王悅之，趙 堅(jiān)，張 玉

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200040； 2.上海市第六人民醫(yī)院金山分院老年醫(yī)學(xué)科

抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea，AAD)也稱抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎，是抗生素使用后的一種常見不良反應(yīng)。幾乎所有的抗生素均可能引起AAD，按照疾病程度不同，可以分為單純腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎或艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD)等兩種類型[1]。單純腹瀉病情輕，容易治療。偽膜性結(jié)腸炎病情嚴(yán)重，如不及時(shí)認(rèn)識(shí)，給予合理治療，可導(dǎo)致并發(fā)癥，死亡率為15%～24%[2]。

AAD的發(fā)病率為5%～30%[1，3]，老年患者，特別是高齡老年患者，由于存在機(jī)體功能衰退、腸道消化能力減退及抵抗力下降等諸多特殊因素，是目前公認(rèn)的AAD高發(fā)人群[4]，發(fā)病率可高達(dá)40%。此外，合并癥、藥物、醫(yī)療和手術(shù)干預(yù)以及潛在的醫(yī)療保健均有可能進(jìn)一步促進(jìn)老年患者感染的獲得和不良的臨床結(jié)果[5]，從而增加醫(yī)療費(fèi)用和社會(huì)負(fù)擔(dān)。由于老年患者宿主的復(fù)雜性和AAD感染的不良預(yù)后等[5]，需要更多的研究來(lái)剖析潛在的機(jī)制，以便制定適合這一弱勢(shì)群體的治療方案。此外，還需要積極尋找AAD的其他病因和更有效的治療方法。

目前我國(guó)高齡老年比重逐年上升，但有關(guān)高齡老年患者的AAD報(bào)道極少，本文通過回顧性病例對(duì)照研究，分析使用抗生素的高齡老年住院患者的臨床特點(diǎn)和發(fā)生AAD的易感因素，為有效預(yù)防AAD的發(fā)生提供防治策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年1月至2019年6月入住復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用抗生素治療的患者資料，根據(jù)我國(guó)高齡老人標(biāo)準(zhǔn)(老年標(biāo)準(zhǔn))，收集的患者年齡≥80歲，并記錄主要診斷、并發(fā)癥、抗生素使用、其他藥物使用、飲食習(xí)慣、腹瀉發(fā)生情況以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和預(yù)后情況。既往有急性和慢性胃腸道疾病患者(如胃腸道腫瘤、腸道手術(shù)后、腸易激綜合征、缺血性腸炎及炎癥性腸病等，食物中毒、急性胃腸炎、服用瀉藥等)被排除在研究之外。用年齡校正的Charlson共病指數(shù)(age-adjusted Charlson comorbidity index，aCCI)[6]和老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(geriatric nutritional risk index，GNRI)[7]分別評(píng)價(jià)患者的共病和營(yíng)養(yǎng)狀況，其中GNRI<98分提示有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。最終共收集158例患者資料，男126例，女32例，其中AAD患者49例，為AAD組，這些患者均接受抗生素治療≥3 d，靜脈或口服治療，單用與聯(lián)合應(yīng)用不限。其余109例患者為非AAD組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前，除了CDAD有實(shí)驗(yàn)室和腸鏡的診斷依據(jù)外，廣義的AAD診斷主要是排他性診斷為主，此次AAD組的入選對(duì)象參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]。腹瀉被定義為≥3次/d的松散排便，如水樣便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜。在2周內(nèi)有抗生素使用史且無(wú)其他可解釋的原因。病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為在臨床診斷基礎(chǔ)上符合下述三項(xiàng)之一即可診斷：(1)大便涂片或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)或有意義的優(yōu)勢(shì)菌；(2)做纖維結(jié)腸鏡檢查見典型偽膜性腸炎表現(xiàn)；(3)細(xì)菌毒素測(cè)定證實(shí)。需排除其他原因引起的腹瀉，如胃腸道腫瘤、腸道手術(shù)后、腸易激綜合征及感染性腸病。AAD組中所有入選對(duì)象均符合病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)，其中8例艱難梭菌毒素檢測(cè)呈陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料所有患者的年齡為80～95歲。這些老年患者均是多病患者，除各種急性疾病，如肺炎、尿路感染、呼吸功能不全等，多數(shù)患者還合并各種慢性基礎(chǔ)疾病，其中最常見的疾病有心血管系統(tǒng)疾病(冠心病、高血壓、心力衰竭等)110例；呼吸系統(tǒng)疾病(慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等)40例；神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦梗塞、癡呆、帕金森病等)37例；糖尿病21例。用aCCI評(píng)價(jià)患者的多病情況，以及GNRI評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，臥床時(shí)間>8周考慮長(zhǎng)期臥床，考慮到益生菌對(duì)于腹瀉的作用，專門統(tǒng)計(jì)了在抗生素使用前使用過益生菌治療的患者，單獨(dú)列為一項(xiàng)，將兩組患者的所有資料應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，兩組患者在共病指數(shù)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)、長(zhǎng)期臥床及抗生素使用種類和使用時(shí)間方面相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在年齡、性別、使用PPI、慢性腎功能不全、使用益生菌、聯(lián)合應(yīng)用抗生素等因素方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1～2)。

表1 兩組患者臨床資料比較 Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 抗生素的使用所有患者中，聯(lián)合使用抗生素者53例，其中AAD組20例?？股剡B續(xù)使用時(shí)間為3～32 d，其中AAD組有21例患者使用時(shí)間超過2周，與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但把統(tǒng)計(jì)時(shí)間增加到3周時(shí)，AAD組的比例明顯高于非AAD組(P<0.05)。關(guān)于抗生素的使用種類的統(tǒng)計(jì)，考慮到目前臨床上使用頭孢或青霉素與酶抑制劑合劑的患者比例較高，且酶抑制劑對(duì)AAD可能存在一定的影響，故單獨(dú)列一類。兩組中各抗生素使用分別是頭孢或青霉素與酶抑制劑合劑共44例，青霉素類17例，三代或四代頭孢42例，碳青霉烯類80例，喹諾酮類27例，四環(huán)素類12例。AAD組中，使用酶抑制劑合劑的患者21例，明顯較對(duì)照組增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者抗生素使用情況 Tab 2 Use of antibiotics in two groups

2.3 預(yù)后所有患者中，8周內(nèi)病情好轉(zhuǎn)130例，病情惡化20例，死亡8例。其中AAD患者中36例好轉(zhuǎn)，8例病情惡化，5例死亡。死亡原因主要考慮原發(fā)性疾病加重所致。住院時(shí)間>30 d的患者共87例，其中AAD患者39例。AAD組高齡老年患者的好轉(zhuǎn)比例低于對(duì)照組，而死亡比例和住院時(shí)間均顯著高于非AAD組，表明AAD組的高齡老年患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，病情轉(zhuǎn)歸更差(見表3)。

表3 兩組患者的預(yù)后情況 Tab 3 Prognosis of the two groups

2.4 AAD相關(guān)因素的回歸分析以AAD為因變量，納入年齡以及AAD與非AAD組間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，如aCCI、GNRI、長(zhǎng)期臥床、連續(xù)使用抗生素超過3周、使用酶抑制劑合劑等，采用二元Logistic回歸分析模型(見表4)。結(jié)果表明，aCCI高得分和使用酶抑制劑合劑是高齡老年住院患者發(fā)生AAD的獨(dú)立高危因素。

表4 老年AAD患者相關(guān)因素回歸分析 Tab 4 Regression analysis of AAD related factors in the elderly patients

3 討論

AAD是老年住院患者最常見的腸道感染之一?？紤]到AAD的發(fā)病率和重癥率隨著年齡的增長(zhǎng)有增加的趨勢(shì)，本研究中，選擇接受抗生素治療的高齡老年住院患者，AAD的發(fā)病率為31.0%，與之前文獻(xiàn)報(bào)道的老年患者AAD發(fā)病率相似[9]。本研究中發(fā)現(xiàn)，GNRI、aCCI、長(zhǎng)期臥床、使用酶抑制劑合劑與抗生素連續(xù)使用時(shí)間較長(zhǎng)與高齡老年患者AAD發(fā)生有關(guān)。其中，aCCI和使用酶抑制劑合劑是高齡老年住院患者發(fā)生AAD的獨(dú)立高危因素。aCCI得分越高，AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越高。

CCI是目前常用的共病評(píng)估指標(biāo)之一。此前一項(xiàng)包含大樣本研究[10]證實(shí)了年齡調(diào)整CCI(aCCI)在預(yù)測(cè)死亡及不良事件中的作用。本文用aCCI能更客觀地提示高齡老年患者的共病情況，根據(jù)多元回歸分析表明，aCCI高得分是老年AAD發(fā)病的易感因素。之前也有報(bào)道提示CCI與嚴(yán)重AAD有關(guān)，如CDAD。共病與CDAD的發(fā)生幾率和病程之間有著確定的聯(lián)系[11-12]。但在老年人中的研究報(bào)道較少，本研究首次報(bào)道了aCCI與老年AAD的相關(guān)性。

關(guān)于營(yíng)養(yǎng)與AAD相關(guān)性，曾有報(bào)道提示[13]低蛋白血癥是AAD的危險(xiǎn)因素。本研究用GNRI評(píng)估老年患者營(yíng)養(yǎng)情況，避免傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)中基礎(chǔ)疾病的影響因素，更能反映出客觀的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)AAD的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期臥床與高齡老年AAD患者密切相關(guān)，首先，長(zhǎng)期臥床患者中長(zhǎng)期住院的比例較高，曾有Meta分析結(jié)果顯示，患者住院天數(shù)較長(zhǎng)是發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素[14]。其次，長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致自理能力下降，ADL量表是老年日?；顒?dòng)能力的綜合評(píng)估，其與腸道菌群可能存在一定的相關(guān)性[15]，而腸道菌群與AAD密切相關(guān)，故長(zhǎng)期臥床的患者可能由于腸道菌群的改變而影響了AAD的發(fā)生。

對(duì)AAD的研究已經(jīng)證明幾乎所有的抗生素均會(huì)導(dǎo)致AAD。我們的分析顯示，使用酶抑制劑合劑增加了高齡老年患者發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)，與之前的研究相符[16]。之前還有研究提示，哌拉西林他唑巴坦對(duì)胃腸道微生物群失調(diào)有影響，從側(cè)面也顯示出其與AAD之間可能存在相關(guān)性[17]。在老年住院患者中，聯(lián)合使用和長(zhǎng)期使用抗生素較多，研究表明，長(zhǎng)期使用抗生素容易導(dǎo)致AAD[18]，我們的研究對(duì)于3周以上的連續(xù)使用抗生素顯示出這種趨勢(shì)。

同時(shí)，本研究顯示，未發(fā)現(xiàn)使用益生菌對(duì)高齡老年患者AAD有保護(hù)作用。目前針對(duì)AAD及CDAD的標(biāo)準(zhǔn)治療中，益生菌療效仍存在爭(zhēng)議[19-20]，關(guān)于哪些益生菌菌株可以預(yù)防尚未達(dá)成共識(shí)，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究明確。

另外，本研究也提示老年AAD患者的總體病情的嚴(yán)重程度較重，住院時(shí)間較長(zhǎng)，增加了醫(yī)療費(fèi)用和醫(yī)療人力的負(fù)擔(dān)[21]，因此，有必要對(duì)老年患者進(jìn)行使用抗生素治療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提前干預(yù)，減少經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

通過本研究提示，對(duì)于高齡老年住院患者來(lái)說(shuō)，其自身營(yíng)養(yǎng)水平因素、基礎(chǔ)疾病以及是否長(zhǎng)期臥床對(duì)早期識(shí)別高危AAD非常重要，盡量避免長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素以及酶抑制劑合劑，盡早干預(yù)，方可降低防AAD的發(fā)生率。