張馨培，范瑞祺,2，羅蓀琳，陳義強(qiáng),2*

（1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，北京 100193；2.動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193）

脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（Deoxynivalenol，DON）是一種由鐮刀菌屬真菌產(chǎn)生的單端孢霉烯族化合物，因可引起豬的嘔吐反應(yīng)也被稱(chēng)為嘔吐毒素。DON 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，廣泛存在于玉米、小麥、大麥等谷物及其加工產(chǎn)品中[1]。

厭食和嘔吐是生物體攝入DON 后出現(xiàn)的典型中毒癥狀，當(dāng)DON 的短期攝入量超過(guò)一定限度時(shí)，機(jī)體則會(huì)出現(xiàn)更為極端的嘔吐反應(yīng)。采食含有20 mg/kg DON 污染的飼料能引發(fā)豬的嘔吐反應(yīng)[2]；經(jīng)腹腔注射0.25 mg/kg DON 能夠誘導(dǎo)水貂出現(xiàn)嘔吐[3]。攝入低劑量DON 會(huì)降低機(jī)體采食量及誘發(fā)厭食癥，而攝入高劑量DON 則會(huì)引起嘔吐[4]。DON 在飼料及原料中的普遍存在不僅會(huì)限制飼料產(chǎn)業(yè)及畜禽養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，含DON 的畜產(chǎn)品也會(huì)對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生健康風(fēng)險(xiǎn)[5]。

盡管DON 引起厭食和嘔吐的具體機(jī)制仍待明確，但主要可歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)反射和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用以及胃腸道食欲調(diào)節(jié)因子的間接作用，2 種系統(tǒng)又可通過(guò)腸-腦軸相互交聯(lián)，構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)；此外，DON 對(duì)細(xì)胞因子及腸道微生物的影響也可能在一定程度上誘發(fā)厭食和嘔吐[5-6]。本文綜述了DON 導(dǎo)致厭食和嘔吐癥狀的可能機(jī)制，為進(jìn)一步探究DON 的毒性作用機(jī)理和指導(dǎo)生產(chǎn)提供參考。

1 腸內(nèi)分泌細(xì)胞與腸-腦軸在DON 誘導(dǎo)厭食和嘔吐毒性效應(yīng)中的作用

1.1 腸內(nèi)分泌細(xì)胞與腸-腦軸概述 腸-腦軸是由腸神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同構(gòu)成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[7]。腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腦腸肽識(shí)別相應(yīng)受體后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)，經(jīng)迷走神經(jīng)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使機(jī)體做出相應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)。這當(dāng)中便涉及食欲和攝食行為的改變[8]。因此，腸-腦軸在DON 介導(dǎo)的厭食和嘔吐反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用（圖1A）。

腸內(nèi)分泌細(xì)胞（Enteroendocrine Cells，EECs）散在分布于胃腸道黏膜的上皮組織，是毒素進(jìn)入腸道后的重要靶點(diǎn)。腸內(nèi)分泌細(xì)胞最重要的功能是感知腸腔的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過(guò)分泌一系列肽和胺類(lèi)激素誘導(dǎo)機(jī)體做出相應(yīng)的反應(yīng)[9]。這些激素控制著不同的消化和生理功能，也參與了調(diào)節(jié)食欲和飽腹感[10]。

研究人員利用STC-1（小鼠小腸內(nèi)分泌細(xì)胞）細(xì)胞，體外試驗(yàn)證明了DON 可通過(guò)激活鈣敏感受體（Calcium Sensing Receptor，CaSR）及瞬時(shí)受體電位A1 通道（Transient Receptor Potential Cation Channel，Subfamily A，Member 1，TRPA1）來(lái)驅(qū)動(dòng)Ca2+介導(dǎo)的激素分泌[11]。進(jìn)一步的體內(nèi)研究更是印證了該通路在誘導(dǎo)生成肽YY（Peptide YY，PYY）、膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）中的作用[12-13]。釋放的不同信號(hào)分子隨后通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)或經(jīng)由血液循環(huán)將腸道內(nèi)信號(hào)傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并最終引發(fā)厭食和嘔吐反應(yīng)。涉及的腦腸肽包括PYY、CCK、5-HT、胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）和抑胃肽（Gastric inhibitory peptide，GIP）（圖1D）。

1.2 腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的腦腸肽在DON 誘導(dǎo)厭食、嘔吐反應(yīng)中的作用

1.2.1 PYY PYY 又名酪酪肽，是一種由回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸L 細(xì)胞釋放出的腸道激素。多項(xiàng)研究均證明PYY 在介導(dǎo)DON 誘發(fā)厭食和嘔吐反應(yīng)中的重要作用。經(jīng)口攝入的DON 可通過(guò)激活L 細(xì)胞上的鈣敏感受體及瞬態(tài)電壓感受電位錨定蛋白從而介導(dǎo)PYY 的分泌[12-13]。釋放入血后，分泌型PYY 又可被體內(nèi)廣泛存在的二肽基肽酶-4 轉(zhuǎn)化為循環(huán)型PYY3-36[14]。

外周PYY 含量升高可能與DON 誘導(dǎo)的厭食反應(yīng)有關(guān)。Li 等[15]在口服暴露DON 的仔豬中觀察到，PYY 與DON 暴露呈時(shí)間和劑量依賴(lài)關(guān)系。Flannery 等[16]報(bào)道，經(jīng)口或腹腔注射DON 均可觀察到小鼠血漿中PYY 濃度升高，并伴有采食量下降；進(jìn)一步，他們使用神經(jīng)肽Y2（Neuropeptide Y2，NPY2）受體拮抗劑BIIE0246 進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也反向證明了PYY 通過(guò)與神經(jīng)肽Y2 受體結(jié)合從而介導(dǎo)了DON 誘導(dǎo)的厭食癥。另一方面，研究已證實(shí)外周注射PYY3-36可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類(lèi)志愿者的攝食量[17]。

PYY 參與腦內(nèi)厭食和食欲信號(hào)分子的調(diào)節(jié)，促進(jìn)下丘腦厭食激素的表達(dá)及抑制胰腺的分泌。Batterham等[18]發(fā)現(xiàn)，PYY 對(duì)這種位于大腦和迷走神經(jīng)上的神經(jīng)肽Y2 受體具有很強(qiáng)的親和力。鑒于PYY 受體在大腦和迷走神經(jīng)上均有存在，因此PYY 信號(hào)的傳遞不僅依賴(lài)于迷走神經(jīng)，也可直接經(jīng)由血液循環(huán)穿過(guò)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在到達(dá)中樞神經(jīng)后，PYY3-36可分別與下丘腦的神經(jīng)肽Y（NPY）神經(jīng)元、阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（Proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元上的Y2 受體特異性結(jié)合，抑制NPY 的釋放并激活阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原，從而降低食欲，減少飲食的攝入[17,19]（圖1B）。此外，DON 還可以直接誘導(dǎo)阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原作用，進(jìn)而產(chǎn)生飽腹感[20]。而在嚙齒動(dòng)物上，PYY3-36可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域的c-Fos基因，包括食欲調(diào)節(jié)中心下丘腦弓狀核區(qū)和延髓最后區(qū)[21]。

在誘發(fā)嘔吐反應(yīng)方面，PYY 也發(fā)揮著一定作用。Wu 等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，靜脈注射DON 可導(dǎo)致水貂出現(xiàn)嘔吐，而在嘔吐期間，血漿PYY3-36顯著升高。此外，該研究還通過(guò)NPY2 受體拮抗劑JNJ-31020028 的預(yù)處理成功減輕了DON 和PYY 所引發(fā)的嘔吐，說(shuō)明與誘導(dǎo)厭食一致，PYY 同樣通過(guò)識(shí)別特定部位的NPY2 受體，從而誘導(dǎo)嘔吐的發(fā)生。Dumont 等[23]同樣證明，PYY3-36可作用于傳入迷走神經(jīng)上的Y2 受體，經(jīng)孤束核呈遞信號(hào)或直接作用于延髓最后區(qū)內(nèi)的受體，最終激活中樞模式發(fā)生器內(nèi)的信號(hào)，誘導(dǎo)嘔吐的發(fā)生。

1.2.2 CCK CCK 由十二指腸和空腸內(nèi)的I 細(xì)胞分泌[14]，作用于2 種分布于胃腸道及迷走神經(jīng)的特異性受體（CCK-1R 和CCK-2R）。通過(guò)小鼠小腸內(nèi)分泌細(xì)胞系（STC-1）體外模型證明，DON 可通過(guò)鈣敏感受體激活磷脂酶C 和三磷酸肌醇（IP3）信號(hào)通路發(fā)揮作用（圖1E），同時(shí)，瞬時(shí)受體電位離子通道M5（Transient Receptor Potential Melastatin-5 ion Channel，TRPM5）和L 型鈣通道（L-type Voltage-Sensitive Ca2+Channel，L-type VSCCs）被激活，促使胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，最終激活瞬時(shí)受體電位A1 通道介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)CCK 的分泌[11]。此外，瞬時(shí)受體電位A1 通道的激活，更可能來(lái)源于DON 誘導(dǎo)的鈣敏感受體激活，而不是毒素與TRP 通道直接作用的結(jié)果[17]。研究證實(shí)DON誘導(dǎo)的厭食與外周飽腹激素CCK 的升高有關(guān)。Li 等[15]在經(jīng)口暴露DON 的仔豬中觀察到CCK 與DON 暴露呈現(xiàn)的時(shí)間和劑量依賴(lài)關(guān)系。Wu 等[24]實(shí)驗(yàn)證明，小鼠血漿CCK 的升高與DON 誘導(dǎo)厭食反應(yīng)顯著相關(guān)。此外，使用CCK1 受體拮抗劑SR 27897 和CCK2 受體拮抗劑L-365260 均劑量依賴(lài)性地削弱了CCK 和DON 誘導(dǎo)的厭食癥，進(jìn)一步印證CCK 參與了DON 介導(dǎo)的厭食反應(yīng)。

DON 通過(guò)激活I(lǐng) 細(xì)胞上的鈣敏感受體及瞬時(shí)受體電位A1 通道介導(dǎo)了CCK 的分泌[12]。隨后，CCK 可進(jìn)一步參與腦內(nèi)厭食和食欲信號(hào)分子的調(diào)節(jié)，促進(jìn)下丘腦厭食激素的表達(dá)。此外，作為一個(gè)重要的“飽食中樞興奮信號(hào)”，它能促進(jìn)膽囊收縮，延緩胃排空，減少小腸蠕動(dòng)，引發(fā)胃電節(jié)律失常及胃腸運(yùn)動(dòng)障礙從而導(dǎo)致厭食的發(fā)生[25]。由于外周產(chǎn)生的CCK 不能透過(guò)血腦屏障，因此排除了直接作用中樞系統(tǒng)的可能性[17]，其更多會(huì)與迷走神經(jīng)元末端的CCK-1R 結(jié)合，通過(guò)迷走神經(jīng)投射到孤束核（NTS）和最后區(qū)（AP），由孤束核發(fā)揮調(diào)節(jié)攝食的作用，并將信號(hào)分送到下丘腦[26]。信號(hào)的傳遞進(jìn)一步激活了下丘腦神經(jīng)元中的厭食因子阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC）及黑皮質(zhì)素受體4（The Melanocortin-4 Receptor，MC4R），最終引起厭食的發(fā)生。

在誘發(fā)嘔吐反應(yīng)方面，CCK 也可能發(fā)揮一定作用。在人、猴子、犬以及嚙齒類(lèi)動(dòng)物上，CCK 都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生嘔吐或類(lèi)嘔吐的反應(yīng)[12]。此外，藥理學(xué)劑量的CCK 可引起機(jī)體胃部的不適和惡心，并伴有垂體激素分泌的劑量依賴(lài)性增加。CCK 與催吐劑氯化鋰在對(duì)成年雪貂腦干和前腦c-Fos 激活方面具有相似的模式，它們都可激活腦干內(nèi)臟感覺(jué)區(qū)神經(jīng)元c-Fos 的表達(dá)，這其中包括背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（Dorsal Vagal Complex，DVC）神經(jīng)元。而在前腦，激活的神經(jīng)元普遍存在于下丘腦室旁核和視上核[27]。這可能部分反映了CCK 的誘導(dǎo)方式。而Wu 等[22]發(fā)現(xiàn)，在DON 誘導(dǎo)的嘔吐期間，水貂血漿CCK 水平并未升高，CCK1 受體拮抗劑也不會(huì)緩解DON 引起的嘔吐。這在一定程度上否定了DON通過(guò)CCK 誘導(dǎo)嘔吐的可能性，但由于相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏，少數(shù)報(bào)道不足以排除CCK 介導(dǎo)的可能性，因此對(duì)于CCK 在DON 誘導(dǎo)嘔吐中的作用，仍有待進(jìn)一步研究。

1.2.3 GLP-1 GLP-1 由位于遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸的L 細(xì)胞分泌。除了常見(jiàn)的CCK 和PYY 外，飽腹激素GLP-1也可能參與了DON 介導(dǎo)的厭食和嘔吐反應(yīng)。研究顯示，人無(wú)論胖瘦，靜脈給予GLP-1 后均可出現(xiàn)食欲下降，且表現(xiàn)為劑量依賴(lài)性[28]。Jia 等[29]通過(guò)小鼠研究證實(shí)了GLP-1 在 DON 引起厭食反應(yīng)中的作用。GLP-1 可與腹腔迷走傳入神經(jīng)上的GLP-1R 特異性結(jié)合，信號(hào)隨后經(jīng)腦干孤束核投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。作為小分子物質(zhì)，GLP-1 可以自由通過(guò)血腦屏障，直接識(shí)別下丘腦攝食中樞上的GLP-1R，從而抑制NPY 的表達(dá)并增加阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原的分泌,進(jìn)而影響食欲[30]。此外，GLP-1 可抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及胃酸的分泌，增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放[31]。這些不同的作用方式共同介導(dǎo)了GLP-1 引起的機(jī)體攝食行為改變。然而，由于缺乏GLP-1 介導(dǎo)DON 引發(fā)嘔吐反應(yīng)的直接證據(jù)，因此無(wú)法斷定其在誘導(dǎo)嘔吐反應(yīng)中的參與程度。GLP-1 具有降低血糖和控制體重的臨床意義，因此許多的GLP-1 受體激動(dòng)劑在臨床中得到應(yīng)用。在這個(gè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑可誘導(dǎo)惡心、嘔吐及其他胃腸道副作用的發(fā)生[32]。這在另一方面間接說(shuō)明了GLP-1 誘發(fā)嘔吐的可能性，但更為明確的作用機(jī)理仍待探究。

1.2.4 GIP GIP 由位于十二指腸和空腸的K 細(xì)胞生成，具有抑制胃酸分泌、葡萄糖濃度依賴(lài)性促胰島素分泌的作用[33]。研究表明，DON 暴露誘導(dǎo)的GIP 釋放也可能參與了攝食行為的改變。Jia 等[29]使用小鼠模型證實(shí)了GIP 在DON 介導(dǎo)厭食反應(yīng)中的作用。此外，GIP 受體拮抗劑Pro3GIP 的使用可顯著抑制外源性GIP 或DON誘導(dǎo)的厭食癥的發(fā)生。這表明分泌的GIP 可與迷走神經(jīng)或下丘腦上的GIPR 特異性結(jié)合，從而進(jìn)一步介導(dǎo)了反應(yīng)的發(fā)生。然而Flannery 等[34]使用相同的小鼠模型卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血漿GIP 與DON 誘導(dǎo)厭食之間的聯(lián)系。目前并未證實(shí)GIP 與嘔吐反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)。這些GIP 對(duì)飲食攝入影響方面的矛盾性報(bào)道以及有關(guān)GIP 確切作用機(jī)制的模糊都反映出該領(lǐng)域知識(shí)內(nèi)容的欠缺，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)作進(jìn)一步探究。

1.2.5 5-HT 5-HT 又名血清素，是一種廣泛存在于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)。體內(nèi)大約90%的5-HT是在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的腸嗜鉻細(xì)胞（Enterochromaffin Cell，EC）內(nèi)合成分泌的[36]。來(lái)自食物的刺激可激活腸嗜鉻細(xì)胞上的相應(yīng)受體（鈣敏感受體），隨后通過(guò)激活瞬時(shí)受體電位A1 通道觸發(fā)電壓門(mén)控Ca2+通道激活，使5-HT 得以釋放[11,36]。由于外周系統(tǒng)中的5-HT 不能通過(guò)血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)，因此其作用方式為經(jīng)旁分泌激活帶有5HT3R 受體的腹部迷走神經(jīng)，從而將信息間接傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[37]。

5-HT 具有誘發(fā)生物體出現(xiàn)厭食癥狀的潛質(zhì)。腹腔注射5-HT 可引起大鼠[38]、小鼠[39]出現(xiàn)顯著的厭食反應(yīng)。涉及的作用途徑為5-HT 與迷走神經(jīng)元末端的受體特異性識(shí)別，經(jīng)腸-腦軸發(fā)出飽腹信號(hào)，從而升高下丘腦神經(jīng)元中阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原和可卡因-安非他明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽（Cocaine-Amphetamine-Regulated Transcript，CART）的表達(dá)[22]，最終得以介導(dǎo)食欲的調(diào)節(jié)。

也有研究顯示，灌胃或靜脈注射DON 不會(huì)對(duì)仔豬血漿的5-HT、5HIAA 和色氨酸（Tryptophan，TRP）水平產(chǎn)生影響[39]，即在DON 作用下，外周5-HT 參與機(jī)體調(diào)節(jié)的能力存疑。目前，仍缺少研究證明胃腸道中5-HT 的分泌是否參與了DON 誘導(dǎo)的厭食反應(yīng)。但Sheng 等[37]關(guān)于5-HT 介導(dǎo)的T-2 毒素引發(fā)厭食反應(yīng)的研究，考慮到T-2 毒素與DON 同屬于單端孢霉烯族化合物，因此不排除5-HT 參與DON 作用的可能性。

相較而言，5-HT 在DON 誘導(dǎo)嘔吐方面的作用更大。Wu 等[22]報(bào)道，在DON 誘導(dǎo)的嘔吐期間，水貂血漿5-HT 水平顯著升高；而另一方面，5-HT3受體拮抗劑也可以完全抑制DON 和5-HT 誘導(dǎo)的嘔吐。這些結(jié)果從正反兩個(gè)方面證實(shí)了5-HT 在DON 誘導(dǎo)的嘔吐中所起到的促進(jìn)作用。利用水貂模型，研究人員進(jìn)一步證明了DON 是通過(guò)激活鈣敏感受體及瞬時(shí)受體電位A1通道，從而介導(dǎo)了5-HT 的分泌[13]，產(chǎn)生的5-HT 隨后作用于迷走神經(jīng)元末端的5-HT3R 受體，并進(jìn)一步傳導(dǎo)至嘔吐中樞，最終誘導(dǎo)嘔吐的發(fā)生[22]。

1.3 腸道微生物在DON 誘導(dǎo)厭食反應(yīng)中的作用 一些腸道中的微生物可通過(guò)酶解作用將DON 降解成為無(wú)毒性的DOM-1[40]，從而減輕其對(duì)機(jī)體造成的危害。然而，兩者的作用是相互的，DON 也同樣會(huì)引發(fā)腸道微生物群的紊亂，進(jìn)而影響機(jī)體的攝食行為。Wang 等[41]在斷奶仔豬上試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)部分由DON 引起的腸道微生物變化可能與厭食癥的產(chǎn)生有關(guān)。這表明，由DON 引發(fā)的腸道菌群改變可能在一定程度上介導(dǎo)了厭食反應(yīng)的發(fā)生。徐翰南等[42]研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腦腸肽的過(guò)程產(chǎn)生影響。在腸道菌群影響腦腸肽分泌的過(guò)程中，腸道菌群主要通過(guò)影響短鏈脂肪酸（SCFAs）組成來(lái)介導(dǎo)不同腦腸肽的分泌。通過(guò)識(shí)別G-蛋白耦合受體41（GPR41）和G-蛋白耦合受體43（GPR43）這兩種在人或動(dòng)物上皮黏膜細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞上的受體蛋白，短鏈脂肪酸可影響腸嗜鉻細(xì)胞5-HT的生成[43]、介導(dǎo)L 細(xì)胞PYY[44]及GLP-1[45]的分泌，從而進(jìn)一步影響機(jī)體的攝食行為。除了影響外周信號(hào)分子的分泌外，腸道產(chǎn)生的SCFAs 能通過(guò)血腦屏障直接作用于大腦組織[46]。Frost 等[47]研究表明，灌注的乙酸通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，影響小鼠的攝食中樞神經(jīng)，進(jìn)而調(diào)控?cái)z食行為，這在一定程度上也肯定了SCFAs直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的合理性。因此，DON 可能通過(guò)影響消化道中腸道微生物菌群的組成，間接參與外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)攝食行為的調(diào)控。

1.3 細(xì)胞因子在DON 誘導(dǎo)厭食反應(yīng)中的作用 細(xì)胞因子（Cytokine，CK）是一類(lèi)能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。大多數(shù)細(xì)胞因子是機(jī)體免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)功能，但其分泌異常時(shí)亦可引起病理反應(yīng)[48]。

另外，白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子能夠引發(fā)拒食、飲食紊亂及神經(jīng)性厭食癥[3]。其誘發(fā)機(jī)理主要是通過(guò)直接或間接作用于下丘腦的食欲調(diào)節(jié)中樞，進(jìn)而調(diào)控食物的攝入。DON 可以影響這些細(xì)胞因子的水平。Bracarense 等[49]試驗(yàn)證明，DON 能刺激豬空腸和回腸中促炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IFN-γ和IL-6）的表達(dá)。柳芹[50]證明了DON 能在mRNA 水平激活JAK/STAT 通路，而該通路參與調(diào)控炎性細(xì)胞因子IL6、IL-1β和TNF-α相關(guān)基因的表達(dá)。值得注意的是，張婷等[51]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，日糧中添加2 mg/kg 或4 mg/kg 的DON 可使雄鼠血漿中白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β）含量顯著上升，而DON 含量增加到 8 mg/kg 時(shí)，雄鼠血漿中的白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-β含量顯著下降。這可能解釋了許多看似與本文觀點(diǎn)相矛盾的報(bào)道，即DON 顯著降低了一些細(xì)胞因子的水平。由此來(lái)看，低劑量DON 會(huì)在作用初期誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過(guò)不同途徑最終介導(dǎo)厭食的發(fā)生，這也符合低劑量誘導(dǎo)厭食反應(yīng)的事實(shí)。而當(dāng)DON 攝入劑量超過(guò)一定范圍時(shí)，其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的破壞，最終導(dǎo)致了細(xì)胞因子水平的下降。因此綜合來(lái)看，細(xì)胞因子的誘導(dǎo)同樣是DON 引起厭食的一個(gè)潛在因素。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)在DON 誘導(dǎo)厭食和嘔吐毒性效應(yīng)中的作用

除了通過(guò)腸-腦軸的間接作用，部分?jǐn)z入的DON可經(jīng)血液循環(huán)通過(guò)血腦屏障直接作用于特定的腦區(qū)，涉及腦干、下丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮層邊緣結(jié)構(gòu)[53]。一方面，DON 能夠直接誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其做出一系列的生理反應(yīng)；另一方面，其可觸發(fā)特定腦區(qū)的神經(jīng)元釋放中樞腦腸肽，介導(dǎo)機(jī)體相應(yīng)反應(yīng)的發(fā)生。在這些過(guò)程中，不同區(qū)域的激活相互聯(lián)系和影響，最終使機(jī)體表現(xiàn)出厭食和嘔吐癥狀（圖1-C）。

2.1 DON 可能通過(guò)影響下丘腦而調(diào)節(jié)食欲 食欲的生理調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，外周及中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)共同構(gòu)成了一個(gè)協(xié)同合作、相互影響的“食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”（Appetite Regulation Network，ARN）[17]。在 腸-腦軸的間接作用中，DON 誘導(dǎo)分泌的腦腸肽一部分經(jīng)迷走神經(jīng)投射到孤束核，發(fā)揮調(diào)節(jié)攝食的作用，或?qū)?nèi)臟沖動(dòng)分送至下丘腦；另一部分經(jīng)血液循環(huán)穿過(guò)血腦屏障識(shí)別神經(jīng)中樞上的相應(yīng)受體。此外，DON 還可直接作用于中樞神經(jīng)。這些信號(hào)的識(shí)別和傳遞進(jìn)一步激活了下丘腦神經(jīng)元中不同的厭食因子，并最終引起厭食的發(fā)生。哺乳動(dòng)物下丘腦中分布著多個(gè)控制攝食行為的神經(jīng)中樞，包括“饑餓中樞”下丘腦外側(cè)區(qū)（Lateral Hypothalamic Area，LHA）和“飽腹中樞”下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（Ventromedial Hypothalamus，VMH）、弓狀核（ARC）、室旁核（Paraventricular Nucleus，PVN）等。不同核團(tuán)都可以分泌大量食欲調(diào)節(jié)因子（包括食欲促進(jìn)因子和抑制因子）并合成相關(guān)受體，它們彼此之間相互聯(lián)系，某個(gè)環(huán)節(jié)平衡的破壞都可能對(duì)攝食行為產(chǎn)生影響，并最終導(dǎo)致動(dòng)物體重的改變。而DON 的作用可能會(huì)破壞這些平衡。

圖1 DON 誘導(dǎo)嘔吐厭食反應(yīng)機(jī)理圖（參考改繪自文獻(xiàn)[10,11,52] ）

下丘腦弓狀核具有2 種功能相反的神經(jīng)元：一種表達(dá)神經(jīng)肽Y（NPY）/ 刺鼠相關(guān)蛋白（Agouti-related Protein，AgRP）刺激食欲，另一種表達(dá)阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC）/ 可卡因-安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽（CART）抑制食欲[54]。腦腸肽可直接作用于這2 種神經(jīng)元，從而調(diào)節(jié)動(dòng)物的攝食行為。DON 對(duì)腦腸肽的影響可能會(huì)干擾這2 種神經(jīng)元的功能。

2.2 DON 可能通過(guò)影響腦干影響嘔吐調(diào)節(jié) 誘發(fā)惡心嘔吐的機(jī)制也同樣復(fù)雜。目前認(rèn)為，嘔吐中樞及化學(xué)感受區(qū)（CTZ）在其中扮演著重要角色。嘔吐中樞是腦干內(nèi)控制嘔吐的所有神經(jīng)核團(tuán)的總稱(chēng)[55]，其中的最后區(qū)（AP）、孤束核（NTS）和迷走神經(jīng)背核（DMNX）組成的背核迷走復(fù)合體（DVC）被認(rèn)為是催吐反應(yīng)的主要部位，其催吐效應(yīng)與腦腸肽及其受體有關(guān)[56]。

DON 誘導(dǎo)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌不同的信號(hào)分子，在與腹部迷走神經(jīng)傳入纖維上的相應(yīng)受體結(jié)合后，產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)傳至延髓及第四腦室基底部的催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ），并進(jìn)一步傳導(dǎo)至嘔吐中樞。隨后，嘔吐信號(hào)通過(guò)傳出神經(jīng)末梢傳遞至膈并最終誘導(dǎo)嘔吐反應(yīng)的發(fā)生。此外，腦脊液中的DON 也可以直接刺激第四腦室后極區(qū)的化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)，通過(guò)神經(jīng)傳導(dǎo)至嘔吐中樞[57]。

5-HT 被認(rèn)為是嘔吐反應(yīng)發(fā)生過(guò)程中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，鑒于DON 可升高外周[22]及中樞[58,59]神經(jīng)系統(tǒng)中的5-HT 水平，因此其參與介導(dǎo)DON 誘發(fā)嘔吐反應(yīng)的可能性很高。然而，DON 是先經(jīng)血液循環(huán)作用于嘔吐中樞和化學(xué)感受區(qū)，再通過(guò)傳出神經(jīng)引起胃腸道中5-HT的變化，還是先通過(guò)誘導(dǎo)胃腸道中5-HT 的釋放，再通過(guò)一系列傳導(dǎo)途徑作用于化學(xué)感受區(qū)或嘔吐中樞從而引起嘔吐的發(fā)生，有待進(jìn)一步研究[3]。

3 小 結(jié)

DON的攝入會(huì)引起不同物種出現(xiàn)厭食和嘔吐反應(yīng)，其對(duì)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及人類(lèi)健康都有著潛在的沖擊和風(fēng)險(xiǎn)。目前，厭食和嘔吐的產(chǎn)生主要可歸因于DON 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道食欲因子的影響。DON 可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嘔吐中樞產(chǎn)生嘔吐反射，同時(shí)激活下丘腦神經(jīng)元分泌食欲調(diào)節(jié)因子影響采食；DON 可誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌PYY、CCK、GLP-1、GIP、5-HT 等食欲調(diào)節(jié)因子從而引發(fā)厭食；同時(shí)，DON 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道分泌的影響又可通過(guò)腸-腦軸產(chǎn)生關(guān)聯(lián)；此外，細(xì)胞因子及腸道微生物也部分參與了反應(yīng)的介導(dǎo)。綜上所述，DON 引發(fā)厭食、嘔吐反應(yīng)的途徑是復(fù)雜且相關(guān)的。雖然部分重要的致病機(jī)理已大致探明，但不同途徑在介導(dǎo)整個(gè)反應(yīng)發(fā)生中的參與程度并不明確。同時(shí)由于不同途徑彼此之間存在關(guān)聯(lián)，它們之間的先后作用關(guān)系也存在疑問(wèn)。因此，有關(guān)DON 誘發(fā)厭食和嘔吐的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。