜8.0 mmol/L，餐后＜8.5 mmol/L。禁食患者常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖，及時(shí)調(diào)制胰島素用法及用量，避免血糖偏高及低血糖發(fā)生[31]。

4.5 營(yíng)養(yǎng)支持及臟器功能監(jiān)測(cè) 對(duì)于無(wú)法進(jìn)食、食欲減退及營(yíng)養(yǎng)不良的患者，需加強(qiáng)全身營(yíng)養(yǎng)支持，給予鼻飼高蛋白、高維生素和低脂肪飲食，必要時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持；病情危重患者需要心電、呼吸、血氧監(jiān)測(cè)，定期復(fù)查血細(xì)胞、電解質(zhì)、生化系列等，監(jiān)測(cè)藥物及疾病本身對(duì)重要臟器功能的損傷及影響，保持水、電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒、低血容量和低鈣等[32]。此外，小劑量多次輸血、血漿和白蛋白有利于傷口愈合。

5 輔助治療

5.1 真空輔助閉合 真空輔助閉合是治療復(fù)雜傷口的常見(jiàn)傷口護(hù)理系統(tǒng)，通過(guò)優(yōu)化血流、增加局部氧合、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、減少局部組織水腫、加速清除傷口床上的分泌物，從而減少細(xì)菌污染；同時(shí)對(duì)傷口形成密閉的環(huán)境，防止二次污染[33]。

5.2 高壓氧治療 高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy HBO)作為輔助治療手段，利于高濃度氧誘導(dǎo)氧自由基生成，促進(jìn)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)菌吞噬作用，還可促進(jìn)血管、膠原形成和毛細(xì)血管出芽進(jìn)入傷口，使感染區(qū)域血管化，進(jìn)而更有利于抗生素的滲透與免疫應(yīng)答[34]。此外，高壓氧環(huán)境抑制兼性和專性厭氧菌生長(zhǎng)，并減少外毒素卵磷脂酶釋放[35]。已證實(shí)HBO可降低NF的死亡率、住院時(shí)間和手術(shù)清創(chuàng)次數(shù)[27]。

5.3 靜脈注射免疫球蛋白 有報(bào)道[36]稱連續(xù)性腎臟替代和靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)等強(qiáng)化治療有助于CNF患者的康復(fù)。其可能的作用機(jī)制包括抑制分泌外毒素的超抗原活性，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的過(guò)度增殖，下調(diào)腫瘤壞死因子，并證實(shí)在重度A群鏈球菌感染患者中可降低死亡率[35]。但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)支持，美國(guó)疾病協(xié)會(huì)(IDSA)不推薦IVIG治療壞死性A群鏈球菌感染[37]。此外，Kadri等[38]的研究顯示，IVIG對(duì)NF的死亡率和住院時(shí)間沒(méi)有影響。

6 并發(fā)癥

CNF的并發(fā)癥源于感染的擴(kuò)散及全身感染：包括下行性縱隔炎(descending necrotizing mediastinitis，DNM)、心包積液、心包炎、肺炎、胸膜炎等。局部感染、水腫導(dǎo)致氣道梗阻，組織和皮膚壞死，引起膿毒性休克、血栓性靜脈炎、彌散性血管內(nèi)凝血和器官衰竭(MOF)等。其他血管并發(fā)癥包括頸內(nèi)靜脈血栓形成、頸動(dòng)脈鞘壞死、頸外靜脈血栓形成、頸動(dòng)脈瘤和破裂等。DNM是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，死亡率為30%～50%[39]。胸部CT掃描為DNM的首選診斷方法。一旦確診需立即聯(lián)合胸外科醫(yī)師行引流術(shù)，以期降低死亡率。

7 展望

基于NF的患病率逐年上升以及早期診斷和治療挑戰(zhàn)，新的治療方法、藥物正被探索和開(kāi)發(fā)。AB103是T淋巴細(xì)胞受體CD28的模擬肽。在美國(guó)6個(gè)學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究中，證實(shí)AB103是一種安全、有前途的壞死性軟組織感染(necrotizing soft-tissue infections NSTI)后炎癥調(diào)節(jié)劑[40]。這種藥物目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。

總之，CNF是一種罕見(jiàn)的致命疾病，保持高度重視至關(guān)重要。早期診斷和復(fù)蘇，及時(shí)積極的外科清創(chuàng)是成功治療CNF的關(guān)鍵。