王麗萍,鄧姍
(1.青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科,西寧 810000;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心,北京 100730)
病歷摘要
患者周某某,女,52歲,已婚,G4P1。因“發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥5年,腹痛、月經(jīng)多2年”多次門診就診。
2019年9月至2020年1月給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a,亮丙瑞林,北京博恩特藥業(yè))注射治療,1針/次,1次/28 d,子宮由用藥前10.0 cm×9.2 cm×9.1 cm縮小至用藥后7.8 cm×6.3 cm×7.8 cm;原擬放置曼月樂但因新冠疫情影響未能按時(shí)隨診。2020年4月再次就診時(shí)子宮恢復(fù)10.3 cm×8.7 cm×8.2 cm,月經(jīng)量仍明顯多?;颊邔?duì)放置曼月樂有顧慮,要求先嘗試其他藥物治療。
2020年4月開始口服地諾孕素(唯散寧,拜耳,德國)2 mg/d,幾乎每天都有陰道出血,應(yīng)用地諾孕素的頭4個(gè)月出血量多,超過月經(jīng)量,繼發(fā)貧血,血紅蛋白(HGB)最低95 g/L,有輕微痛經(jīng),視覺模擬評(píng)分(VAS)3分,但患者仍堅(jiān)持保守治療。曾加用止血藥(氨甲環(huán)酸+云南白藥)對(duì)癥處理,效果不明顯。2020年9月10日復(fù)查盆腔超聲示:子宮大小10.1 cm×10.0 cm×9.9 cm;內(nèi)膜顯示欠清晰,厚約0.5 cm,回聲稍強(qiáng),欠均勻。堅(jiān)持服用地諾孕素至11月,仍不愿意接受手術(shù)治療,嘗試改為米非司酮1片(25 mg/d)。停用地諾孕素后曾一度出血量增多,持續(xù)6~10 d,考慮為撤退性出血,此后已持續(xù)無出血1月。2020年12月7日盆腔超聲示:子宮10.3 cm×8.4 cm×8.2 cm,內(nèi)膜厚約0.5 cm;肌層回聲不均,以后壁肌層為著,前壁肌層厚約1.6 cm,后壁肌層厚約5.6 cm,內(nèi)見散在小無回聲,后伴柵欄樣聲影;子宮右側(cè)壁見低回聲,大小約2.5 cm×2.1 cm,形態(tài)規(guī)則,邊界尚清,彩色多普勒血流顯像(CDFI)內(nèi)部可見條形血流信號(hào);左側(cè)卵巢2.0 cm×1.2 cm,右側(cè)卵巢未顯示,雙側(cè)附件區(qū)未見明確囊實(shí)性包塊;盆腔未見明顯游離液性暗區(qū)。
同期全血細(xì)胞分析結(jié)果示:血小板(PLT)364×109/L,HGB 106 g/L,紅細(xì)胞比容(HCT)32.9%。
病例警示
地諾孕素(dienogest,DNG)屬于19-去甲睪酮類,具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì):(1)17α位上的乙炔基被取代為氰甲基,使得上調(diào)線粒體細(xì)胞色素P450(cyp)酶呈低活性,與肝臟蛋白反應(yīng)低,從而發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)降低;(2)C9和C10位置(B環(huán))環(huán)存在雙鍵,從而使地諾孕素具有更強(qiáng)的孕激素活性,而且對(duì)PR有高度親和力,進(jìn)而對(duì)子宮內(nèi)膜具有強(qiáng)效的抑制作用。幾乎不與雌激素受體(ER)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合,對(duì)雌激素以及糖脂代謝的影響甚微,而且由于其同時(shí)具有19-去甲睪酮衍生物和孕酮衍生物的特性,因此不僅不具有雄激素樣活性,反而具有抗雄激素活性。DNG對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸有類似短效口服避孕藥的中度抑制作用,對(duì)子宮內(nèi)膜有抗增殖作用的同時(shí),全身的低雌激素效應(yīng)輕微。腺肌病細(xì)胞的增殖也通過誘導(dǎo)凋亡途徑而受到抑制。此外,DNG可緩解子宮腺肌癥引起的疼痛,其臨床證據(jù)為:使用DNG之后子宮組織中神經(jīng)生長因子表達(dá)和神經(jīng)纖維密度降低,子宮組織學(xué)特征亦顯示出增殖減弱[1]。DNG能夠有效緩解子宮腺肌癥相關(guān)疼痛癥狀,甚至不亞于GnRH-a,但異常子宮出血乃至貧血加重的情況較多見,且子宮體積的變化并不明顯[1]。與單獨(dú)使用GnRH-a半年的治療方案相比,在GnRH-a后接續(xù)半年DNG治療的方案,能夠更長時(shí)間地緩解癥狀,而且一定程度地減緩子宮體積的再次增大[2]。在治療子宮腺肌癥相關(guān)出血方面,曼月樂的效果相對(duì)更佳[1,3]。
子宮腺肌癥本身就是DNG治療失敗的危險(xiǎn)因素[4],尤其是核磁分型為內(nèi)生型的病例更容易出現(xiàn)用藥期間較嚴(yán)重的異常子宮出血[5],而外生型子宮腺肌癥可通過長期服用DNG至絕經(jīng)期而避免子宮切除,大于80個(gè)月的長期用藥仍顯示良好的耐受性[6]。
就縮小子宮腺肌癥患者子宮體積的效果,一項(xiàng)研究通過核磁影像對(duì)用藥4個(gè)月前后進(jìn)行比較,以體積縮小5%為有效,GnRH-a組、低劑量復(fù)方口服避孕藥組(LEP組)和地諾孕素組(DNG組)的有效率分別為25/26(96.2%)、7/15(46.7%)和6/11(54.5%);GnRH-a組子宮體積從(307.4±230.1) cm3縮小到(177.9±142.1) cm3,顯著優(yōu)于LEP組[用藥前(226.7±116.6) cm3,用藥后(230.5±128.6) cm3]和DNG組[用藥前(232.6±117.8) cm3,用藥后(262.1±136.8) cm3],而LEP組和DNG組無顯著差異[7]。
地諾孕素可改善子宮腺肌癥引起的痛經(jīng),對(duì)縮小子宮體積也有一定的療效,但不能有效改善經(jīng)量增多的問題。
米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑,對(duì)孕酮受體具有很高的親和力,與孕激素受體的親和力比黃體酮強(qiáng)5倍,并有抗糖皮質(zhì)激素的活性,而無孕激素、雌性激素、雄激素和抗雌性激素的活性。對(duì)取材于子宮腺肌癥患者的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的體外藥物研究證實(shí),米非司酮能減少IL-6和TNF-α的分泌以及肥大細(xì)胞的脫顆粒;能抑制神經(jīng)細(xì)胞的遷移能力來減低神經(jīng)纖維的密度[1];通過抑制CDK1和CDK2的表達(dá)引起細(xì)胞周期阻滯,并通過線粒體依賴的信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;通過降低CXCR4表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的遷移;抑制子宮腺肌癥上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的侵襲[8]等。從機(jī)理上支持米非司酮治療子宮腺肌癥的可行性和有效性。
Cope等[9]曾調(diào)查了子宮腺肌病和并發(fā)癥狀性子宮肌瘤的婦女,發(fā)現(xiàn)米非司酮5 mg/d持續(xù)12周,子宮腺肌病相關(guān)VAS疼痛評(píng)分從46.4顯著下降到20.5(P=0.001)。國內(nèi)多項(xiàng)小樣本研究也提示,米非司酮能有效緩解子宮腺肌病患者的疼痛癥狀、縮小子宮體積、降低CA125水平、改善貧血,其劑量范圍為2.5~50 mg,療效高達(dá)90%以上;小劑量的米非司酮(5 mg)即能達(dá)到緩解疼痛的效果,隨劑量的增加緩解疼痛的效果更明顯,最終達(dá)到閉經(jīng)時(shí),則疼痛癥狀可基本消失;米非司酮使用劑量越大,子宮體積縮小越明顯,不良反應(yīng)也越大,尤其表現(xiàn)在子宮內(nèi)膜的增厚;小劑量的米非司酮雖能緩解痛經(jīng),甚至也可達(dá)到使痛經(jīng)消失的效果,但存在異常子宮出血的可能,也有子宮反而增大的可能[10]。因此,如何選擇合適的米非司酮?jiǎng)┝亢童煶桃恢笔菭幷摰慕裹c(diǎn)。另外,米非司酮還存在停藥后癥狀反彈的問題,米非司酮與曼月樂聯(lián)合應(yīng)用可能獲得更好的療效[10]。