王雪佳，王 競(jìng)，劉文玲，張 夢(mèng)，劉旺毅，韓東明

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核磁共振科，河南 新鄉(xiāng) 453100)

及早準(zhǔn)確評(píng)估乳腺良惡性病變對(duì)改善預(yù)后意義重大。MR擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)生物體內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)，定量反映腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)[1]，其診斷及鑒別診斷乳腺病變的價(jià)值已得到認(rèn)可[2]。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像(amide proton transfer-weighted imaging, APTWI)無(wú)需使用外源性對(duì)比劑即可定量檢測(cè)活體組織內(nèi)的游離蛋白和多肽[3]，已用于腦腫瘤診斷與分級(jí)[4]以及鑒別診斷前列腺良惡性病變[5]等。本研究對(duì)比觀察APTWI與DWI鑒別診斷乳腺良惡性病變的價(jià)值，并分析不同參數(shù)間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月—2019年8月65例因鉬靶或超聲發(fā)現(xiàn)乳腺病變而于術(shù)前接受乳腺M(fèi)R檢查患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)R檢查前接受活檢或放射及化學(xué)治療；②無(wú)明確病理結(jié)果；③影像學(xué)資料不完整；④病灶過(guò)小(<1 cm)，或圖像存在明顯偽影導(dǎo)致病灶難以識(shí)別。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2018074)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery MR750 3.0T MR儀，8通道相控陣乳腺專用線圈。囑患者俯臥，頭先進(jìn)，使雙乳于線圈中央凹槽處自然下垂。掃描參數(shù)：軸位FSE-T1W/FSE-IDEAL- T2W序列，F(xiàn)OV 32 cm2×32 cm2，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，TR 4 856/556 ms，TE 85/8.6 ms；DWI，采用SE-EPI序列，b值取0、1 000 s/mm2[6]，F(xiàn)OV 32 cm2×32 cm2，層厚4 mm，層間距1 mm，TR 2 500 ms，TE 79.3 ms，NEX 2；APTWI，參考軸位DWI/T2WI，針對(duì)包含病灶實(shí)性成分最多層面行SSFSE-EPI掃描，TR 3 000 ms，TE 12.0 ms，F(xiàn)OV 32 cm2×32 cm2，層厚4 mm，RF 2.0 μT，飽和時(shí)間500 ms，飽和頻率共52個(gè)，分別為3個(gè)5 000 Hz,之后為+600～-600 Hz(間隔25 Hz)和0 Hz；隨后行軸位3D-VIBRANT序列增強(qiáng)掃描[7]， FOV 32 cm×32 cm，TR 4.2 ms，TE 2.1 ms。

1.3 圖像分析 由2名分別具有7年和15年工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師和副主任醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立閱片，參考平掃及增強(qiáng)MRI，于APTWI上手動(dòng)勾畫(huà)病灶ROI，使之盡可能多地包含腫瘤實(shí)性組織并盡量避開(kāi)囊變、出血和壞死區(qū)域；在與APTWI相同層面的DWI病灶內(nèi)勾畫(huà)3個(gè)大小50 mm2的類圓形ROI，分別測(cè)量表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)和非對(duì)稱磁化轉(zhuǎn)移率[magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym](3.5 ppm)，公式分別如下：Sb/S0=exp(-b×ADC)和MTRasym(3.5 ppm)=Ssat(-3.5 ppm)-Ssat(+3.5 ppm)]/S0。以ADC最小值為ADCmin，以ADC平均值為ADCmean。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0和MedCalc 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)評(píng)估2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性,ICC≥0.75為高度一致性，0.60≤ICC<0.75為中度一致性，0.40≤ICC<0.60為低度一致性,ICC<0.40為輕度一致性。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)估計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，對(duì)符合者以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以ROC曲線評(píng)價(jià)各參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的效能；以Delong檢驗(yàn)分析各參數(shù)AUC是否存在差異。采用Pearson相關(guān)分析觀察各參數(shù)間的相關(guān)性，|r|≥0.75為高度相關(guān)，0.50≤|r|<0.75為中度相關(guān)，0.25≤|r|<0.50為輕度相關(guān)，|r|<0.25為弱相關(guān)或無(wú)相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共70個(gè)病灶納入研究，包括32個(gè)良性病灶(良性組)和38個(gè)惡性病灶(惡性組)，最大徑11.1～52.3 mm，平均(20.2±8.3)mm。良性組中，20個(gè)纖維腺瘤、5個(gè)良性葉狀腫瘤、4個(gè)慢性肉芽腫性乳腺炎、3個(gè)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；惡性組中，29個(gè)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、4個(gè)導(dǎo)管原位癌、3個(gè)浸潤(rùn)性小葉癌、2個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，見(jiàn)圖1、2。2組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 乳腺良惡性病變間各參數(shù)比較(±s)

表1 乳腺良惡性病變間各參數(shù)比較(±s)

組別年齡(歲)MTRasym(3.5 ppm)(%)ADCmean(×10-3 mm2/s)ADCmin(×10-3 mm2/s)良性組(n=32)59.5±11.85.16±1.091.37±0.191.18±0.16惡性組(n=38)58.9±7.94.41±0.641.11±0.190.96±0.15t值-0.24-3.45-5.63-5.94P值0.81<0.01<0.010.01

2.1 2組間各參數(shù)比較 2名醫(yī)師測(cè)得的ADCmean、ADCmin、和MTRasym(3.5 ppm)值一致性高(ICC=0.855、0.836、0.798，P均<0.01)，取兩者均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。良性組ADCmean、ADCmin和MTRasym(3.5 ppm)值均大于惡性組(P均<0.01),見(jiàn)表1。

2.2 各參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，ADCmin、ADCmean及MTRasym(3.5 ppm)的AUC分別為0.850、0.827及0.729(P均<0.01)。ADCmin與MTRasym(3.5 ppm)值的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.990，P=0.046)，而ADCmin與ADCmean(Z=0.388)、ADCmean與MTRasym(3.5 ppm)(Z=1.117)間AUC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.698、0.264)，見(jiàn)表2及圖3。

2.3 相關(guān)性分析 惡性組MTRasym(3.5 ppm)值與ADCmean(r=-0.325)和ADCmin值(r=-0.384)均呈低度負(fù)相關(guān)(P=0.046、0.017)；良性組 MTRasym(3.5 ppm)值與ADCmin值呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.357，P=0.045)，與ADCmean無(wú)明顯相關(guān)(r=-0.340，P=0.057)。

圖1 患者女，75歲，乳腺浸潤(rùn)性癌 A～C.DWI(A，b=1 000 s/mm2)、ADC偽彩圖(B，ADCmin=0.95×10-3 mm2/s，ADCmean=1.31×10-3 mm2/s)及 MTRasym(3.5 ppm)偽彩圖[C，MTRasym(3.5 ppm)=4.88%] 顯示病灶(箭)； D.病理圖(HE染色，×100)

表2 各參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線分析

圖2 患者女，40歲，乳腺纖維瘤病 A～C.DWI(A,b=1 000 s/mm2)、ADC偽彩圖(B，ADCmin=1.38×10-3 mm2/s，ADCmean=1.52×10-3 mm2/s)及MTRasym(3.5 ppm)偽彩圖[C，MTRasym(3.5 ppm)=5.68%]顯示病灶(箭)；D.病理圖(HE染色，×100)

圖3 各參數(shù)鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線

3 討論

DWI主要通過(guò)檢測(cè)ADC值變化評(píng)估病變的生理生化特征，反映病變的微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及變化。影響ADC值的因素主要包括細(xì)胞密度、腫瘤基質(zhì)及細(xì)胞間距離等[8]。細(xì)胞密度及異型性越大，細(xì)胞間距離越小，水分子運(yùn)動(dòng)受限程度越大，ADC值越低，反之則ADC值越高。ADCmean是常用的ADC值形式，主要反映病變各部位ADC值的均值。乳腺惡性病變比良性病變的細(xì)胞密度更高、細(xì)胞間隙更小，故ADCmean值可用于鑒別乳腺良惡性病變[9]。本研究結(jié)果顯示惡性組ADCmean值小于良性組，符合既往研究結(jié)果。另一方面，由于腫瘤存在異質(zhì)性，ADCmean值可能難以真實(shí)反映腫瘤的惡性程度及其生物學(xué)行為[10]。ADCmin值為病變各部位ADC值中的最小值，理論上代表腫瘤組織增殖最活躍、細(xì)胞最密集及惡性程度最高的區(qū)域，能較ADCmean值更準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為[11]。本研究惡性組ADCmin值顯著小于良性組，但AUC與ADCmean對(duì)于鑒別乳腺良惡性病變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

APTWI針對(duì)特定頻率脈沖飽和細(xì)胞內(nèi)的游離蛋白質(zhì)/多肽上的酰胺質(zhì)子，利用酰胺質(zhì)子與自由水質(zhì)子之間的化學(xué)交換，將難以檢測(cè)的酰胺質(zhì)子濃度變化轉(zhuǎn)化為可識(shí)別的自由水信號(hào)變化，從而間接測(cè)量酰胺質(zhì)子含量[3]。本研究結(jié)果顯示，惡性組MTRasym (3.5 ppm)值低于良性組，與既往研究[12-15]結(jié)果不一致，可能與研究對(duì)象不同有關(guān)。既往研究多針對(duì)同一類型不同分級(jí)腫瘤，不同病變細(xì)胞蛋白質(zhì)/多肽分泌能力無(wú)顯著差異，由于細(xì)胞密度大[12]、核異型性明顯[13]及組織壞死多[14-15]等原因，導(dǎo)致惡性程度較高的病變內(nèi)部游離蛋白質(zhì)、多肽含量高于良性病變，MTRasym (3.5 ppm)值更大。本研究觀察對(duì)象為乳腺病變，正常乳腺具有很強(qiáng)的分泌能力，且分泌液富含蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物；乳腺良性病變組織結(jié)構(gòu)與正常乳腺差異較小，分泌能力較健全，局部微環(huán)境中蛋白質(zhì)、多肽的含量仍能維持在較高狀態(tài)；而乳腺惡性病變基本喪失正常組織結(jié)構(gòu)，分泌能力可能受損，組織內(nèi)蛋白質(zhì)/多肽含量下降，導(dǎo)致乳腺惡性病變組MTRasym(3.5 ppm)值低于良性病變組。

本研究發(fā)現(xiàn)，ADCmin鑒別乳腺良惡性病變的AUC大于MTRasym(3.5 ppm)，提示與DWI相比，APTWI的診斷效能仍需進(jìn)一步提高。分析其可能原因，一方面，DWI技術(shù)已趨于成熟，而APTWI技術(shù)仍需完善，其準(zhǔn)確性有待提高；另一方面，影響水分子擴(kuò)散的因素現(xiàn)已較為明確，而導(dǎo)致組織微環(huán)境內(nèi)蛋白質(zhì)及多肽含量變化的因素尚待觀察。另外，本研究結(jié)果顯示，乳腺良惡性病變組的MTRasym(3.5 ppm)值均與ADCmean及ADCmin值呈低度負(fù)相關(guān)，可能與細(xì)胞密度有關(guān)：在分泌功能類似的組織中，細(xì)胞密度越大，微環(huán)境多肽/蛋白質(zhì)含量越多，MTRasym(3.5 ppm)值越高，而ADCmean和ADCmin值越小。

綜上所述，APTWI及DWI均可用于鑒別診斷乳腺良惡性病變；相比DWI，APTWI的診斷效能有待進(jìn)一步提高。本研究的主要局限性：①一次APTWI掃描僅能獲得病灶單層圖像，采集整個(gè)病變需要多次掃描，導(dǎo)致掃描時(shí)間顯著延長(zhǎng)；②APTWI分辨率和信噪比較差，且易受運(yùn)動(dòng)、氣體及金屬偽影影響，顯示微小病灶欠佳，影響結(jié)果的代表性；③樣本量少，且乳腺疾病病種較多，結(jié)果可能存在偏倚。